pH響應(yīng)型星狀聚合物膠束的制備及釋藥性能

溫偉球，郭建維

（廣東工業(yè)大學(xué) 輕工化工學(xué)院，廣東 廣州510006）

化學(xué)藥物治療法(化療法)是一種通過化學(xué)藥物干擾細(xì)胞分裂、代謝等機(jī)制從而抑制癌細(xì)胞快速增殖的治療方法，其作為一種全身性的治療手段，不僅對(duì)早期癌癥具有顯著的癌細(xì)胞抑制增長(zhǎng)作用，而且對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤也有不錯(cuò)的治療效果[1]。然而，化療法存在著抗癌藥物溶解性差、毒副作用大、無靶向選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)過程不可控制等缺點(diǎn)，影響其在臨床上癌癥的治療效果[2-3]。

為了提高化療法的治療效果，降低抗癌藥物的毒副作用，刺激響應(yīng)型聚合物膠束受到越來越多科研人員的關(guān)注，如pH響應(yīng)型[4-6]、溫度響應(yīng)型[7-8]和還原響應(yīng)型[9-10]等。其中，pH響應(yīng)型聚合物膠束可根據(jù)人體正常組織(pH=7.4)和腫瘤組織(pH=5.0)微環(huán)境pH值的差異，實(shí)現(xiàn)對(duì)抗癌藥物的可控釋放，具有巨大的應(yīng)用前景[11]。通過引入聚堿可構(gòu)筑pH響應(yīng)型聚合物膠束，在中性和酸性條件下聚堿發(fā)生負(fù)電荷(疏水性)到正電荷(親水性)的轉(zhuǎn)變，可有效控制釋放抗癌藥物[12-14]。通過酸不穩(wěn)定性化學(xué)鍵連接疏水和親水嵌段，也可制備pH響應(yīng)型聚合物膠束用于疏水性抗癌藥物的遞送，在中性條件下，載藥膠束可保持穩(wěn)定，而在酸性環(huán)境下，酸不穩(wěn)定性化學(xué)鍵斷裂導(dǎo)致聚合物膠束裂解，從而達(dá)到藥物控制釋放的目的[4,15]。

然而，pH響應(yīng)型聚合物膠束的研究和發(fā)展依然存在幾大亟待解決的問題，如聚合物膠束在人體血液循環(huán)中穩(wěn)定性不足，對(duì)抗癌藥物的包裹能力較低以及載藥膠束在腫瘤組織中積累效率低等[4,9]。在前期的研究中，多臂星狀聚合物納米載藥膠束顯示出良好的應(yīng)用性能，尤其是以剛性、大體積結(jié)構(gòu)單元為核構(gòu)筑的星狀聚合物膠束，具有較高的穩(wěn)定性和載藥能力，例如金剛烷基聚合物膠束的臨界膠束濃度(CMC=0.005 0 mg/mL)和載藥量(LC=10.39%)均優(yōu)于季戊四醇基聚合物膠束(CMC=0.008 7 mg/mL、LC=8.9 4%)[10]。

為了進(jìn)一步提高p H響應(yīng)型聚合物膠束的穩(wěn)定性和載藥量，本文基于金剛烷基合成了四臂星狀pH響應(yīng)型聚合物金剛烷-[聚(乳酸-共-羥基乙酸)-聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-聚(乙二醇)單甲醚]4(4sAd-PLGA-D-P)，并制備其自組裝膠束用于抗癌藥物的可控遞送。分別選用具有良好生物相容性的聚(乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)和聚(乙二醇)單甲醚(mPEG)作為聚合物的疏水嵌段和親水嵌段[16]。由于聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA)具有良好的pH響應(yīng)性能，根據(jù)環(huán)境中pH值從中性降低至酸性可發(fā)生疏水性到親水性的轉(zhuǎn)變，對(duì)疏水性藥物可進(jìn)行響應(yīng)性釋放[17]。通過改變聚合物中pH響應(yīng)單元PDEAEMA的鏈段長(zhǎng)度，探究其對(duì)聚合物膠束性能的影響規(guī)律。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與試劑

