牙周炎和慢性阻塞性肺疾病間共同危險因素及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

周政權(quán)，林曉萍

牙周炎與心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)[1]。近年來牙周炎和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)之間的相關(guān)性研究日益受到人們的重視，其中已有研究提出牙周炎及COPD之間存在相互促進(jìn)[2]。本文就兩者的流行病學(xué)情況、共同危險因素、相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 相關(guān)概念

1.1 牙周炎

牙周組織存在附著喪失及牙槽骨吸收牙周炎表現(xiàn)的沒有壞死性牙周炎(necrotizing periodontal diseases，NPD)的局部特征，沒有罕見的免疫性疾病的系統(tǒng)性特征均被診斷為牙周炎[3]。牙周炎包含一系列發(fā)生于牙周支持組織的慢性炎性疾病，主要由牙菌斑生物膜感染引起，其主要臨床表現(xiàn)為深牙周袋的形成與牙槽骨的破壞，最終導(dǎo)致牙齒松動脫落。在牙周炎的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)菌及其毒性產(chǎn)物與牙周組織產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)不只推進(jìn)牙周炎癥的發(fā)展，還可進(jìn)入全身血液循環(huán)，從而將牙周局部的感染擴(kuò)散至全身，導(dǎo)致菌血癥或內(nèi)毒素血癥并加重機(jī)體炎癥負(fù)擔(dān)[4]。因此，牙周病在系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，與全身多個系統(tǒng)性疾病相關(guān)。

1.2 COPD

COPD是一種常見的、可預(yù)防和可治療的疾病，其特征是持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常所致，通常是由于長期暴露于有害顆?；驓怏w引起，并受到宿主因素如肺發(fā)育異常的影響，合并癥可增加COPD的致殘率和死亡率[5]。COPD 特征性的病理學(xué)改變存在于氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)的過程反復(fù)發(fā)生。同時修復(fù)過程導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)重塑，膠原含量增加及瘢痕組織形成，這些病理改變造成氣道狹窄，引起固定性氣道阻塞[6]。

2 牙周炎與COPD的流行病學(xué)

第三次全國口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國超過85%的人群有不同程度的牙周病,牙周健康率僅14%。全球性的調(diào)查分析結(jié)果顯示成年人的慢性牙周炎發(fā)病率隨著年齡增長而增高[7]。COPD在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率都較高，預(yù)計到 2030年將在世界人口主要死亡原因中排第四位。通過對我國七個省市的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD患病率約占40歲以上人群的 9.4%[8]。有大量統(tǒng)計學(xué)研究證明牙周炎與COPD存在流行病學(xué)相關(guān)性。據(jù)臺灣省健康調(diào)查資料，在2000年至2010年期間進(jìn)行的一項基于中國臺灣地區(qū)人口的隊列研究顯示，COPD組牙周病的累積發(fā)病率是非COPD組的1.19倍[9]。一項COPD患者牙周健康狀況惡化的Meta分析表明COPD患者口腔衛(wèi)生較差、牙周炎患病率更高且牙周炎癥狀更嚴(yán)重[10]。另外日本的一項關(guān)于社區(qū)牙周狀況與肺功能下降的前瞻性隊列研究證明了牙周狀況與肺功能迅速下降之間存在著明顯的關(guān)系，表明平均牙周探診深度(probing depth,PD)和附著喪失(attachment loss,AL)水平較高的參與者出現(xiàn)快速肺功能下降的風(fēng)險增加，另外隨著肺功能的縱向下降，AL和PD均有增加的趨勢[11]。這明確顯示了牙周病嚴(yán)重情況可能加重肺功能損傷，肺功能下降也增加了牙周病加重的風(fēng)險。從流行病調(diào)查結(jié)果來看，牙周炎和COPD二者聯(lián)系緊密，并且相互影響。

3 牙周炎與COPD共同危險因素

3.1 年齡

隨著年齡的增長，牙周炎與COPD都呈現(xiàn)出患病率高，病情嚴(yán)重的趨勢。隨著時間的推移，分子、細(xì)胞、結(jié)構(gòu)和功能性有害組織的積累對牙周組織造成了損傷，并增加了老年人患牙周炎的風(fēng)險[12]。同時，增齡性變化可使得機(jī)體生理性防御功能和免疫功能衰退，肺泡吞噬和清理細(xì)菌的功能下降，易發(fā)生COPD[13]。

