利拉魯肽治療超重、肥胖2型糖尿病并腎臟疾病的臨床觀察

王 欣,雷 琳，盧彩平，劉晨曦，任巧華，吳 韜

(河北省石家莊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 石家莊 050022)

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease DKD)是指糖尿病所致的慢性腎臟疾病，是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate,eGFR)進行性下降為主要特征。我國目前缺乏全國性的DKD流行病學資料，據(jù)統(tǒng)計成人2型糖尿病(type 2 dabetes mellitus，T2DM)患者DKD患病率為10%～40%[1]。DKD引起的終末期腎病占所有終末期腎病的16.4%[2]。因此DKD患者需要嚴格控制血糖同時延緩腎臟疾病進展。人胰高糖素樣肽1(human glucagon-like peptide GLP-1)類似物利拉魯肽，兼具降低血糖、控制體重、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、心血管獲益等多重作用的降糖藥物[3]，同時發(fā)揮腎臟保護作用，帶來潛在的腎臟獲益[4]。尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio UACR)、估計eGFR、血、尿α1-微球蛋白(α1 microglobulin,α1-MG )、血、尿β2-微球蛋白(β2 microglobulin,β2-MG)是評估DKD的評估指標[1]。本研究觀察利拉魯肽治療超重、肥胖T2DM并腎臟疾病患者的腎臟評估指標的變化，為探討利拉魯肽腎臟保護作用提供臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年10月—2020年4月期間在河北省石家莊市人民醫(yī)院住院及門診隨訪的超重、肥胖DKD患者70例，符合WHO1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會制定的糖尿病診斷標準；符合超重、肥胖判定標準，依據(jù)《中國成人肥胖癥防治專家共識》(2011)標準，體重指數(shù)(body mass index，BMI)<24 為正常體重，BMI 24～28 為超重，BMI≥28為肥胖。將研究對象根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分為利拉魯肽組和胰島素組，每組35例。入組前高血壓患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑在內(nèi)的聯(lián)合降壓治療方案，血壓控制目標≤140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并給予糖尿病優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，每日活動量相對穩(wěn)定，入組前均為口服降糖藥控制血糖；入組后給予調(diào)整治療方案：胰島素組治療方案為甘精胰島素(賽諾菲)聯(lián)合二甲雙胍或(和)阿卡波糖，甘精胰島素起始劑量按照 0. 3 U·kg-1·d-1起始[5]；利拉魯肽組治療方案為利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司)聯(lián)合二甲雙胍或(和)阿卡波糖，利拉魯肽起始劑量為0.6 mg 每日1次皮下注射，最大用到1.8 mg 每日1次皮下注射.；根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量，血糖穩(wěn)定后門診隨訪，每12周隨訪1次?？刂颇繕丝崭寡?fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)<7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)<7.0%，隨訪觀察24周，隨訪結(jié)束時利拉魯肽組退出4例，胰島素組退出5例。利拉魯肽組2例因胃腸道反應(yīng)退出，1例失訪，1例調(diào)整其他降糖方案退出。胰島素組2例應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療方案出現(xiàn)低血糖，停用胰島素退出，2例換其他降糖方案退出，1例失訪。胰島素組30例，男性16例，女性14例，平均年齡(56.67±6.13)歲，病程(7.93±2.23)年；利拉魯肽組31例，男性16例，女性15例，平均年齡(56.10±7.23)歲，病程(8.43±3.08)年。2組性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計學意(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，研究對象均知情同意，簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①口服降糖藥血糖控制不佳，入組前接受至少3個月的1種或以上口服降糖藥治療FPG≥7.0 mmol/L，7%≤HbA1c≤11%，UACR≥30 mg/g；②合并視網(wǎng)膜微血管病變。排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥或合并嚴重慢性并發(fā)癥患者；②泌尿道感染患者；③血肌酐升高或GFR下降過快；④尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；⑤頑固性高血壓；⑥出現(xiàn)活動性尿沉渣；⑦給予血管緊張素轉(zhuǎn)換抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療后2～3個月內(nèi)eGFR下降大于30%；⑧eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2，或腎臟超聲發(fā)現(xiàn)異常；⑨惡性腫瘤、甲狀腺髓樣癌家族史患者;⑩妊娠或哺乳期婦女。