D,L-丙交酯(ω=98%)、乙交酯(ω=98%)、溴化亞銅(ω=99%)：分析純，Sigma-Aldrich公司；2-溴異丁酰溴(ω=98%)、DEAEMA(ω=99%)、鹽酸阿霉素(DOX·HCl，ω=98%)、4-二甲基氨基吡啶(ω=99%)：分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；炔基化聚乙二醇單甲醚(Mn=2 000)：分析純，上海愛純生物科技有限公司；1,3,5,7-四羥基金剛烷由實(shí)驗(yàn)室自制[5]。

1.2 兩親性聚合物的合成

以1,3,5,7-四羥基金剛烷為引發(fā)劑，分別以PLGA、PDEAEMA及mPEG為疏水鏈段、pH響應(yīng)鏈段及親水鏈段，結(jié)合開環(huán)聚合反應(yīng)、原子轉(zhuǎn)移自由基反應(yīng)以及點(diǎn)擊化學(xué)中的銅(I)催化疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)(CuAAC)合成聚合物4sAd-PLGA-D-P，其具體合成路線和方案如圖1所示。

圖1 聚合物4sAd-PLGA-D-P的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4sAd-PLGA-D-P

將1,3,5,7-四羥基金剛烷(0.10 g，0.5 mmol)、乙交酯(1.45 g，12.5 mmol)、D,L-丙交酯(5.40 g，37.5 mmol)和辛酸亞錫(68.5 mg，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%)加入100 mL干燥Schlenk瓶中，在氬氣氛圍下，反應(yīng)體系保持130°C反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后加入50 mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解粗產(chǎn)物，除去不溶固體，用冰正己烷沉淀產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥24 h得白色固體產(chǎn)品Ad-PLGA4(5.02 g，Mn, GPC=11 657，產(chǎn)率為86.2%)。將Ad-PLGA4(5.83 g，0.5 mmol)溶于CH2Cl2(50 mL)和三乙胺(TEA，0.81 g，8.0 mmol)并轉(zhuǎn)移至100 mL干燥Schlenk瓶。往反應(yīng)體系加入2-溴異丁酰溴(1.84 g，8.0 mmol)，在冰水浴中先反應(yīng)2 h，再在室溫下繼續(xù)反應(yīng)24 h。依次用稀鹽酸溶液(1 mol/L)、飽和NaHCO3溶液和去離子水各洗滌3次，有機(jī)相用無水MgSO4干燥過夜后旋蒸濃縮，用冰正己烷沉淀產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥24 h得淡黃色固體Ad-(PLGA-Br)4(4.75 g，產(chǎn)率為81.5%)。

將Ad-(PLGA-Br)4(5.99 g，0.5 mmol)、DEAEMA(5.56 g，30.0 mmol)和PMDETA(34.7 mg，0.2 mmol)溶于50 mL無水四氫呋喃(THF)中，并轉(zhuǎn)移至150 mL干燥Schlenk瓶，隨后加入溴化亞銅(29.3 mg，0.2 mmol)。在氬氣保護(hù)下，反應(yīng)體系于65°C反應(yīng)24 h。反應(yīng)溶液通過中性氧化鋁柱除去銅鹽催化劑，洗脫液經(jīng)濃縮后緩慢滴至過量的冰正己烷中沉淀，通過離心收集沉淀物，經(jīng)真空干燥24 h得淡黃色塊狀固體Ad-(PLGAPDEAEMA)4(7.25 g，Mn,GPC=19 437，產(chǎn)率：74.6%)。

往100 mL單口燒瓶中加入Ad-(PLGA-PDEAEMA)4(3.89 g，0.2 mmol)、疊氮化鈉(130 mg，2 mmol)和溶劑N,N′-二甲基甲酰胺(DMF，50 mL)。反應(yīng)體系置于60°C下反應(yīng)48 h，將反應(yīng)溶液逐滴加至過量的冰去離子水中，通過離心收集固體沉淀物Ad-(PLGAPDEAEMA-N3)4。將Ad-(PLGA-PDEAEMA-N3)4(1.94 g，0.1 mmol)、炔基化mPEG(1.2 g，0.6 mmol)、2,2′-聯(lián)吡啶(9.4 mg，0.06 mmol)溶于50mL DMF，并轉(zhuǎn)移至150 mL干燥Schlenk瓶，迅速加入溴化亞銅(8.6 mg，0.06 mmol)。在氬氣的保護(hù)下，反應(yīng)體系保持60°C反應(yīng)48 h。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到透析袋中(截留分子量為7 500 Da)，用去離子水透析72 h除去未反應(yīng)原料和殘留的銅鹽。取透析袋中清液，冷凍干燥48 h，得白色粉末目標(biāo)聚合物4sAd-PLGA-D-P(1.89 g，產(chǎn)率為70.1%)。

