肺移植受者衰弱的研究進(jìn)展

周淑芳，吳 婷，朱雪芬，吳 波，陳海霞，陳靜瑜

隨著肺移植手術(shù)和醫(yī)學(xué)進(jìn)步的發(fā)展，肺移植候選者的人群發(fā)生了變化，病情較重的病人獲得了更多的移植機(jī)會，但因其年齡較大合并癥也隨之增多[1]。此現(xiàn)象引起了學(xué)者對肺移植前衰弱、移植后發(fā)病率和死亡率影響的關(guān)注[2]。衰弱被描述為生理儲備減少，對主要壓力源的衰弱性增加以及諸如殘疾、手術(shù)并發(fā)癥和死亡率等不良后果[3]。據(jù)報(bào)道，等待肺移植受者的衰弱是常見的，并且與肺移植后的死亡獨(dú)立相關(guān)[4]。全面了解手術(shù)前受者的生理儲備或虛弱，有利于肺移植受者的預(yù)后和管理。許多量化工具和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型已被用于評估衰弱，但在心胸移植人群中尚未得到廣泛的評估或標(biāo)準(zhǔn)化?，F(xiàn)綜述肺移植受者衰弱的研究現(xiàn)狀，旨在為早期臨床鑒別和干預(yù)提供參考。

1 衰弱概念的來源

衰弱最初被用于老年醫(yī)學(xué)以評估老年人的健康狀況[5]。1978年由美國老年聯(lián)邦會議[6]首次提出。到目前為止，不同學(xué)者對衰弱的概念進(jìn)行了補(bǔ)充或修正，但尚未形成共識[7]。目前應(yīng)用最多的是由Fried等[8]于2001年提出的衰弱表型。這是一個獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，與共同疾病(如身體老化)和殘疾重疊。已經(jīng)在許多病人群體中展開了研究，包括老年病學(xué)、慢性阻塞性肺疾病、重癥監(jiān)護(hù)、手術(shù)、終末期腎病和心力衰竭病人[9]。這些群體的衰弱與不良后果有關(guān)，如死亡率增加、住院時(shí)間延長、重新入院率高。2018年美國移植學(xué)會(American Society of Transplantation,AST)[1]提出并更新了實(shí)體器官移植受者衰弱的概念。衰弱是一個獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，與共病(如生理老化)和殘疾重疊不同；并預(yù)示著終末期器官疾病病人和實(shí)體器官移植病人的更壞結(jié)果[1]。確定導(dǎo)致器官衰竭衰弱的可逆性成分，可以對移植候選者進(jìn)行教育、干預(yù)，改善結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)衰弱與實(shí)體器官移植受者的死亡率相關(guān)，包括肺移植[10]，并且衰弱的終末期疾病病人和實(shí)體器官移植受者預(yù)后更差。

2 肺移植受者衰弱的病理生理學(xué)

衰弱是一個復(fù)雜的多因素過程，其機(jī)理尚未得到充分的界定，是多系統(tǒng)、多因素相互作用的結(jié)果，已被國內(nèi)外學(xué)者廣泛接受。其病理生理變化包括神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、營養(yǎng)不良、肌肉體積減少、炎癥反應(yīng)(白細(xì)胞介素、C-反應(yīng)蛋白和其他炎癥標(biāo)志物升高)[11]，并伴有并發(fā)癥和衰老。多種因素導(dǎo)致肺移植受者惡化。研究表明，患有衰弱的病人和肌肉減少癥具有相似的機(jī)制，例如缺乏體力活動，慢性炎癥和內(nèi)分泌紊亂[12]，這是等待肺移植受者病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)因素。早期發(fā)現(xiàn)和診斷肌肉損失和干預(yù)骨骼肌可能有助于預(yù)防或控制衰弱[13]。因此，準(zhǔn)確識別衰弱和及時(shí)干預(yù)對于改善受者的健康尤為重要。

