線(xiàn)粒體功能障礙在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用、作用機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

李嵐，沈清

線(xiàn)粒體功能障礙在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用、作用機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

李嵐，沈清

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶 400016

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展是多因素共同參與的病理過(guò)程。線(xiàn)粒體是細(xì)胞有氧呼吸的主要場(chǎng)所，為機(jī)體提供大量能量，線(xiàn)粒體融合缺陷與過(guò)度分裂、自噬作用減弱或過(guò)度自噬、生物合成功能障礙、氧化應(yīng)激等都會(huì)造成線(xiàn)粒體質(zhì)量、數(shù)量、結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，導(dǎo)致腎臟能量供應(yīng)不足與氧化應(yīng)激損傷，破壞腎臟正常結(jié)構(gòu)和功能，與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。多種靶向線(xiàn)粒體的藥物，包括小檗堿等調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的藥物、黃芪皂苷Ⅱ等調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬作用的藥物、白藜蘆醇等調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物合成功能的藥物、MitoQ等改善線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激的藥物，可改善腎臟能量代謝并減輕腎臟病理改變，延緩DKD的進(jìn)展，已成為DKD治療的研究熱點(diǎn)。

線(xiàn)粒體功能障礙；糖尿病腎??；糖尿病并發(fā)癥；線(xiàn)粒體；靶向治療

糖尿病腎?。―KD）是糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥，是世界范圍內(nèi)終末期腎病的主要原因，后期需接受昂貴的腎臟替代治療，探索DKD的發(fā)病機(jī)制及治療方法一直是研究熱點(diǎn)。DKD是多因素共同參與的病理過(guò)程，發(fā)病機(jī)制包括代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，線(xiàn)粒體功能障礙參與其中。腎臟作為一個(gè)高能量代謝需求的器官，線(xiàn)粒體豐度僅次于心臟，線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致的ATP供給不足、活性氧（ROS）產(chǎn)生過(guò)量等與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，靶向線(xiàn)粒體功能的藥物在DKD的治療中越來(lái)越受重視，并有很大的發(fā)展空間?，F(xiàn)將線(xiàn)粒體功能障礙在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用、作用機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 線(xiàn)粒體功能障礙在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制

線(xiàn)粒體是雙層膜結(jié)構(gòu)的真核細(xì)胞器，主要功能是通過(guò)氧化磷酸化為機(jī)體提供大量能量，同時(shí)還參與多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，機(jī)體通過(guò)線(xiàn)粒體生物合成、分裂與融合、自噬等途徑調(diào)控線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)不同生理?xiàng)l件下細(xì)胞生存和功能的維持。腎臟作為高線(xiàn)粒體豐度的器官，線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)維持其結(jié)構(gòu)與功能具有關(guān)鍵作用，線(xiàn)粒體功能障礙與包括DKD在內(nèi)的多種腎臟疾病密切相關(guān)。研究［1］表明，線(xiàn)粒體融合缺陷與過(guò)度分裂、自噬作用減弱或過(guò)度自噬、生物合成功能障礙、氧化應(yīng)激等都會(huì)造成線(xiàn)粒體質(zhì)量、數(shù)量、結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，造成細(xì)胞能量供應(yīng)不足，并導(dǎo)致細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變。

1.1線(xiàn)粒體融合缺陷與過(guò)度分裂在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制線(xiàn)粒體不斷分裂與融合的過(guò)程稱(chēng)為線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)，兩者相互補(bǔ)充，共同維持線(xiàn)粒體形態(tài)和功能正常。受損的線(xiàn)粒體可通過(guò)與正常線(xiàn)粒體融合進(jìn)行修復(fù)，功能障礙的線(xiàn)粒體通過(guò)分裂后進(jìn)行選擇性自噬，避免細(xì)胞功能障礙或凋亡。