1.3 聚合物膠束及載藥膠束的制備

采用溶劑揮發(fā)法制備聚合物膠束[18]，將20 mg聚合物溶于10 mL丙酮，然后滴至20 mL去離子水中，室溫下攪拌24 h使丙酮完全揮發(fā)，通過0.45μm濾頭過濾可獲得聚合物膠束溶液。

選用DOX為模型藥物，采用透析法制備載藥膠束，將DOX·HCl(50 mg)溶于10 mL二甲基亞砜(DMSO)，再加入TEA(0.10 mL)，攪拌4 h獲得DOX堿溶液。將聚合物(100 mg)溶于20 mL DMSO，然后將聚合物溶液與DOX堿溶液混合，攪拌過夜。將混合液轉(zhuǎn)移至透析袋中(截留分子量為3 500 Da)，并用去離子水透析48 h。透析液通過0.45μm濾頭過濾后，通過冷凍干燥獲得載藥膠束固體粉末。

1.4 測(cè)試與表征

1.4.1樣品表征

采用核磁共振波譜儀(美國Bruker公司 AVANVE III 400 MHz型)表征聚合物的核磁共振氫譜(1H NMR)和核磁共振碳譜(13C NMR)，溶劑為DMF-d7；采用凝膠滲透色譜儀(美國Waters公司1515/2414型)測(cè)定聚合物的數(shù)均分子量(Mn)及分子量分布(Mw/Mn)，流動(dòng)相為THF，流速1 mL/min。

對(duì)于孟晚舟被扣留一事，華為公司反應(yīng)迅速。12月6日，華為在官方微信發(fā)布聲明稱，孟晚舟是被加拿大當(dāng)局暫時(shí)扣留，美國正在尋求對(duì)孟晚舟的引渡，她面臨紐約東區(qū)未指明的指控。

1.4.2 聚合物膠束表征

采用動(dòng)態(tài)光散射儀(美國Brookhaven公司)測(cè)定聚合物膠束的粒徑及粒徑分布。樣品的形貌表征采用透射電子顯微鏡(日本Hitachi公司，HT7700型號(hào))，操作電壓為120 kV。

1.4.3臨界膠束濃度(CMC)測(cè)定

采用芘熒光探針法測(cè)定聚合物膠束的CMC值。將0.1 mL芘-丙酮溶液(6×10–5mol/L)加入10 mL的棕色容量瓶，避光靜置過夜待丙酮完全揮發(fā)。將聚合物溶液(濃度范圍0.000 1～0.100 0 mg/mL)加入容量瓶中，用去離子水將各容量瓶定容，混合均勻后在室溫下避光平衡24 h。利用熒光光譜儀(美國HORIBA Jobin Yvon公司，F(xiàn)luoroMax-4型)測(cè)定樣品溶液在300～350 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的激發(fā)光譜。其中，發(fā)射波長(zhǎng)為373 nm，狹縫為5 nm。將樣品溶液在335 nm和332 nm處的激發(fā)光譜強(qiáng)度比值(I335/I332)與聚合物膠束溶液的濃度對(duì)數(shù)作圖。

1.4.4 聚合物膠束載藥性能

稱量4.0 mg載藥膠束溶于10 mL DMSO中，采用紫外?可見分光光度計(jì)(美國PerkinElmer公司，Lambda 950型)測(cè)定樣品在480 nm處的紫外吸收強(qiáng)度，根據(jù)紫外吸收強(qiáng)度與DOX濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程、式(1)和式(2)可計(jì)算聚合物膠束對(duì)DOX的載藥量(LC)和包封率(EE)[19]。