1.3觀察指標 于入組前和研究結(jié)束后進行人體學測量，由專人測量身高、體重(body weight,WT)、收縮壓、舒張壓、腰圍(waist circumference,WC)、計算BMI。檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、FPG、血脂七項，肝功能、腎功能(貝克曼AU5800全自動生化分析儀)，HbA1c(層析法)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)(電化學發(fā)光法，羅氏化學發(fā)光分析儀)，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMR-IR=FPG×FINS/22.5。入組前、治療后12周、24周檢測尿白蛋白(透色比濁法，羅氏Cobas8000)、尿肌酐(酶法，羅氏Co-bas8000),計算UACR及eGFR(使用CKD-EPI公式)，檢驗血、尿α1-MG、β2-MG(免疫比濁法)。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料比較采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗，計量資料多個時點的比較采用重復測量的方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后臨床資料及生化指標的比較 胰島素組治療前、后WT、WC、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，F(xiàn)PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR較治療前明顯降低(P<0.05)。利拉魯肽組在治療后FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、WT、WC、BMI、均較治療前明顯降低(P<0.05)；兩組間比較利拉魯肽組較胰島素組治療后WT、WC、BMI、HOMA-IR降低顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后臨床資料、生化指標的比較

2.2兩組治療前后腎臟評估指標的比較 胰島素組治療后與治療前比較，血α1-MG、尿α1-MG、血β2-MG、尿β2-MG均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；利拉魯肽組治療后與治療前比較血α1-MG、尿α1-MG、血β2-MG、尿β2-MG均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療24周后血α1-MG、尿α1-MG、尿β2-MG利拉魯肽組與胰島素組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組UACR隨著治療的時間呈下降趨勢，利拉魯肽組較胰島素組下降明顯；eGFR呈升高趨勢，利拉魯肽組較胰島素組升高顯著，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組治療前后腎臟評估指標的比較

表3 兩組治療前后UACR變化的比較

表4 兩組治療前后eGFR變化的比較

3 討 論

DKD為慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可以累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等；年齡、病程、肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等是糖尿病腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的高危因素。超重、肥胖的T2DM患者存在多種危險因素，是高風險人群。

DKD發(fā)病機制是多因素的，作用機制復雜，長期高血糖引起機體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)堆積、氧化應(yīng)激及蛋白激酶C( protein kinase C，PKC)通路激活，導致腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞的損傷；PKC通路激活還與細胞因子活化、細胞外基質(zhì)增生、新生血管形成、血管通透性改變、腎小球基底膜糖化、電荷屏障消失等腎臟病理生理改變有關(guān)[6]。研究中兩組患者治療后FPG、HbA1c明顯下降，胰島素抵抗狀態(tài)得到明顯改善；治療12周UACR出現(xiàn)下降，研究結(jié)束時UACR下降顯著。在一項利拉魯肽心血管結(jié)局研究中，觀察了9 340例T2DM患者，隨訪3.84年，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠減少新發(fā)的持續(xù)大量蛋白尿的發(fā)生[7]。血糖控制達標可以有效的減少尿微量蛋白的排出，減輕腎臟損傷。GLP-1受體激動劑通過與人胰高糖素樣肽1受體(human glucagon-like peptide receptor，GLP-1R)結(jié)合可糾正T2DM多重病理生理機制發(fā)揮降糖作用：GLP-1與胰腺β細胞中的GLP-1R結(jié)合，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖[8]；參與及調(diào)控胰腺十二指腸同源框1基因的表達，促進胰島β細胞增殖，減少凋亡[9]；恢復胰島β細胞對血糖的敏感性[10]；減少肝糖輸出，抑制食欲等。利拉魯肽為GLP-1類似物，超重、肥胖T2DM患者經(jīng)過治療血糖達標，改善了糖尿病腎臟疾病的進展。本研究中觀察到利拉魯肽降低了超重、肥胖T2DM患者的WT、BMI、WC；減少UACR、改善eGFR方面優(yōu)于胰島素組,利拉魯肽具有獨立于降糖的腎臟保護作用，超重、肥胖可對包括腎臟在內(nèi)的多個重要器官造成病理損害。體重達標有利于糖尿病腎臟疾病的好轉(zhuǎn)，延緩糖尿病腎臟疾病進展。動物實驗中觀察到，肥胖相關(guān)腎病小鼠24 h尿微量白蛋白明顯升高，腎臟病理表現(xiàn)為腎小球肥大，伴有局灶節(jié)段性硬化，系膜基質(zhì)增多，給予利拉魯肽治療12周后，24 h尿微量白蛋白均明顯減少，腎臟病理改變好轉(zhuǎn)[6]。可能與利拉魯肽誘導肥胖相關(guān)性腎病小鼠的自噬活性增加有關(guān)[11]。本研究中利拉魯肽組eGFR明顯升高，提示利拉魯肽可能通過減輕腎臟負擔、改善腎血動力學發(fā)揮腎臟保護作用，這一結(jié)果與 LEADER 研究中腎臟相關(guān)結(jié)果的顯示也是一致的，Marina 等[12]對大鼠進行水或鹽水負荷后，給予一種GLP-1R激動劑，腎小管近遠端液體再吸收減少、離子和水的轉(zhuǎn)運改變加速大鼠恢復水鹽平衡的初始狀態(tài)，這說明了GLP-1 參與選擇性調(diào)節(jié)機體內(nèi)水鹽的平衡。GLP-1通過降低血糖、降低體重、改善腎血流，升高了eGFR。

