IL-21的生物學功能與慢性阻塞性肺疾病的研究進展

張志忠，顏春松

（南昌大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，南昌 330008）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的、可以預防和治療的慢性氣道疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應的呼吸系統(tǒng)癥狀，其病理主要改變是氣道和（或）肺泡異常，表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w相關[1]。目前發(fā)病機制尚未完全闡明，普遍認為以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為特征，其發(fā)生、發(fā)展與炎性細胞及其炎性細胞因子失調(diào)密切相關[2]。IL-21參與COPD的炎性反應過程，起到一定的促炎作用，同樣也參與了肺動脈血管改變、肺動脈高壓形成[3]。

1 IL-21/IL-21R結構特點

IL-21主要是活化CD4+T細胞產(chǎn)生，并于Th17細胞分泌，參與調(diào)控B淋巴細胞的增殖。基因定位于人類第4號染色體（q26-q27），與IL-2、IL-15在同一染色體上，距離白介素2（IL-2）基因180 kb，距離IL-15較遠[1]。IL-21有4個螺旋，和IL-2、IL-4、IL-15高度同源[4]。

IL-21受體（IL-21R）是一個由IL-21R亞單位和γc（commonγ-chain）組成的復合體，其中IL-21R亞單位為配體識別結合部位，γc為信號傳導單位。被發(fā)現(xiàn)在CD4+T、CD8+T、B細胞以及Th17細胞等機體免疫系統(tǒng)細胞表面廣泛存在，表達于正常淋巴組織，包括脾、胸腺、淋巴結、外周淋巴組織以及纖維化肺組織內(nèi)。基因(GenBank號:AF254067)位于16p12，距IL-4Rα基因僅39 kb，而Novak報道的人IL-21R位于16p11[4]。

2 IL-21的信號傳導

L-21與IL-21R結合對機體固有免疫及適應性免疫應答發(fā)揮輔助調(diào)節(jié)作用，對于機體炎癥的發(fā)生、發(fā)展起到十分關鍵的作用[5]。IL-21參與細胞生物學功能的具體分子機制尚不明確,可能涉及到多種因子和轉導途徑，已知的JAK/STAT為主要的信號傳導途徑，IL-21同IL-21R結合后可刺激JAK3的活化，使STAT1、STAT3、STAT4發(fā)生磷酸化，磷酸化后的STAT可進一步激活下游效應分子，促進淋巴細胞增殖，不僅顯著提高了CD8+T細胞及NK細胞的細胞毒性功能，同時促進誘導CD4+T細胞分化為Th17細胞，能夠對T細胞、B細胞、DC以及NK等諸多表達IL-21R的細胞生物學功能產(chǎn)生重要作用[6]。

3 IL-21/IL-21R生物學功能

3.1 IL-21與T細胞 CD4+T細胞在刺激下可分化為不同的T細胞亞群，包括Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh細胞，其水平受到細胞因子的影響，而IL-21、IL-21R起到非常重要的作用[6]。Th17：Th17細胞表達大量IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，在誘導自身免疫和組織炎癥中發(fā)揮重要作用。與Th1、Th2細胞相比，Th17細胞的IL-21 mRNA和蛋白水平約為Th1、Th2細胞的5倍[7-8]。Tfh：在Tfh細胞的抗原遞呈反應過程中，可合成分泌大量IL-21，趨化因子受體5（CXCR5）是一種存在于Tfh細胞表面的G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，而IL-21具有對CXCR5表達的促進作用，反過來刺激Tfh細胞釋放更多的IL-21，呈現(xiàn)為一種相互促進的作用。此外，樹突狀細胞(Dendritic cells,DC)作為動物體內(nèi)抗原遞呈細胞(Antigen presenting cells,APC)，可通過激活Tfh細胞記憶功能，從而產(chǎn)生分泌更多的細胞因子，其中就包括大量IL-21，參與體液免疫，產(chǎn)生大量抗體[9]。