3 肺移植受者衰弱的影響因素

3.1 年齡 2017年國際心肺移植學(xué)會[14]登記冊報(bào)告說，肺移植病人的平均年齡從1985年—1989年的45歲上升至2006年—2016年的58歲，其中1/3的病人年齡超過60歲。隨著人口老齡化，越來越多的老年肺移植病人比年輕人承擔(dān)的疾病負(fù)擔(dān)重，這進(jìn)一步加劇了移植風(fēng)險(xiǎn)和圍術(shù)期及術(shù)后資源利用率[15]。然而，越來越多的證據(jù)表明[16]，實(shí)際年齡不再足以代表健康狀況并預(yù)測疾病預(yù)后或死亡。有些60歲以下的人可能看起來很健康，但是不能承受壓力，患病或住院后，不可能恢復(fù)所有功能。即使在某些情況下，如果沒有明顯的壓力因素，其功能也會逐漸下降并變得衰弱。

3.2 肌肉減少癥 肌肉減少或肌肉萎縮是肌肉衰弱的重要生理標(biāo)志。肌肉減少是與肌肉質(zhì)量減少相關(guān)的復(fù)雜綜合征，單獨(dú)或與脂肪量增加有關(guān)。肌肉減少癥是根據(jù)肌肉的功能和質(zhì)量特征來定義的，2個特征通常是相關(guān)的，但也可以分離[17]。骨骼肌質(zhì)量、力量和肌肉減少通常在肺移植受者中普遍存在[18]。在晚期肺病病人中，低氧血癥、營養(yǎng)不良、炎癥和長期使用糖皮質(zhì)激素等因素會導(dǎo)致肌肉萎縮和肌肉減少[19]。研究指出，35%的等待肺移植受者存在肌肉質(zhì)量和功能狀態(tài)下降[20]，低肌肉質(zhì)量與術(shù)后較高的死亡率和重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)停留時(shí)間相關(guān)[21]，和較長的機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間有關(guān)[22]。肺移植病人的衰弱與術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后不良有關(guān)。因此，肌肉減少癥和身體功能越來越被認(rèn)為與肺移植病人的功能儲備、衰弱和不良健康結(jié)果的局限性相關(guān)。

3.3 體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI) 衰弱與BMI存在“U”形曲線關(guān)系，即過低或過高的BMI病人衰弱發(fā)病率高[23]。Madill等[23]研究結(jié)果指出，等待肺移植受者移植前BMI<17 kg/m2或>25 kg/m2在移植后90 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，而BMI>27 kg/m2的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于參照組。根據(jù)2014年國際心肺移植協(xié)會(ISHLT)關(guān)于肺移植病人選擇的最新報(bào)告，BMI>30.0 kg/m2已被指定為相對禁忌證[24]。肥胖是一種正能量平衡狀態(tài)，但肥胖與整個促炎狀態(tài)之間有聯(lián)系。脂肪組織產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子的環(huán)境改變了脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素[25]。研究表明，肥胖與移植后72 h內(nèi)血清瘦素水平升高和嚴(yán)重的原發(fā)移植物功能有關(guān)，是一種急性肺損傷，是移植后早期死亡的主要原因[26]。未來還需要進(jìn)一步的研究來評估體重過輕或超重的肺移植受者的飲食干預(yù)措施，以提高肺移植后的存活率。