3.2 社會經(jīng)濟(jì)狀況差

社會經(jīng)濟(jì)狀況能夠影響人們生活習(xí)慣，進(jìn)一步影響人們患牙周炎及COPD的風(fēng)險。Kim等發(fā)現(xiàn)牙周炎患者和COPD患者大多受教育程度低、鍛煉少、收入低、吸煙多、乙醇攝入量高[14]。

3.3 吸煙

吸煙是牙周炎及COPD最常見的致病危險因素，吸煙能夠影響口腔病理生理環(huán)境，并且香煙中的有毒成分和細(xì)菌通過免疫抑制、缺氧、生物膜形成或其他潛在機(jī)制直接或間接地影響口腔細(xì)菌導(dǎo)致有益口腔物種的喪失和致病菌的定植，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。一項回顧性研究表明吸煙能使牙周炎發(fā)生風(fēng)險增加85%[15]。有研究闡明了吸煙與非吸煙的慢性中度牙周炎患者齦下微生物群落組成不同，吸煙者齦下梭桿菌屬含量較健康組含量多，吸煙者牙周炎患病率比非吸煙者高7倍[16]。此外，吸煙者患其他口腔疾病的風(fēng)險很高，Tsigarida等從種植體周圍健康患者、種植體周圍黏液炎和種植體周圍炎患者的種植體生物被膜樣本中，證明吸煙能夠影響種植體周圍的微生物[17]。Erb-Downward等結(jié)果顯示，健康吸煙者支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌群落的多樣性與健康不吸煙者相似，而COPD患者肺組織中細(xì)菌群落的多樣性進(jìn)一步揭示了異常肺不同區(qū)域細(xì)菌菌群的異質(zhì)性和多樣性[18]，提示COPD患者吸煙所致肺部微生物群的特定改變參與了COPD的發(fā)生或加重。Liu等在一項對有吸煙史的成年人進(jìn)行的基于人群的調(diào)查中顯示長期吸煙的COPD患者即使在控制當(dāng)前吸煙行為之后也會影響其體力活動的能力[19]。

4 牙周炎與COPD相互影響機(jī)制

齦下菌斑是細(xì)菌的儲存庫，牙周袋為致病性和機(jī)會性細(xì)菌提供了合適的微環(huán)境，增加了將致病菌吸入肺部并引起肺炎的風(fēng)險。機(jī)械性吸入致病菌時，由于COPD長期慢性炎癥狀態(tài)不總是能清除含有細(xì)菌病原體的口腔分泌物，細(xì)菌的定植會導(dǎo)致慢性感染反復(fù)發(fā)作，反復(fù)感染會加重肺功能的下降[20-21]。另外PD和COPD的宿主對一些特定病原體存在易感性。Bernasconi等發(fā)現(xiàn)COPD感染時支氣管液中可發(fā)現(xiàn)一些特定的細(xì)菌包括克雷伯菌肺炎、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌及齒密螺旋體[22]。有研究發(fā)現(xiàn)在牙周袋中出現(xiàn)的4種致病標(biāo)記物伴放線聚集桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans，Aa)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、福塞坦氏菌(Tannerellaforsythia，Tf)和密螺旋體(Treponemadenticola，Td)在下呼吸道中的分布比在牙周袋中的致病菌更一致[23]。因此，目前的觀察研究認(rèn)為支氣管定植與4種主要致病標(biāo)記物有關(guān)，COPD致病菌與牙周致病菌具有同源性[20]。