Treg細胞：CD4+CD25+Treg細胞為哺乳動物體內(nèi)的重要免疫調(diào)節(jié)細胞，在體內(nèi)外可發(fā)揮對T細胞有效的負性調(diào)控作用，對于機體免疫動態(tài)平衡的維持、自身免疫耐受的調(diào)控以及抑制自身免疫有重要作用，而IL-21參與調(diào)節(jié)。相關研究表明Treg細胞在腫瘤免疫中的起到重要的作用，但具體作用機制尚未完全明確。在既往報道中顯示IL-21同TGF-β聯(lián)用后，可對Foxp3的表達抑制，繼而對CD4+T細胞分化為Treg細胞的過程形成有效抑制，扮演著抑癌基因角色，起到抑制腫瘤的作用[11]。IL-21可抑制Treg細胞的產(chǎn)生，增強CD4+T細胞對Treg細胞抑制物的抗性，打破Treg細胞的免疫耐受和保護作用[12]。

3.2 IL-21與B細胞B細胞在體液免疫及免疫反應中具有不可替代的作用，包括B細胞受體(B cell receptor,BCR)抗原識別、抗原呈遞、細胞因子分泌、漿細胞產(chǎn)生抗體和漿細胞分化等復雜的免疫通路。BCR被外源性抗原或自身抗原刺激后，B細胞上的CD40和T細胞上的CD40L結合，誘導產(chǎn)生濾泡外漿母細胞分化為漿細胞或遷移到生發(fā)中心。IL-21是B細胞調(diào)控中必不可少的細胞因子。IL-21R在na ve和生發(fā)中心B細胞中表達，在活化的B細胞中表達更高，但在記憶細胞和漿細胞中不表達[13]。

3.3 IL-21與NK細胞 IL-21R在幼稚和激活的NK細胞都有表達，IL-21有調(diào)節(jié)NK細胞增殖的作用。IL-21可誘導小鼠NK細胞終末分化，增強NK細胞介導的細胞毒活性和免疫監(jiān)視功能[14]。

4 IL-21與COPD關系

4.1 IL-21與氣道炎癥 相關動物實驗研究結果提示，通過有害煙霧建立的COPD小鼠動物模型，對其外周血和肺泡灌洗液中的白介素17（IL-17）、IL-21和視黃酸相關孤兒受體γt進行分析研究，結果同對照組小鼠相比，COPD組小鼠外周血和肺部灌洗液內(nèi)細胞因子表達水平顯著增高，肺功能明顯變差，進一步研究發(fā)現(xiàn)治療組上述細胞因子水平有所降低，老鼠肺功能有顯著改善[15]。提示IL-21可能通過自身作用機制影響了小鼠體內(nèi)的COPD炎癥過程，通過一定干預措施阻斷其信號通路可對其氣流受限起到一定改善效果。研究指出在COPD急性加重期，其機體外周血中的Th17細胞、白介素21、17、6的表達水平較穩(wěn)定期及健康組顯著增高，并且同肺功能受損呈顯著正相關，提示在COPD的發(fā)病進程，Th17細胞在其他中可能通過分泌大量炎性細胞參與其中，并起到對疾病進展的促進作用[16]。