3.4 營養(yǎng) 終末期肺病是一種嚴(yán)重的消耗性疾病。等待肺移植受者的長期肺功能嚴(yán)重受損，呼吸負(fù)荷增加，功能消耗增加，反復(fù)感染，缺氧和長期患病等原因，引起食欲缺乏和胃腸功能下降，攝入的熱量和營養(yǎng)不足，導(dǎo)致大多數(shù)存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良，還存在肌肉減少和衰弱。有研究顯示，蛋白質(zhì)、維生素D、維生素E、維生素C、葉酸的低攝入量與衰弱發(fā)生顯著相關(guān)[27]。到目前為止，尚未有研究移植后期肺受體的蛋白質(zhì)需求。Lowery等[28]報(bào)道，從移植前到移植后1年持續(xù)維生素D不足[即定義為血清25-羥基維生素D(25OHD)<75 nmol/L]的肺移植受者細(xì)菌、真菌、巨細(xì)胞病毒和非結(jié)核分枝桿菌感染的概率更高，比維生素 D充足的受者生存質(zhì)量低。此外，在維生素D缺乏的情況下，急性細(xì)胞非慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)更頻繁，排斥率是充足組的2倍[29]。在囊性纖維化病人中移植前血清維生素A和維生素E分別從0.5～1.4 mmol/L和8.9～26.8 mmol/L，在移植后平均升至1.1～3.1 mmol/L和16.9～44.2 mmol/L[30]。雖然口服維生素補(bǔ)充劑的劑量沒有增加，甚至在某些受者中沒有停止或減少補(bǔ)充劑，但移植后水平仍然升高。目前的證據(jù)表明，這種變化與疾病無關(guān)，而是由免疫抑制治療引起的，可能會影響維生素在腸道、肝臟和腎臟等靶器官的吸收、代謝、儲存和清除。

3.5 炎癥 炎癥在衰弱的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，各種炎性細(xì)胞因子與衰弱明顯相關(guān)，包括白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和趨化因子10(CXC chemokine ligand 10,CXCL-10)等[31]。研究表明，術(shù)前等待肺移植受者中IL-6、CRP 以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高[4]。肺移植后細(xì)菌、病毒和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[32]，這與高水平的免疫抑制和移植對宿主肺防御能力的不良影響有關(guān)，如咳嗽反射損傷和黏膜纖毛清除減少。此外，由于肺的去神經(jīng)支配，病人的有效咳嗽和咳痰減弱，肺部痰液的積聚導(dǎo)致感染進(jìn)一步惡化。因此，應(yīng)采用體位引流、霧化吸入、理療、疼痛控制等方法，及時(shí)有效地清除肺移植術(shù)后氣道分泌物，是控制感染的基礎(chǔ)。然而，仍需要進(jìn)一步的研究來了解這些發(fā)現(xiàn)的意義，并評估移植免疫抑制如何改變炎癥標(biāo)志物。 也許，改變移植免疫抑制可以潛在地減輕一些與脆弱相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

4 肺移植受者衰弱的評價(jià)工具

衰弱身體表型(frailty phenotype,FP)、簡易體能狀況量表(Short Physical Performance Battery,SPPB)均應(yīng)用于肺移植受者[20]，它們操作時(shí)間短和數(shù)據(jù)客觀，但兩者的不同之處在于確定衰弱是否通過臨床測量。

4.1 FP FP是Fried等[8]在“衰弱循環(huán)”理論基礎(chǔ)上建立的，可用于社區(qū)及住院老年人衰弱風(fēng)險(xiǎn)篩查和評價(jià)。Fried衰弱評估包括：①不明原因體重下降；②疲乏；③握力下降；④行走速度下降；⑤體力活動下降。其中體力、步速和握力的界值分別根據(jù)性別、身高、BMI進(jìn)行相應(yīng)劃分。疲乏則采用抑郁量表 (CES-D)。上述5項(xiàng)中滿足3項(xiàng)或3項(xiàng)以上被診斷為衰弱綜合征，滿足3項(xiàng)為衰弱前期；0項(xiàng)為無衰弱。FP評分因其操作簡單，耗時(shí)短，在老年人、急性腎衰竭病人及腎移植受者人群中的預(yù)測效度已得到廣泛驗(yàn)證[33]。然而，該評價(jià)方法側(cè)重于生理評價(jià)，不涉及受者的常見病、認(rèn)知、心理或社會問題，也不能區(qū)分殘疾、共病和虛弱[8]，評價(jià)內(nèi)容不足。同時(shí)，步伐和握力的確定專業(yè)性需求高。另外，一些衰弱條目，如低活動或疲憊，可能會與肺病混淆，且量表中的活動項(xiàng)目對等待肺移植受者很難執(zhí)行。