線(xiàn)粒體融合指兩個(gè)線(xiàn)粒體通過(guò)內(nèi)膜和外膜組合為一個(gè)，融合過(guò)程受多種蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)，包括位于外膜的線(xiàn)粒體融合蛋白1（Mfn1）、線(xiàn)粒體融合蛋白2（Mfn2）以及位于內(nèi)膜的視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）。當(dāng)兩個(gè)線(xiàn)粒體發(fā)生接觸時(shí)，Mfn1與Mfn2形成同型或異型復(fù)合體連接兩者，后經(jīng)Opa1介導(dǎo)內(nèi)膜融合，Opa1的缺失會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體斷裂，也會(huì)導(dǎo)致嵴密度降低，使內(nèi)膜變成水泡狀，影響線(xiàn)粒體功能。研究人員在糖尿病小鼠的足細(xì)胞中觀察到Mfn1與Mfn2水平降低，導(dǎo)致線(xiàn)粒體融合缺陷、ATP合成減少，造成細(xì)胞損傷及凋亡，說(shuō)明線(xiàn)粒體融合缺陷與DKD發(fā)病相關(guān)［2］。

線(xiàn)粒體分裂是清除受損及衰老線(xiàn)粒體所必需的，對(duì)線(xiàn)粒體質(zhì)量控制至關(guān)重要。分裂過(guò)程主要由線(xiàn)粒體分裂蛋白（Drp1）介導(dǎo)。分裂開(kāi)始后，胞質(zhì)內(nèi)的Drp1轉(zhuǎn)移到線(xiàn)粒體外膜，與線(xiàn)粒體外膜分裂蛋白1（Fis1）、線(xiàn)粒體動(dòng)力蛋白49（MiD49）、線(xiàn)粒體動(dòng)力蛋白51（MiD51）、線(xiàn)粒體分裂因子（MFF）等受體結(jié)合，Drp1與受體結(jié)合后發(fā)生寡聚化，在線(xiàn)粒體周?chē)纬墒湛s環(huán)，以物理方式收縮并切斷線(xiàn)粒體［3］。研究［4］表明，在糖尿病小鼠出現(xiàn)大量蛋白尿前，腎臟足細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出線(xiàn)粒體過(guò)度分裂、線(xiàn)粒體碎片增多的特征，線(xiàn)粒體過(guò)度分裂除導(dǎo)致過(guò)量ROS產(chǎn)生外，還會(huì)損傷線(xiàn)粒體DNA，影響呼吸鏈復(fù)合體蛋白的轉(zhuǎn)錄，減少腎臟ATP生成。此外，過(guò)度分裂會(huì)改變線(xiàn)粒體膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性，與蛋白尿的產(chǎn)生密切相關(guān)，可加速DKD的發(fā)生與進(jìn)展。AYANGA等［5］研究發(fā)現(xiàn)，抑制糖尿病小鼠足細(xì)胞內(nèi)Drp1表達(dá)可減少小鼠蛋白尿，并減輕腎臟系膜基質(zhì)增生擴(kuò)張、改善足細(xì)胞形態(tài)。QIN等［4］研究表明，小檗堿通過(guò)抑制Drp1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，可以逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠足細(xì)胞損傷、基底膜增厚、系膜擴(kuò)張和腎小球硬化等腎臟病理改變。上述研究表明，線(xiàn)粒體過(guò)度分裂與糖尿病腎臟病理改變密切相關(guān)，參與DKD的發(fā)生與進(jìn)展，并提示Drp1可作為DKD治療的重要靶點(diǎn)。