4.2 IL-21與肺氣腫 動物研究實驗結果顯示在香煙或有害氣體暴露所引起的肺氣腫大鼠模型中，通過檢測其肺組織樣本，可檢測到其中IL-21同CD4++IL-21R+T淋巴細胞呈顯著高表達，并且表現(xiàn)出了同肺泡破壞數(shù)量的顯著正相關性；此外，IL-21可誘導CD4+T淋巴細胞分化為Th17細胞作用，后者可分泌大量炎性細胞因子，因此起到了促進肺氣腫形成加重作用，具體可能是由Th17細胞所產(chǎn)生分泌的IL-21提高了CD8+T淋巴細胞的毒性功能，從而促進了肺氣腫的發(fā)病進程[17]。同樣動物實驗結果顯示檢測香煙煙霧(CS)暴露小鼠和空氣暴露小鼠外周血中IFN-γ和IL-21水平以及Th1和Tc1頻率，cs暴露小鼠的IFN-γ和IL-21水平以及Th1、Tc1、CD4(+)IL-21(+)、CD4(+)IL-21R(+)和CD8(+)IL-21R(+)T細胞頻率明顯升高。IL-21水平與Th1細胞和Tc1細胞呈正相關。IL-21可以促進cs暴露小鼠Th1/Tc1細胞的生成。這些結果間接提供了CD4+T細胞產(chǎn)生的IL-21可促進Th1/Tc1反應，導致肺氣腫全身炎癥[18]。

4.2 IL-21與肺動脈高壓 在既往COPD發(fā)病機制相關研究中，可檢測到合并肺動脈高壓型病患血管內(nèi)的Th17細胞、IL-6以及TGF-β等細胞因子水平顯著上調(diào)，但究竟IL-21是否在肺動脈高壓中發(fā)揮影響，目前尚未有明確定論[19]?；谏鲜鲅芯?，認為其發(fā)病機制可能是由于肺部血管內(nèi)Th17細胞分泌釋放IL-6及TGF-β有關。主要體現(xiàn)在兩個方面，首先可通過提高血管平滑肌增殖活性以及膠原蛋白的合成而調(diào)節(jié)肺部血管重構；其次在白介素6及TGF-β的聯(lián)合參與影響下，可通過STAT3的磷酸化，同IL-21基因啟動子區(qū)發(fā)生結合，促進IL-21信使脫氧核糖核酸（mRNA）的表達，誘導驅動CD4+T淋巴細胞分化為Th17細胞，導致分泌釋放大量IL-21，反過來起到對Th17細胞分化過程的進一步促進作用，從而不斷形成更多Th17細胞及炎性細胞因子，使COPD患者的肺血管重塑過程不斷加重[20-21]。在國外某課題組的研究中，通過低氧誘導建立大鼠肺動脈高壓動物模型，結果檢測實驗老鼠周血中IL-6及IL-21表達水平顯著增高，同時發(fā)現(xiàn)M2巨噬細胞數(shù)量水平顯著增高；認為IL-6可充分誘導促進M2巨噬細胞的增殖，而IL-21可起到對M2巨噬細胞極化的進一步誘導作用，可導致肺血管平滑肌細胞增殖及細胞外基質(zhì)（HCM）沉積物在肺動脈內(nèi)層的不斷積聚，引起肺動脈高壓。在進一步研究中，應用MR16-1阻斷劑干預抑制IL-6表達后，可觀察到Th17細胞核M2巨噬細胞的增殖數(shù)量明顯減少。而敲除IL-21R基因后，可表現(xiàn)出對肺動脈高壓的一定抵抗效應[22]。盡管IL-21被發(fā)現(xiàn)在COPD患者的肺動脈高壓中發(fā)揮一定作用，但其具體作用機制還需進行深入的臨床試驗，初步認為如對該信號通路進行有效阻斷后，可能發(fā)揮對COPD患者肺血管重塑和肺動脈高壓形成的一定抑制效果。

5 結論

COPD是一種持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道疾病，發(fā)生機制十分復雜，發(fā)生、發(fā)展與炎性細胞及其炎性細胞因子失調(diào)密切相關，炎癥過程涉及到多條信號通路，IL-21可能是通過調(diào)控機體自身免疫反應機制進而影響疾病發(fā)生、發(fā)展，在COPD患者的氣道炎癥及肺氣腫等病理性過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，可以通過對COPD穩(wěn)定期、急性加重期IL-21水平的監(jiān)測，其動態(tài)變化可能對判斷COPD病情嚴重程度、治療效果及預后具有重要意義，也可能為治療及預防COPD提供治療新靶點，但其具體機制仍待進一步探究。