牙周組織作為炎癥介質(zhì)的儲存庫，在發(fā)生牙周病的同時，大量炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生具有雙重性的防御機(jī)制，即防御反應(yīng)和破壞作用。有研究認(rèn)為由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在激活前破骨細(xì)胞成熟為破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收和造成牙周組織破壞的同時，可以增強(qiáng)血管的通透性，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)和促甲狀腺激素的分泌，促進(jìn)炎癥和活化內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子表達(dá)[24]，因而TNF-α可以促進(jìn)白細(xì)胞通過血管壁進(jìn)入呼吸道組織，參與氣道黏液細(xì)胞化生和炎癥反應(yīng)發(fā)生。在牙周炎發(fā)生中具有重要破骨相關(guān)性的白介素-6(interleukin-6，IL-6)在COPD患者的血漿和痰液中的水平明顯升高，IL-6可以引起支氣管肺泡黏膜的損傷,促進(jìn)免疫粘附和微血栓的形成，加重COPD患者的炎癥程度和呼吸困難。另外，具有強(qiáng)力趨化炎癥細(xì)胞作用的IL-8在同時介導(dǎo)牙周組織產(chǎn)生炎癥、引發(fā)肺組織損傷、導(dǎo)致支氣管痙攣等方面也起到重要作用。有研究表明一些牙周致病菌，特別是聚合梭桿菌可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8和IL-6[25]。王吉天等通過檢測牙周炎的臨床指標(biāo)和唾液中細(xì)菌和炎癥標(biāo)志物的水平，篩選出COPD急性加重患者的危險因素，IL-6的水平和棒桿菌的相對豐度可能是COPD患者頻繁急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的標(biāo)志[26]。呼吸系統(tǒng)的炎癥促進(jìn)白細(xì)胞介素等炎癥細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生與集聚，通過氣道吸入及血源途徑與口腔相通，在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中起到加劇牙周破壞的作用。有學(xué)者研究認(rèn)為，介導(dǎo)牙周炎和呼吸系統(tǒng)疾病的炎癥因子之間具有級聯(lián)放大效應(yīng)，可相互影響，相互加重[27]。

5 牙周炎與COPD相似的破壞機(jī)制

牙周炎和COPD都是慢性和漸進(jìn)性疾病，其中最重要的歸因在于以中性粒細(xì)胞功能的改變和中性粒細(xì)胞介質(zhì)引起的組織損傷。首先，牙周病的發(fā)生發(fā)展與過度活躍和過度反應(yīng)的中性粒細(xì)胞有關(guān)。中性粒細(xì)胞趨化功能異常可能通過增加組織轉(zhuǎn)運(yùn)時間使牙周炎患者患病，并且加劇中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的宿主組織損傷，另外中性粒細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子，這些因子擴(kuò)散到全身血流中并引起肺泡損傷[28]。另一個共有的機(jī)制是蛋白酶和抗蛋白酶水平之間的不平衡。在COPD患者中發(fā)現(xiàn)彈性蛋白酶和抗彈性蛋白酶水平不平衡，缺乏α1-抗胰蛋白酶的COPD患者更容易出現(xiàn)組織破壞[29]。同樣，在嚴(yán)重牙周炎病例的齦溝液中，牙齦組織中檢測到MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9的含量急劇上升[30]。輕度COPD患者的唾液和血清中的MMPs水平表明，血清中性粒細(xì)胞特異性MMP-8(與牙周疾病有關(guān))升高[31]。另一個常見的機(jī)制是氧化應(yīng)激對組織的損害。細(xì)菌及其產(chǎn)物激發(fā)炎癥細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌大量的活性氧(ROS)，過量的ROS通過使組織更容易蛋白水解來介導(dǎo)組織損傷[32]。在牙周病中，中性粒細(xì)胞過度活躍可產(chǎn)生大量的ROS，這些ROS可損害肺泡結(jié)構(gòu)[33]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的釋放與肺部炎癥有關(guān)，并且在肺組織的變性和COPD的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[34]。牙齦卟啉單胞菌和核梭狀芽胞桿菌等牙周細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)可以降解NETs并釋放它們[35]。另外大量免疫細(xì)胞也在其中扮演著重要的作用，單核巨噬細(xì)胞的極化方向以及炎癥因子的調(diào)節(jié)[36]，Th17 / Treg 表達(dá)失衡[37-38]都在兩種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著不可忽視的作用，甚至有研究表明樹突狀細(xì)胞的增殖可能是MMPs釋放的主要來源[39]，不過具體的機(jī)制尚不特別清楚，需要進(jìn)一步的探索及研究。