線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)受復(fù)雜的分子機(jī)制調(diào)控，多種途徑通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體分裂與融合相關(guān)蛋白的表達(dá)，參與DKD的發(fā)生與發(fā)展。研究［1］發(fā)現(xiàn)，慢性高血糖可激活核受體亞家族4A組成員1（NR4A1），從而激活P53蛋白，后者增加MFF的轉(zhuǎn)錄而觸發(fā)線(xiàn)粒體分裂。慢性高血糖還會(huì)下調(diào)雙特異磷酸酶1（DUSP1）的表達(dá)，從而激活JNK通路，該通路通過(guò)磷酸化MFF而導(dǎo)致線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，促進(jìn)線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)腎臟損傷［6］。此外，ZHAN等［7］在DKD患者腎小管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)p66Shc蛋白磷酸化水平增加，p66Shc蛋白通過(guò)與Fis1相互作用，導(dǎo)致線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，同時(shí)下調(diào)Mfn1表達(dá)抑制線(xiàn)粒體融合。近年來(lái)研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的激活對(duì)腎損傷具有重要保護(hù)作用，JIANG等［8］研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可能通過(guò)血紅素加氧酶1上調(diào)DKD小鼠腎臟中Mfn1和Mfn2的表達(dá)，促進(jìn)線(xiàn)粒體融合，下調(diào)Drp1和Fis1，抑制線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，減輕腎臟病理改變，改善腎臟功能。

1.2線(xiàn)粒體自噬作用減弱或過(guò)度自噬在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制線(xiàn)粒體自噬是依賴(lài)于溶酶體的降解過(guò)程，通過(guò)自噬清除損傷或衰老的線(xiàn)粒體，是細(xì)胞維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和功能正常的重要一環(huán)。線(xiàn)粒體自噬分為泛素依賴(lài)型和非泛素依賴(lài)型，哺乳動(dòng)物多通過(guò)泛素依賴(lài)機(jī)制，主要由PTEN誘導(dǎo)激酶1（PINK1）/帕金森病蛋白2（parkin）介導(dǎo)。parkin是由PARK2基因編碼的E3泛素連接酶，一般情況下，parkin位于胞質(zhì)，活性受到抑制，當(dāng)氧化應(yīng)激導(dǎo)致線(xiàn)粒體受損時(shí)，線(xiàn)粒體膜電位發(fā)生改變，PINK1在外膜累積，募集parkin至受損線(xiàn)粒體并通過(guò)磷酸化激活，活化的parkin泛素化線(xiàn)粒體膜上的底物蛋白，介導(dǎo)線(xiàn)粒體與溶酶體融合后被裂解［9］。

線(xiàn)粒體的選擇性自噬被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制，DKD初始階段，機(jī)體通過(guò)自噬清除受損線(xiàn)粒體以維持細(xì)胞正常功能，然而隨著疾病的進(jìn)展，不斷增加的受損線(xiàn)粒體數(shù)量超過(guò)自噬的清除能力，細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序。AUDZEYENKA等［10］研究表明，高糖培養(yǎng)的小鼠和人足細(xì)胞中PINK1/parkin依賴(lài)性自噬受到抑制，并與線(xiàn)粒體呼吸功能惡化相關(guān)，從而影響腎小球細(xì)胞能量代謝，參與DKD發(fā)病。LI等［11］研究得出類(lèi)似結(jié)論，高糖通過(guò)抑制大鼠腎皮質(zhì)內(nèi)線(xiàn)粒體自噬誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)DKD的發(fā)生。上述研究提示線(xiàn)粒體自噬作用減弱與DKD的發(fā)病密切相關(guān)。然而LIU等［12］在糖尿病小鼠腎臟中觀察到線(xiàn)粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)及自噬泡增加，予以黃芪丹參湯治療可下調(diào)線(xiàn)粒體自噬水平，顯著減少尿白蛋白排泄，并減輕腎臟病理改變，提示線(xiàn)粒體過(guò)度自噬對(duì)腎臟可能有損傷作用。上述研究表明，線(xiàn)粒體自噬作用減弱或過(guò)度自噬均會(huì)導(dǎo)致腎臟能量供應(yīng)不足及腎臟病理結(jié)構(gòu)改變，參與DKD的進(jìn)展。