4.2 SPPB SPPB是一種測量與生理儲備相關(guān)的下肢功能的工具，也常用于評估衰弱，并已在各種器官移植中得到驗(yàn)證[34]，其包括平衡、步行速度及坐站測驗(yàn)[35]。每個測量的評分從0～4分，總計(jì)得分范圍從0～12分，較低的SPPB分?jǐn)?shù)反映了衰弱性的增加。SPPB得分≤7分定義為衰弱[36]。SPPB是否是肺移植受者衰弱的最佳衡量工具以及預(yù)測有效性是未知的[37]。在移植前測量衰弱可以為改善風(fēng)險(xiǎn)分級和提高受者的潛力提供依據(jù)。

5 肺移植衰弱受者的干預(yù)措施

5.1 運(yùn)動訓(xùn)練 運(yùn)動訓(xùn)練可以增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減少肌肉質(zhì)量和力量損失，并增加脂肪的氧化速度。其中運(yùn)動訓(xùn)練包括有氧訓(xùn)練和抗阻力訓(xùn)練，已被證明可以改善衰弱人群的功能表現(xiàn)、癥狀和整體健康狀況[38]。研究證明，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)人群中肺康復(fù)完全被證明可以逆轉(zhuǎn)FFP[39]。一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，在肺移植候選者中使用家庭康復(fù)干預(yù)，SPPB和FFP定義的衰弱有所改善[40]。因此，運(yùn)動訓(xùn)練在肺移植前后的個體管理中起著至關(guān)重要的作用。雖然目前尚不清楚運(yùn)動訓(xùn)練在多大程度上增強(qiáng)了肺移植受者的肌肉質(zhì)量和力量恢復(fù)。但基于有限的證據(jù)，運(yùn)動訓(xùn)練為終末期肺病病人的衰弱狀況提供了顯著的身體改善。

5.2 營養(yǎng)治療 營養(yǎng)不良在肺移植候選者中是普遍存在的，并與肺移植前后[41]的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。在一組COPD病人中通過補(bǔ)充蛋白質(zhì)-能量可改善衰弱[42]。在最近的一份共識聲明中提到，營養(yǎng)攝入被認(rèn)為是未來治療肺移植候選者衰弱的研究領(lǐng)域[43]。

5.3 補(bǔ)充維生素D 維生素D的缺乏與跌倒、肌肉損傷和死亡率有，補(bǔ)充維生素D有助于改善老年病人的肌肉功能[44]。最近的共識聲明建議，在評估肺移植候選者衰弱時(shí)，將維生素D水平納入營養(yǎng)評估[45]。維生素D的水平管理是未來優(yōu)化衰弱的潛在領(lǐng)域。

6 展望

衰弱作為預(yù)先存在的臨床風(fēng)險(xiǎn)事件狀態(tài)，可以反映肺移植受者的健康狀況并預(yù)測其不良后果。因此，準(zhǔn)確識別肺移植受者的衰弱，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，將有助于改善肺移植受者的健康狀況。但是現(xiàn)實(shí)存在一些問題，目前世界各地已經(jīng)發(fā)明并使用了20多種衰弱評估工具，但并沒有統(tǒng)一；目前仍缺乏肺移植受者最佳的衰弱共識。研究方向提出以下建議：①需進(jìn)一步研究確定衰弱的具體干預(yù)措施，以降低發(fā)病率和死亡率；②創(chuàng)建一套適合我國肺移植人群的衰弱評估量表已經(jīng)迫在眉睫；③我國肺移植受者衰弱的危險(xiǎn)因素、預(yù)防和干預(yù)研究很少，未來有必要加強(qiáng)對該領(lǐng)域的研究；④建議臨床護(hù)理人員在常規(guī)臨床操作中應(yīng)考慮包括衰弱的評定，早期使用FP、SPPB等衰弱測量工具識別肺移植受者的衰弱；⑤根據(jù)不同受者的衰弱特點(diǎn)采取個體化干預(yù)，提高機(jī)體儲備能力，以延緩肺移植后衰弱的發(fā)生和發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)衰弱過程，降低不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量。