牙周炎與COPD是以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷為特征的結(jié)締組織的分解破壞，其中由中性粒細(xì)胞分泌的MMPs在其中起著至關(guān)重要的作用。MMPs除在組織的生理性重建過程中發(fā)揮重要作用外，在結(jié)締組織的病理性降解過程中也具有重要作用，與COPD、牙周炎和腫瘤的浸潤等密切相關(guān)[40]。MMPs家族按照結(jié)構(gòu)及底物特異性可分為6組：膠原酶(MMP-1、8、13)、明膠酶(MMP-2、9)、間質(zhì)溶解素(MMP-3、10)、基質(zhì)降解素(MMP-7、26)、膜型MMPs(MMP-14、15、16、24)以及其他類型。膠原酶作用底物主要是纖維性膠原，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，明膠酶主要作用于基膜的膠原成分，包括Ⅳ型膠原、Ⅴ型膠原和明膠，還有結(jié)締組織相關(guān)膠原如Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原以及經(jīng)過初步降解的間質(zhì)膠原[41]。牙周細(xì)胞外基質(zhì)以及肺部間充質(zhì)的重要組成部分是Ⅰ型膠原，所以尤其需要關(guān)注膠原酶(特別是MMP-8、13)和明膠酶(MMP-2、9)。

在牙周炎方面，MMP基因多態(tài)性與牙周炎易感性的Meta分析中得到MMP-2、3、8、9的多態(tài)性與牙周炎易感性相關(guān)[42]。其中齦溝液中報道最多的是MMP-2、3、8、9，13，在3個膠原酶(MMP-1，MMP-8和MMP-13)中[43]，牙周炎嚴(yán)重程度越重，齦溝液中MMP-8濃度越高[44]。Skurska等發(fā)現(xiàn)非手術(shù)性牙周治療聯(lián)合阿莫西林和甲硝唑系統(tǒng)給藥較牙周基礎(chǔ)治療能更有效地降低齦溝液中MMP-8、MMP-9水平[45]。

在COPD方面，Wells等根據(jù)COPD研究和COPD遺傳流行病學(xué)隊列中的亞群體和中間結(jié)果指標(biāo)，得出MMP-9與COPD的炎癥和肺重構(gòu)有關(guān)[46]。MMPs/MMPs的組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)網(wǎng)絡(luò)在COPD橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12和TIMP-1與COPD相關(guān)，COPD患者體內(nèi)循環(huán)的MMP-1至MMP-3和MMP-7至MMP-10的濃度也有所增加并且發(fā)現(xiàn)支氣管液中MMP-9、TIMP-1和TIMP-2明顯升高。MMP-9、TIMP-1、TIMP-2與FEV1/FVC(最大吸氣后用力快速呼氣1 s所呼出的最大氣量與用力肺活量的比值)預(yù)測值呈顯著負(fù)相關(guān)，TIMP-1、TIMP-2與RV/TLC(殘氣量與肺總量的比值)呈顯著正相關(guān)。MMPs和TIMPs與DLCO/VA(一氧化碳彌散量與肺泡氣量之比)預(yù)測無相關(guān)性，提示MMPs和TIMPs與氣道重塑有關(guān)，而與肺氣腫無關(guān)。并且在AECOPD中，MMP-2與MMP-9的活性明顯升高[47]。另外肺氣腫患者支氣管液中MMP-1和MMP-9濃度升高，巨噬細(xì)胞中MMP-1和MMP-9表達(dá)增加。在AECOPD期間，TIMP-1、TIMP-2和MMP-9的表達(dá)增加，MMP-9的激活可能是氣道重塑和阻塞的持續(xù)加重因素，提示加重與肺功能下降有關(guān)。MMP-9升高的COPD患者患AECOPD的絕對風(fēng)險增加13%～16%[48]。另外Bernasconi等發(fā)現(xiàn)COPD合并牙周炎患者支氣管可發(fā)現(xiàn)牙周致病菌且其支氣管液中MMPs升高(分別為MMP-8/MMP-9和MMP-9/MMP-12)[22]。

綜上所述，牙周炎和COPD兩者相互影響，共同的危險因素、中性粒細(xì)胞功能改變、多種細(xì)胞因子和激素都參與了兩種疾病的過程。目前對牙周炎和COPD的研究還不是十分透徹，仍需要更深入的研究進(jìn)一步闡明二者相互作用的生物機(jī)制，控制危險因素，對兩種疾病的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。