對(duì)分子機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PINK1/parkin依賴(lài)型線(xiàn)粒體自噬受多種因子調(diào)節(jié)。LI等［11］研究表明，足細(xì)胞內(nèi)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）通過(guò)與PINK1基因啟動(dòng)子結(jié)合，激活PINK1/parkin通路，降解損傷或衰老的線(xiàn)粒體，減輕DKD小鼠足細(xì)胞損傷。MitoQ作為線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑，可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)，通過(guò)Nrf2/PINK1途徑增強(qiáng)PINK1/parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬水平，改善腎小管上皮細(xì)胞損傷［13］。SONG等［14］研究發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）與線(xiàn)粒體自噬調(diào)控有關(guān)，高糖通過(guò)上調(diào)TXNIP的表達(dá)激活mTOR信號(hào)通路，導(dǎo)致小鼠線(xiàn)粒體自噬作用減弱，同時(shí)TXNIP上調(diào)還誘導(dǎo)腎臟ROS過(guò)量產(chǎn)生，參與DKD腎臟損害。此外，KATO等［15］最新研究發(fā)現(xiàn)，DKD小鼠中微小核糖核酸（miRNA）家族成員miR-379表達(dá)增加，抑制線(xiàn)粒體自噬并介導(dǎo)腎臟損傷，提示miRNA可能參與線(xiàn)粒體自噬的上游調(diào)控。

1.3線(xiàn)粒體生物合成功能障礙在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制線(xiàn)粒體生物合成涉及線(xiàn)粒體質(zhì)量增加和線(xiàn)粒體DNA復(fù)制，細(xì)胞通過(guò)先前存在的線(xiàn)粒體產(chǎn)生新的功能性線(xiàn)粒體，增加ATP的生成。線(xiàn)粒體生物合成及其伴隨的細(xì)胞過(guò)程增強(qiáng)了代謝途徑和抗氧化防御機(jī)制，通過(guò)減輕組織缺氧、ROS過(guò)量產(chǎn)生以及葡萄糖或脂肪酸超載對(duì)細(xì)胞的損傷發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［16］。線(xiàn)粒體生物合成主要在轉(zhuǎn)錄水平被調(diào)節(jié)，過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）是重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子，在細(xì)胞應(yīng)激或能量需求增加時(shí)，PGC-1α刺激線(xiàn)粒體基因和核基因表達(dá)參與線(xiàn)粒體生物合成。IMASAWA等［17］研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者腎組織切片中參與合成PGC-1α的mRNA表達(dá)減少，介導(dǎo)PGC-1α合成減少、線(xiàn)粒體生物合成功能障礙，誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性，與DKD發(fā)病與進(jìn)展密切相關(guān)。

PGC-1α參與的線(xiàn)粒體生物合成過(guò)程受多種因子的調(diào)控。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是PGC-1α上游調(diào)控因子，通過(guò)啟動(dòng)PPARGC1A基因轉(zhuǎn)錄從而激活PGC-1α，AMPK/Sirt1/PGC-1α軸是線(xiàn)粒體生物合成過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路，此外，?；撬嵘险{(diào)基因1通過(guò)增強(qiáng)PPARGC1A啟動(dòng)子活性，激活PGC-1α調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物合成功能，發(fā)揮足細(xì)胞保護(hù)作用［18］。近年研究發(fā)現(xiàn)，顆粒蛋白前體（PGRN）對(duì)線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)平衡的維持有一定作用。ZHOU等［19］研究發(fā)現(xiàn)，PGRN通過(guò)激活Sirt1/PGC-1α信號(hào)通路介導(dǎo)線(xiàn)粒體生物合成，減輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷和細(xì)胞功能障礙。線(xiàn)粒體磷酸甘油脫氫酶（mGPDH）作為線(xiàn)粒體呼吸鏈的成分之一，參與機(jī)體能量的產(chǎn)生，QU等［20］研究發(fā)現(xiàn)，DKD小鼠腎小球中mGPDH表達(dá)下調(diào)，mGPDH的減少加重了足細(xì)胞損傷、增加尿蛋白的排泄，激活mGPDH可誘導(dǎo)線(xiàn)粒體生物合成、減少足細(xì)胞凋亡，這可能為預(yù)防及治療DKD提供潛在靶點(diǎn)。