DKD早期可以累及腎小管和腎間質(zhì)，腎小管和腎間質(zhì)病變與DKD預后密切相關(guān)。α1-MG是由肝細胞和淋巴細胞分泌的低分子糖蛋白，與血清免疫球蛋白A結(jié)合，游離狀態(tài)的α1-MG能夠通過腎小球濾過膜并在近端小管重吸收[13]，腎小球濾過功能下降，α1-MG蓄積；血清α1-MG水平升高；腎小管損傷，尿α1-MG含量增加，尿α1-MG為腎小管的評估指標，在糖尿病腎病預后評估中具有一定價值[14]。β2-MG相對分子質(zhì)量小且不和血漿蛋白結(jié)合，可濾入原尿，原尿中99%的β2-MG被近端腎小管胞飲并降解。血β2-MG反應(yīng)腎小球濾過功能，血清β2-MG 檢測能夠幫助臨床早期確診，同時還能對患者的病情進行有效評估[15]。尿β2-MG是反應(yīng)腎小管重吸收功能的指標。本研究結(jié)束時觀察到利拉魯肽組與胰島素組均降低了尿α1-MG、β2-MG，血α1-MG、β2-MG，利拉魯肽組尿α1-MG、β2-MG，血α1-MG降低更加明顯。腎小管上皮細胞也表達AGEs受體，AGEs增多激活PKC通路，通過增加氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑導致腎小管重吸收功能降低和腎間質(zhì)纖維化[16]。糖尿病腎病小鼠給予利拉魯肽腹腔注射，減少了腎臟組織的脂質(zhì)沉積、減少腎小管區(qū)域的空泡和改善增大的腎小球囊腔[17]。利拉魯肽降糖同時改善了腎小管的功能，在高糖狀態(tài)下發(fā)揮腎臟保護作用，部分是由于抑制自噬及增加GLP-1R的表達，體外實驗[18]中，腎小管上皮細胞暴露于高糖濃度下導致GLP-1R表達下調(diào)，利拉魯肽能夠抑制GLP-1R表達下調(diào)且能抑制細胞凋亡。

UKPD研究顯示，強化血糖控制可以有效的預防新診斷T2DM患者微量蛋白尿發(fā)生，DCCT研究證明，HbA1c的持續(xù)改善減少了DKD的發(fā)生風險。因此，良好的血糖控制對防止DKD發(fā)生發(fā)揮展非常重要的作用，利拉魯肽能多方面發(fā)揮降糖作用、可以降低超重、肥胖T2DM患者體重，降低尿微量白蛋白，降低血、尿微球蛋白發(fā)揮獨立于降糖之外的腎臟保護作用。本研究項目觀察時間較短，需進一步隨訪觀察利拉魯肽對于腎臟終點事件的影響，獲得更多的臨床數(shù)據(jù)。