基于數(shù)據(jù)挖掘分析眼科古籍治療夜盲補(bǔ)益方用藥規(guī)律

鄧方圓，侯小玉，孟歡，馬傳政，劉自強(qiáng)，農(nóng)璐琪，金明

夜盲是指日間視力尚可，而暗處視力下降、暗適應(yīng)時間延長的臨床癥狀，由視桿細(xì)胞功能異常導(dǎo)致，相關(guān)疾病有視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）[1]、維生素A 缺乏癥、先天性靜止型夜盲癥、鐵屑性夜盲癥等。西醫(yī)治療僅在一定程度上能夠緩解夜盲癥狀，視網(wǎng)膜假體、基因治療、干細(xì)胞及視網(wǎng)膜移植等技術(shù)尚未成熟[2]。中醫(yī)藥治療夜盲歷史悠久[3]，古籍相關(guān)記載豐富[4]，隋代巢元方首提雀目病名，之后不同著作論述夜盲為“雀盲”“高風(fēng)內(nèi)障”“高風(fēng)障”“陰風(fēng)障”“高風(fēng)雀目”等。中藥對光感受器細(xì)胞的作用已被證實(shí)[5-6]，可有效緩解夜盲癥狀、延緩病情進(jìn)展[7]?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為夜盲病機(jī)以虛為本[8]，補(bǔ)益為中醫(yī)眼科臨床核心處方思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將《第5版中華醫(yī)典》收錄《原機(jī)啟微》[9]《明目至寶》[10]《秘傳眼科龍木論》[11]《眼科錦囊》[12]《目經(jīng)大成》[13]《眼科心法要訣》[14]《一草亭目科全書》[15]《審視瑤函》[16]《銀海精微》[17]《銀海指南》[18]《異授眼科》[19]《金匱啟鑰》（眼科）共12 種（52 首）載有治療夜盲補(bǔ)益方的中醫(yī)眼科古籍作為資料來源。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入資料來源中治療“雀目”“雀盲”“雞盲”“高風(fēng)內(nèi)障”“陰風(fēng)障”“高風(fēng)雀目”等補(bǔ)益方。剔除同本書籍內(nèi)藥物組成相同處方、不以中藥內(nèi)服為主要治療手段處方等。參考《中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》[20]《中藥大辭典》[21]《中藥學(xué)》[22]，對藥物名稱規(guī)范處理。

1.3 統(tǒng)計分析

將眼科古籍中經(jīng)規(guī)范處理后的治療夜盲補(bǔ)益方處方名稱、藥物組成、處方來源等錄入“Microsoft Excel 2016”軟件，建立數(shù)據(jù)庫并導(dǎo)入中國中醫(yī)科學(xué)院“古今醫(yī)案云平臺V2.2.3”軟件，挖掘分析用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 方劑功效及主治分類統(tǒng)計

共納入12本古籍52首夜盲方劑（表1），對功效及主治分類統(tǒng)計，以單純夜盲為治療主癥補(bǔ)益方（簡稱“Ⅰ類方”）共計18 首（34.62%）；明確治療主癥為夜盲伴視野缺損和（或）視力下降補(bǔ)益方（簡稱“Ⅱ類方”）共計34首（65.38%）。將52首處方按功效分為滋補(bǔ)肝腎、溫補(bǔ)脾腎、補(bǔ)脾益氣三類。滋補(bǔ)肝腎類處方共24首（46.15%），其中Ⅰ類方7首（29.17%），Ⅱ類方17首（70.83%）。溫補(bǔ)脾腎類處方共7首（13.46%），其中Ⅰ類方2 首，（28.57%），Ⅱ類方5 首（71.43%）。補(bǔ)脾益氣類處方共21首（40.38%），其中Ⅰ類方9首，（42.86%）；Ⅱ類方12首，（57.14%）（表2）。

表1 古籍中夜盲方劑表

表2 治療夜盲補(bǔ)益方功效分類統(tǒng)計[首（%）]