2 結(jié)果與討論

2.1 聚合物的結(jié)構(gòu)表征

分別采用1H NMR和13C NMR表征聚合物的分子結(jié)構(gòu)及組成。結(jié)合CuAAC反應(yīng)前驅(qū)體的1H NMR譜圖和聚合物的1H NMR圖譜(見圖2(a))，圖2(b)表示各組信號(hào)峰的歸屬。在δ=1.25×10–6(b峰，寬重疊峰)、δ=4.99×10–6(d峰，兩重峰)和δ=5.27×10–6(c峰，四重峰)處的信號(hào)峰分別為疏水鏈段PLGA上—CH3、—CH2—和—CH—的氫質(zhì)子峰。金剛烷結(jié)構(gòu)上—CH2—信號(hào)峰在δ=1.25×10–6(a峰，寬重疊峰)處，與PLGA結(jié)構(gòu)中的—CH3吸收峰重疊。PDEAEMA鏈段中處于O原子和N原子間的—CH2CH2—信號(hào)峰在δ=2.92×10–6(f峰，三重峰)和δ=4.09×10–6(e峰，三重峰)處，而末端—CH3和—CH2—的信號(hào)峰在δ=1.10×10–6(h峰，兩重峰)和δ=2.74×10–6(g峰，四重峰)處。此外，在δ=3.58×10–6(k峰，單峰)處有一組強(qiáng)信號(hào)峰，為mPEG主鏈的—CH2—?dú)滟|(zhì)子峰。δ=7.38×10–6(m峰，單峰)處的一組弱質(zhì)子峰是聚合物結(jié)構(gòu)上1,4-二取代-1,2,3-三咪環(huán)的—CH—吸收峰，證明CuAAC反應(yīng)的成功進(jìn)行。

圖2 Cu AAC反應(yīng)前驅(qū)體(a)和聚合物4sAd-PLGA-D-P(b)的1H NMR譜圖；聚合物4sAd-PLGA-D-P的13C NMR譜圖(c)Fig.2 1H NMR spectra of the precursor (a) and 4sAd-PLGA-D-P (b),13C NMR spectrum of 4sAd-PLGA-D-P (c)

通過GPC表征聚合物4sAd-PLGA-D-P的分子量及分子量分布，結(jié)果見圖3和表1。由圖3可知，聚合物的分子量分布呈現(xiàn)對(duì)稱的單峰分布，且結(jié)合表1中由GPC獲得的目標(biāo)聚合物分子量與理論分子量相差不大，分子量分布較窄(Mw/Mn<1.50)，表明聚合反應(yīng)具有良好的可控性。對(duì)比目標(biāo)產(chǎn)物及前驅(qū)體的數(shù)均分子量，相差7 565～7 841 g/mol，說明聚(乙二醇)單甲醚(Mn=2 000)通過點(diǎn)擊化學(xué)CuAAC反應(yīng)能較好地分別接到4sAd-PLGA-PDEAEMA四臂上。

圖3 聚合物的GPC洗脫曲線Fig.3 GPCtraces of polymers

表1 聚合物4sAd-PLGA-D-P的分子量及其分子量分布Table 1 Molecular weight and molecular weight distribution of 4sAd-PLGA-D-P

2.2 聚合物膠束CMC分析

CMC值是評(píng)價(jià)聚合物膠束穩(wěn)定性的一個(gè)非常重要的參數(shù)[17]。對(duì)于藥物遞送系統(tǒng)，CMC值越低，在血液循環(huán)中熱力學(xué)穩(wěn)定性越高，可避免由于藥物遞送系統(tǒng)不穩(wěn)定造成的抗癌藥物突釋或提前釋放[21]。從圖4可看出，3種聚合物膠束均具有較低的CMC值，表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PDEAEMA的鏈段長(zhǎng)度越長(zhǎng)，相應(yīng)的聚合物膠束CMC值越低，如Ad-PLGA-D15-P(0.003 1 mg/mL)

圖4 熒光激發(fā)光強(qiáng)度比I335/I332與聚合物膠束濃度對(duì)數(shù)關(guān)系圖Fig.4 Relationship between the intensity ratio I335/I332 and the logarithm of concentrations.

2.3 聚合物膠束的pH響應(yīng)性能

圖5表示聚合物膠束在不同pH值水溶液介質(zhì)中的粒徑變化趨勢(shì)。當(dāng)pH值從7.4降低到5.0時(shí)，3種聚合物膠束的粒徑均明顯增大，表明聚合物膠束4sAd-PLGA-D-P具有顯著的pH響應(yīng)性能。這是因?yàn)镻DEAEMA在中性條件下呈現(xiàn)疏水性，而在酸性條件下其側(cè)鏈上的叔氨基發(fā)生質(zhì)子化作用，PDEAEMA從疏水性向親水性轉(zhuǎn)變并延伸到水溶液中，導(dǎo)致聚合物膠束發(fā)生溶脹。此外，聚合物膠束中PDEAEMA鏈段越長(zhǎng)，其粒徑隨pH值降低而增大越明顯，如當(dāng)pH值從7.4降低至5.0，聚合物膠束的粒徑變化4sAd-PLGAD15-P(+163.8 nm)>4sAd-PLGA-D10-P(+110 nm)>4sAd-PLGA-D5-P(+39.4 nm)，表明PDEAEMA鏈段越長(zhǎng)的聚合物膠束具有更好的pH響應(yīng)性。圖6為聚合物膠束4sAd-PLGA-D15-P分別在pH=7.4和pH=5.0條件下的TEM圖，從TEM圖中能更為直觀地看出聚合物膠束具有pH響應(yīng)性能，其粒徑隨著pH值的降低而增大，且在膠束外層還發(fā)現(xiàn)一定程度的溶脹現(xiàn)象。

圖5 pH值對(duì)聚合物膠束粒徑的影響Fig.5 Effects of pH on the particle size of polymeric micelles

圖6 聚合物膠束4sAd-PLGA-D15-P在不同pH下的TEM圖Fig.6 TEM imagesfor 4sAd-PLGA-D15-Pmicelle with different PH values

2.4 聚合物膠束的載藥性能

以DOX為模型藥物，探究聚合物膠束對(duì)抗癌藥物的載藥性能，采用DLS測(cè)定包載DOX后載藥膠束粒徑的變化情況，如表2所示。與空白聚合物膠束相比，包載DOX后載藥膠束的粒徑均增大。載藥膠束DOX@4sAd-PLGA-D5-P和DOX@4sAd-PLGA-D10-P的粒徑分別為102.9 nm和156.6 nm，粒徑小于200 nm有利于載藥膠束在腫瘤組織中滯留和積累(增強(qiáng)滲透和保留機(jī)制，EPR)[22]。但對(duì)于載藥膠束DOX@4sAd-PLGA-D15-P，粒徑稍大于200 nm(215.5 nm)。此外，載藥膠束DOX@4sAd-PLGA-D5-P、DOX@4sAd-PLGAD10-P和DOX@4sAd-PLGA-D15-P的載藥量分別為15.5%、22.8%和24.8%，均具有較好的載藥性能，優(yōu)于多數(shù)已報(bào)道的同類型四臂星狀聚合物，如(聚己內(nèi)酯)3-(聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-b-聚乙二醇甲基丙烯酸酯)3(12.8%～19.6%)[23]、聚(乙二醇)單甲醚-b-聚β氨基酯-b-聚乳酸(16.4%)[12]等。這是由于剛性大體積分子(金剛烷基)有利于支撐聚合物骨架為藥物包裹提供大的內(nèi)部空間[10,24]。聚合物膠束中pH響應(yīng)嵌段PDEAEMA的鏈段越長(zhǎng)，其載藥性能越好，表明越長(zhǎng)的PDEAEMA鏈段越有利于疏水性抗癌藥物的增溶和包載作用。

表2 載DOX聚合物膠束的載藥量、包封率和有效粒徑Table 2 Drug loading capacity, encapsulation efficiency and particle size of DOX-loaded micelles

2.5 DOX體外釋放性能評(píng)估

圖7表示載藥膠束在不同pH條件下的藥物釋放行為。在p H為7.4環(huán)境中，載藥膠束DOX@4sAd-PLGA-D5-P、DOX@4sAd-PLGA-D10-P和DOX@4sAd-PLGA-D15-P在80 h內(nèi)的DOX累計(jì)釋放量?jī)H為16.2%、19.0%和20.9%，而當(dāng)pH值降低至5.0時(shí)，載藥膠束釋放DOX的速率顯著加快，在80 h內(nèi)DOX的累計(jì)釋放量可分別高達(dá)66.7%，78.8%和85.2%，說明載藥膠束具有明顯的pH響應(yīng)性能和藥物控釋性能。此外，PDEAEMA鏈段長(zhǎng)度越長(zhǎng)，相應(yīng)的載藥膠束的DOX釋放量越多，DOX釋放速率越快，表明較長(zhǎng)的PDEAEMA鏈段有利于聚合物膠束的pH響應(yīng)性能和藥物控釋性能。