1.4線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制氧化應(yīng)激是指體內(nèi)ROS產(chǎn)生過(guò)量或機(jī)體抗氧化能力不足的一種相對(duì)不平衡狀態(tài)。人體細(xì)胞ROS主要由線(xiàn)粒體呼吸鏈產(chǎn)生，在高血糖環(huán)境下，過(guò)多的葡萄糖進(jìn)入三羧酸循環(huán)，更多的NADPH或FADH2進(jìn)入線(xiàn)粒體電子傳遞鏈，電子轉(zhuǎn)移受阻導(dǎo)致部分電子逃逸，在膜間隙和基質(zhì)中產(chǎn)生過(guò)量ROS。過(guò)量的ROS導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生損傷：①氧化應(yīng)激激活解偶聯(lián)蛋白2，導(dǎo)致線(xiàn)粒體解偶聯(lián)，使ATP生成減少，腎臟細(xì)胞能量供應(yīng)不足而無(wú)法發(fā)揮正常生理作用；②過(guò)量ROS導(dǎo)致線(xiàn)粒體外膜通透性增加，細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，觸發(fā)足細(xì)胞凋亡及脫落，導(dǎo)致蛋白尿；③過(guò)量ROS通過(guò)激活核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶等信號(hào)分子導(dǎo)致多種炎癥因子產(chǎn)生，介導(dǎo)腎臟間質(zhì)纖維化；④過(guò)量ROS誘導(dǎo)線(xiàn)粒體DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞DNA損傷等，通過(guò)多種通路誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性，參與DKD的發(fā)病與進(jìn)展。

目前，研究人員已發(fā)現(xiàn)多個(gè)靶點(diǎn)與線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激相關(guān)。丙酮酸激酶M2亞型（PKM2）是糖酵解途徑的關(guān)鍵限速酶，參與ROS生成的調(diào)節(jié)，QI等［21］研究表明，高血糖通過(guò)降低小鼠足細(xì)胞內(nèi)PKM2活性，導(dǎo)致線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，敲除PKM2的DKD小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的蛋白尿和腎小球病變，提示PKM2與DKD進(jìn)展密切相關(guān)；進(jìn)一步研究證實(shí)PKM2激活劑可減少ROS產(chǎn)生，從而減輕足細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，減輕腎臟病理改變。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)DKD小鼠及體外高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞中沉默信息調(diào)節(jié)因子6（Sirt6）表達(dá)下調(diào)、AMPK去磷酸化，導(dǎo)致線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生過(guò)量，增強(qiáng)Sirt6表達(dá)可減輕線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，保護(hù)足細(xì)胞免于凋亡，提示Sirt6可調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，發(fā)揮DKD腎臟保護(hù)作用。

2 線(xiàn)粒體功能障礙的藥物治療

線(xiàn)粒體融合缺陷與過(guò)度分裂、自噬作用減弱或過(guò)度自噬、生物合成功能障礙、氧化應(yīng)激造成腎臟能量供應(yīng)不足，并導(dǎo)致腎臟細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，與DKD的發(fā)病與進(jìn)展密切相關(guān)。目前，線(xiàn)粒體已成為DKD治療的新靶標(biāo)，多種藥物被證實(shí)參與線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，減輕DKD腎臟病理改變、延緩DKD進(jìn)展。

2.1調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的藥物多項(xiàng)研究表明，線(xiàn)粒體融合缺陷和過(guò)度分裂與DKD發(fā)病、進(jìn)展相關(guān)，并提示Drp1作為DKD治療靶點(diǎn)的潛力。QIN等［4］研究證實(shí)，小檗堿通過(guò)抑制Drp1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，保護(hù)DKD小鼠腎小球足細(xì)胞免于凋亡，維持腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性，減少蛋白尿?qū)δI臟的損害，延緩DKD的進(jìn)展。黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分，LIU等［22］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過(guò)下調(diào)糖尿病小鼠腎臟Drp1、Fis1和MFF的表達(dá)抑制線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，減少足細(xì)胞凋亡，并改善糖尿病小鼠的腎臟病理?yè)p傷，發(fā)揮糖尿病腎臟保護(hù)作用，可用于DKD的治療。此外，ZHENG等［23］研究表明，虎杖甙通過(guò)減少高糖誘導(dǎo)的Drp1活化，抑制線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，并對(duì)足細(xì)胞凋亡具有逆轉(zhuǎn)作用，提示虎杖甙可發(fā)揮足細(xì)胞保護(hù)作用，保護(hù)DKD患者腎臟功能。CHEN等［24］測(cè)試了金絲桃苷對(duì)足細(xì)胞線(xiàn)粒體的作用，結(jié)果表明金絲桃苷通過(guò)抑制線(xiàn)粒體過(guò)度分裂，改善DKD小鼠腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張和足細(xì)胞突起消失等病理改變，減少DKD小鼠蛋白尿，延緩腎功能進(jìn)一步惡化。

2.2調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬作用的藥物作為線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的一部分，線(xiàn)粒體自噬作用減弱或過(guò)度自噬都會(huì)介導(dǎo)糖尿病腎臟病理改變，參與DKD的發(fā)病與進(jìn)展。黃芪皂苷Ⅱ是黃芪的另一種活性成分，有調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)組織損傷、減輕炎癥等作用。SU等［25］研究表明，黃芪皂苷Ⅱ通過(guò)激活PINK1/parkin途徑調(diào)節(jié)糖尿病大鼠線(xiàn)粒體自噬作用，減少尿蛋白排泄、減輕足細(xì)胞凋亡等腎臟病理改變，可用于延緩DKD進(jìn)展。腎小管間質(zhì)纖維化是DKD的重要病理特征，研究［26］近期發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)激活PINK1/parkin途徑調(diào)節(jié)DKD小鼠線(xiàn)粒體自噬作用，減輕DKD小鼠腎臟氧化應(yīng)激和腎小管間質(zhì)纖維化，提示二甲雙胍在降血糖的同時(shí)，能減輕DKD腎臟病理改變，對(duì)線(xiàn)粒體功能障礙所致的DKD有治療作用。

2.3調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物合成功能的藥物線(xiàn)粒體生物合成是線(xiàn)粒體質(zhì)量增加的過(guò)程，合成障礙直接導(dǎo)致ATP供給不足，影響腎臟功能。多種藥物可通過(guò)AMPK/Sirt1/PGC-1α軸，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物合成功能，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。研究表明，除抑制線(xiàn)粒體過(guò)度分裂外，小檗堿還參與線(xiàn)粒體生物合成過(guò)程的調(diào)節(jié)，QIN等［27］對(duì)糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，小檗堿通過(guò)激活PGC-1α改善線(xiàn)粒體生物合成障礙，減輕足細(xì)胞損傷和腎小球硬化等DKD腎臟病理改變，對(duì)糖尿病腎臟有保護(hù)作用。白藜蘆醇是一種天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化的作用，還是一種有效的Sirt1激動(dòng)劑。ZHANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)Sirt1/PGC-1α途徑改善線(xiàn)粒體生物合成功能障礙，減輕糖尿病小鼠足細(xì)胞損傷，減少蛋白尿，同時(shí)，白藜蘆醇還減少ROS的過(guò)量產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激造成的腎臟損傷，可用于DKD的治療。紅景天苷是中藥紅景天的活性成分，XUE等［29］研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過(guò)Sirt1/PGC-1α途徑，誘導(dǎo)DKD小鼠線(xiàn)粒體生物合成，減少小鼠尿蛋白排泄、降低血清肌酐水平，改善DKD腎臟病理結(jié)構(gòu)，延緩DKD小鼠腎功能進(jìn)一步惡化。