2.2 高頻藥物統(tǒng)計

52首處方共計用藥138味，總用藥頻次408次。用藥頻次≥6 藥物共20 味，用藥頻次合計179 次（43.87%），分別是甘草、茯苓、防風(fēng)、人參、當(dāng)歸、黃芩、細(xì)辛、山藥、川芎、陳皮，菊花、石決明、大黃、蒼術(shù)、白芍、生地黃、車前子、黃芪、柴胡、羌活。其中茯苓、甘草、防風(fēng)三味中藥用藥頻次最高，甘草為18次（34.62%）、茯苓為15 次（28.85%）、防風(fēng)為12 次（23.08%）（表3）。

表3 治療夜盲補(bǔ)益方用藥高頻藥物統(tǒng)計

2.3 四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計

藥性：52 首處方以溫性藥物用藥頻次最高101 次（24.75%）、平性86 次（21.08%）、寒性85 次（20.83%）、微寒性57 次（13.97%）、微溫性50 次（12.25%）、涼性7次（1.72%）、熱性3次（0.74%）、大熱性2次（0.49%）、大寒性2次（0.49%）（圖1A）。

五味：五味頻次以甘味藥物最高，出現(xiàn)216 次（52.94%）、辛味次之150次（36.76%）、苦味第三145次（35.54%）、淡味27次（6.62%）、咸味23 次（5.64%）、酸味19 次，（4.66%）、微苦味15 次（3.68%）、微甘味4次（0.98%）、澀味3次（0.74%），未出現(xiàn)微辛及微酸味藥物（圖1B）。

圖1 治療夜盲補(bǔ)益方用藥雷達(dá)圖。1A 中藥五味；1B 中藥四氣；1C 用藥歸經(jīng)

歸經(jīng)：52首處方用藥以歸脾經(jīng)藥物用藥頻次最高，出現(xiàn)177次（43.38%）、肝經(jīng)171次（41.91%）、肺經(jīng)155 次（37.99%）、腎經(jīng)140 次（34.31%）、胃經(jīng)107 次（26.23%）、心經(jīng)95次（23.28%）、膀胱經(jīng)39次（9.56%）、大腸經(jīng)34 次（8.33%）、膽經(jīng)22 次（5.39%）、心包經(jīng)20 次（4.90%）、小腸經(jīng)11 次（2.70%）、三焦經(jīng)5 次（1.23%）（圖1C）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

共篩選高關(guān)聯(lián)度藥物組合14對，分別是“黨參-陳皮”“熟地黃-生地黃”“柴胡-黃芪”“黃芪-柴胡”“茺蔚子-細(xì)辛”“黃芪-人參”“大黃-黃芩”“白術(shù)-人參”“柴胡-當(dāng)歸”“黃芪-當(dāng)歸”“柴胡-人參”“生地黃-防風(fēng)”“白芍-防風(fēng)”“黨參-茯苓”；涉及高頻藥物12味，分別是柴胡、黃芪、大黃、生地黃、白芍、陳皮、細(xì)辛、人參、黃芩、當(dāng)歸、防風(fēng)、茯苓（表4）。

表4 治療夜盲補(bǔ)益方用藥關(guān)聯(lián)分析

2.5 聚類分析

對14味高頻藥物聚類分析，采用“歐式距離”及“最長距離法”，得橫向聚類圖。頂端橫坐標(biāo)為距離，反映藥物關(guān)聯(lián)緊密程度，兩藥物聚類距離越短則提示配伍關(guān)系越密切。以分組距離4.25為界，將高頻藥物主要分為3類。第1類：菊花、川芎、防風(fēng)、黃芩、大黃；第2類：茯苓、人參、細(xì)辛；第3類：蒼術(shù)、山藥、陳皮、當(dāng)歸、石決明。甘草雖使用頻次最高，但與其他藥物關(guān)聯(lián)程度較低，自成一類，故不予討論（圖2）。

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

提取52首處方中所有節(jié)點(diǎn)度≥33藥物，共16味分別是，茯苓、甘草、當(dāng)歸、熟地黃、細(xì)辛、石決明、陳皮、山藥、車前子、羌活、川芎、黃芩、菊花、防風(fēng)、人參、生地黃。選用“concentric”布局形式復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)排列，得出用藥關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（圖3）。