圖7 載DOX聚合物膠束在不同pH條件下的DOX體外釋放曲線Fig.7 In vitro DOX release profiles of DOX-loaded micelles at different pH

2.6 DOX體外釋放機(jī)制

探究藥物從藥物遞送系統(tǒng)中釋放的過程及機(jī)制，對(duì)聚合物膠束的設(shè)計(jì)及制備具有十分重要的意義。基于Ritger-Peppas模型，對(duì)載藥膠束DOX@4sAd-PLGA-D10-P的DOX釋放曲線分兩個(gè)階段(0～12 h和12～80 h)進(jìn)行擬合，擬合曲線見圖8，擬合參數(shù)釋放級(jí)數(shù)n、常數(shù)k和相關(guān)系數(shù)R2列于表3。從表3中R2可知，載藥膠束在2階段的藥物釋放都表現(xiàn)出良好的線形關(guān)系。當(dāng)pH=7.4時(shí)，聚合膠束兩個(gè)階段的n值均低于0.43，說明其藥物釋放行為主要受擴(kuò)散?侵蝕作用共同控制。當(dāng)pH=5.0時(shí)，0～12 h階段的n值為0.783 3，載藥膠束的藥物釋放行為屬于擴(kuò)散?溶脹共同控制的反常傳輸機(jī)制，這也是由于PDEAEMA側(cè)鏈?zhǔn)灏被l(fā)生質(zhì)子化，膠束發(fā)生溶脹行為，而在12～80 h階段的n值小于0.43，載藥膠束的釋放行為主要受擴(kuò)散?侵蝕作用共同控制。總體而言，載藥膠束的釋放行為受環(huán)境pH值的影響，在前12 h階段，隨著環(huán)境pH值的下降，載藥膠束結(jié)構(gòu)慢慢溶脹，其釋放行為從擴(kuò)散?侵蝕作用共同控制轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)散?溶脹共同控制的反常傳輸機(jī)制，而在12～80 h階段，載藥膠束的釋放機(jī)制均表現(xiàn)為擴(kuò)散?侵蝕作用共同控制。

圖8 載藥膠束釋放量的lg (Mt/M∞)對(duì)釋放時(shí)間對(duì)數(shù)的擬合曲線Fig.8 Fitting plotsof lg (Mt/M∞) against lg t for DOX release data of DOX-loaded micelles

表3 DOX體外釋放數(shù)據(jù)的擬合參數(shù)Table 3 Fitting parameters of DOX release data

3 結(jié)論

結(jié)合開環(huán)聚合反應(yīng)、原子轉(zhuǎn)移自由基反應(yīng)和點(diǎn)擊化學(xué)CuAAC反應(yīng)，合成了3種含不同比例PDEAEMA鏈段的聚合物4sAd-PLGA-D5-P、4sAd-PLGA-D10-P和4sAd-PLGA-D15-P，聚合物分子量為25 498～30 218，分子量分布窄(Mw/Mn<1.50)。該聚合物在水溶液中可自組裝形成聚合物膠束，由于金剛烷基團(tuán)的引入，聚合物膠束具有較好的穩(wěn)定性(CMC=0.0031～0.006 1 mg/mL)和載藥性能(DOX載藥量高達(dá)24.8%)。由于PDEAEMA在酸性條件下發(fā)生質(zhì)子化作用，聚合物膠束表現(xiàn)出明顯的pH響應(yīng)性，當(dāng)pH=7.4時(shí)，載藥膠束在80 h內(nèi)的DOX累計(jì)釋放量?jī)H為16.2%～24.8%，而當(dāng)pH=5.0時(shí)載藥膠束的DOX累計(jì)釋放量明顯增加，可達(dá)66.7%～85.2%，說明聚合物膠束對(duì)DOX具有可控的釋放性能，可避免藥物在人體血液循環(huán)過程中的突釋，提高藥物的生物利用率。因此，pH響應(yīng)型聚合物膠束4sAd-PLGA-D-P可作為抗癌藥物遞送的潛在載體。