2.4改善線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激的藥物過(guò)量ROS損傷線(xiàn)粒體是細(xì)胞凋亡的主要原因之一，與DKD的發(fā)病與進(jìn)展密切相關(guān)?？寡趸瘎┦怯糜诳筊OS過(guò)量產(chǎn)生的傳統(tǒng)藥物。輔酶Q10是線(xiàn)粒體呼吸鏈的關(guān)鍵組成部分，通過(guò)終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，減少自由基對(duì)機(jī)體的氧化損傷發(fā)揮抗氧化能力。SUN等［30］對(duì)糖尿病小鼠的研究表明，外源補(bǔ)充輔酶Q10可減少線(xiàn)粒體ROS的過(guò)量產(chǎn)生，保護(hù)小鼠腎臟細(xì)胞免于凋亡，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。而輔酶Q10不溶于水，這限制了其向線(xiàn)粒體內(nèi)膜的運(yùn)輸，MitoQ是由輔酶Q10與具有靶向作用的三苯基膦組成的靶向線(xiàn)粒體抗氧化劑，研究人員觀察到腹腔注射MitoQ可減輕DKD小鼠腎小管細(xì)胞內(nèi)ROS的過(guò)量產(chǎn)生，還可逆轉(zhuǎn)Nrf2/PINK1途徑介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬作用減弱，保護(hù)DKD腎臟細(xì)胞免于凋亡，對(duì)DKD腎小管發(fā)揮有益作用［13］。SS-31是一種水溶性的線(xiàn)粒體靶向性多肽，可有效清除線(xiàn)粒體中過(guò)多的ROS，改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，HOU等［31］研究表明，SS-31可減少糖尿病小鼠尿蛋白水平，并減輕高糖誘導(dǎo)的腎臟病理?yè)p害，可延緩DKD的進(jìn)展，對(duì)分子機(jī)制的研究表明，SS-31通過(guò)下調(diào)DKD小鼠腎臟中氧化酶的表達(dá)，減輕腎臟氧化應(yīng)激損傷。此外，SZETO等［32］對(duì)SS-31治療腎缺血大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SS-31通過(guò)恢復(fù)足細(xì)胞中線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)而減輕腎臟病理改變，并且在結(jié)束治療后的6個(gè)月，SS-31的腎臟保護(hù)作用仍在繼續(xù)，提示恢復(fù)線(xiàn)粒體生物功能可能為腎臟提供長(zhǎng)期保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥對(duì)清除過(guò)量ROS或有良好作用。藏荊芥是構(gòu)成多種中藥方的重要藥材，具有顯著的抗氧化作用，通過(guò)減少糖尿病小鼠ROS水平減輕腎臟氧化應(yīng)激，保護(hù)腎臟系膜細(xì)胞免于凋亡，維持腎臟正常結(jié)構(gòu)，具有延緩DKD進(jìn)展的作用。白藜蘆醇也已被證實(shí)通過(guò)減少ROS的過(guò)量產(chǎn)生，減少腎臟細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮DKD腎臟保護(hù)作用。

綜上所述，慢性高血糖通過(guò)多種途徑造成線(xiàn)粒體功能障礙，導(dǎo)致腎臟能量供應(yīng)不足而無(wú)法發(fā)揮正常生理功能，并造成足細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞損傷、凋亡，破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜等結(jié)構(gòu)，參與DKD的發(fā)病與進(jìn)展。目前，DKD的治療很大程度依賴(lài)于血糖和血壓的控制，改善線(xiàn)粒體功能障礙的藥物為DKD的治療帶來(lái)了新的契機(jī)。針對(duì)線(xiàn)粒體功能障礙的治療是改善腎臟能量代謝、減輕DKD腎臟病理改變、延緩DKD進(jìn)展的有效策略，今后仍需更多針對(duì)線(xiàn)粒體功能障礙分子機(jī)制的研究，尋求更多治療靶點(diǎn)，改善DKD患者預(yù)后。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.027

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A

1002-266X（2022）33-0111-05

沈清（E-mail： sq4817@163.com）

（2022-06-11）