圖3 治療夜盲補(bǔ)益方用藥關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

3 討論

夜盲病因病機(jī)主要涉及三個方面。第一，肝腎陰虛?！妒?jì)總錄》[23]言“今邪在肝，陰血滯澀，至暮則甚，故遇夜目睛昏，不能睹物”，又《靈樞·大惑論》[24]云“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之睛”，肝血腎精為目能夜視重要生理基礎(chǔ)，虧耗可致夜盲。第二，脾腎陽虛。明代王肯堂《證治準(zhǔn)繩》[25]描述本病“蓋元陽不足之病”，《原機(jī)啟微》[9]稱之“陽衰不能抗陰之病”，云“脾胃受傷，則陽氣下陷，陽氣下陷，則于四時一日五臟六腑之中，陽氣皆衰”。陽虛無以抗陰，陰濁上升而致夜盲。第三，脾虛氣弱?！短m室秘藏》[26]言：“脾虛則五臟之精氣皆失所司，不能歸明于目矣?！逼⑻撋\(yùn)失司，清陽不升則暮視惘然。

與病機(jī)相符，52 首補(bǔ)益方可按功效可分為三類。滋補(bǔ)肝腎類多以熟地黃、枸杞子等養(yǎng)陰益精為君，配茯苓、蒼術(shù)等助脾胃運(yùn)化，合柴胡、防風(fēng)等辛散藥物引藥達(dá)目。第二類溫補(bǔ)脾腎方占比小，多遣肉豆蔻、補(bǔ)骨脂等溫中助陽，合人參、黃芪等益氣升陽，溫補(bǔ)先后天之本。第三類補(bǔ)脾益氣方以黨參、白術(shù)等益氣補(bǔ)脾，配陳皮、蒼術(shù)等健運(yùn)中焦，佐柴胡、升麻等升陽榮目。第一、二類方中Ⅱ類方占比高，中后期多為肝腎陰虛或脾腎陽虛證，涉及先天之本。而第三類方中Ⅰ類方較前占比高，故脾虛氣弱證多見初期。

20味高頻藥物以補(bǔ)益、健脾燥濕及辛散升陽藥為主。補(bǔ)氣藥占比高，人參大補(bǔ)元?dú)?，黃芪補(bǔ)氣升陽，山藥益氣養(yǎng)陰，使目養(yǎng)得源。氣血陰陽互根，少佐養(yǎng)血益陰之品以助陽。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白芍養(yǎng)血斂陰，生地黃養(yǎng)陰生津，石決明鎮(zhèn)陰益精。而健脾燥濕藥使補(bǔ)而不滯。茯苓健脾滲濕，車前子滲濕明目，陳皮理氣健脾；蒼術(shù)醒脾和血明目，被稱為“治療夜盲癥之王”[27]，現(xiàn)代研究證實(shí)，其對夜盲治療作用[28]。目睛位高、脈絡(luò)深邃，“高巔之上，唯風(fēng)可到”[29]。辛散升陽藥善升浮透達(dá)，引藥達(dá)目[30]。防風(fēng)氣味俱升，細(xì)辛芳香溫通，羌活辛溫祛風(fēng)，菊花味辛疏散，柴胡升舉清陽，川芎辛散通絡(luò)，諸風(fēng)藥性平味緩，為引經(jīng)良藥。而黃芩苦泄燥濕，大黃逐瘀通經(jīng)，少佐防辛溫燥烈助熱傷津，使補(bǔ)中有瀉，升中有降。

四氣五味統(tǒng)計結(jié)果顯示，52首補(bǔ)益方總體用藥平和，甘溫居諸藥性味之首?！秾徱暚幒じ唢L(fēng)障癥》[16]云：“甘溫之品，甘者中之味，溫者中之氣，氣味皆中，故足以補(bǔ)中氣?！备蕼匮a(bǔ)中使目得滋養(yǎng)。然甘者性緩，佐辛散以健運(yùn)升陽，使精血生化得源，或上行引藥達(dá)目[29]。李杲[31]言：“惟當(dāng)以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽”，甘溫辛散相伍使補(bǔ)中有行，散收相宜。

歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果整體與核心病位相符。目能夜視有賴于脾臟運(yùn)化與升清，歸脾經(jīng)藥補(bǔ)益健運(yùn)養(yǎng)目之源?！秾徱暚幒つ繛橹翆氄摗穂16]言“真血者，即肝中升運(yùn)于目，輕清之血，乃滋目經(jīng)絡(luò)之血也”，歸肝經(jīng)藥養(yǎng)血斂陰而榮養(yǎng)目竅。腎寓真陰真陽，涵養(yǎng)瞳仁。歸腎經(jīng)藥固本填精、溫補(bǔ)命門，濡養(yǎng)溫煦雙目。歸五臟及胃經(jīng)藥物居多，眼科古籍夜盲補(bǔ)益治療重視中焦健運(yùn)以及五臟整體功能協(xié)調(diào)。

14對高關(guān)聯(lián)度藥物組合中相使藥對居多。黨參補(bǔ)脾益氣，陳皮燥濕理氣，茯苓健脾滲濕，黨參與二藥配伍，善治濕阻脾虛型夜盲。熟地補(bǔ)血益精，生地養(yǎng)陰生津，合用滋陰養(yǎng)血，善治肝腎陰虛型夜盲。柴胡升陽，與黃芪、人參、當(dāng)歸配伍，適于氣血兩虛型夜盲。防風(fēng)升散，白芍養(yǎng)血斂陰，合用散收相宜，對陰血不足型夜盲效佳。人參大補(bǔ)元?dú)?，黃芪長于補(bǔ)脾，白術(shù)善益氣健脾，相須配伍協(xié)同增效，多用于脾虛氣弱型夜盲。

聚類分析結(jié)果可知，第一類藥調(diào)節(jié)氣機(jī)升降。肝脾腎乃至五臟氣機(jī)調(diào)暢均對目睛有重要作用[32]。菊花氣輕上浮，川芎通達(dá)氣血，防風(fēng)升清發(fā)散，引氣血及藥力上達(dá)目中。而過用易生風(fēng)動血，少遣沉降之品，黃芩苦泄利濕、大黃重濁下行，制約辛燥，升中寓降，調(diào)達(dá)氣血。第二類藥中茯苓補(bǔ)中健脾，人參益氣扶脾，細(xì)辛升散，使脾氣得升濡養(yǎng)雙目。第三類藥中蒼術(shù)、陳皮健脾燥濕，山藥補(bǔ)脾益陰，當(dāng)歸補(bǔ)血滋陰，石決明益肝養(yǎng)陰，健脾燥濕藥與益陰養(yǎng)血藥相協(xié)則功效益彰。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖中16味藥主要為補(bǔ)益及辛散兩類。《醫(yī)方考》[33]言：“氣旺則百骸資之以生，血旺則百骸資之以養(yǎng)”，人參大補(bǔ)脾氣，茯苓健脾滲濕，甘草益氣和中；熟地黃質(zhì)潤益精養(yǎng)血，當(dāng)歸補(bǔ)血調(diào)血，甘溫質(zhì)潤相伍，氣血雙補(bǔ)上榮于目。陳皮健脾理氣，合用補(bǔ)氣諸藥，頗有異功散之意。川芎、防風(fēng)、細(xì)辛、菊花、羌活等風(fēng)藥，藥備六經(jīng)，引藥達(dá)目。山藥益氣養(yǎng)陰，石決明平肝益陰，車前子明目滲濕。諸藥甘溫辛散合用，益氣養(yǎng)血，補(bǔ)中有升，目得濡養(yǎng)溫煦。本文數(shù)據(jù)挖掘所分析52首眼科古籍治療夜盲補(bǔ)益方，以甘溫之品補(bǔ)益肝脾腎三臟為主，配伍健脾燥濕藥助運(yùn)生化，合辛散風(fēng)藥以升陽，少佐苦泄使升中寓降，使氣血陰陽順達(dá)雙目。古今眼科對夜盲認(rèn)識稍存差異，臨床也應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)綜合診療，以更充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢。