磷酸二酯酶及其抑制劑在心力衰竭中的研究現(xiàn)狀*

曾 玉， 郭文鈞， 樊天斐， 馮小航， 高 冉△， 王 婧△

（1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，北京 100730）

心力衰竭簡稱心衰（heart failure，HF），是由于結(jié)構(gòu)或功能性心臟異常引起心室充盈和（或）射血能力受損的一組慢性進(jìn)行性臨床綜合征，其主要臨床特征是肺循環(huán)淤血、心排血量降低和體循環(huán)淤血，表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降 低（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）或保留（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）［1］。HF 的病理生理過程包括左心室重構(gòu)和全身通路的系統(tǒng)激活［2］，心臟功能受損過程中，心肌細(xì)胞減少使心肌收縮力下降，同時纖維化使心室順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)。當(dāng)心排血量減少時，機(jī)體的一部分神經(jīng)體液通路被激活，通過收縮血管、水鈉潴留和增強(qiáng)心肌收縮力來維持心臟的正常功能。

磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）超家族由11個酶家族組成（PDE1-PDE11）。人類的PDEs由21 個基因編碼，通過選擇性mRNA 剪接或特定于每個基因編碼的單個mRNA/蛋白質(zhì)亞型的選擇性啟動子產(chǎn)生多樣性，最終產(chǎn)生100 多種不同的PDE亞型［3］。PDEs 是環(huán)核苷酸的主要調(diào)節(jié)因子，可催化環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的3′-環(huán)磷酸二酯鍵水解使環(huán)核苷酸降解失活，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP 和（或）cGMP 的濃度，進(jìn)而終止其在細(xì)胞內(nèi)的生化作用［3］。

目前已知的PDE 各亞型存在于多種炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞中，這些亞型之間的區(qū)別在于其分子結(jié)構(gòu)、底物特異性、抑制劑選擇性、組織和細(xì)胞分布、激酶調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和亞細(xì)胞分布的不同［4］。cAMP 和cGMP 分別由腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶催化產(chǎn)生，具有轉(zhuǎn)導(dǎo)多種激素和細(xì)胞信號通路的作用。cAMP 和cGMP 與幾種特定的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，例如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、環(huán)核苷酸門控離子通道和cAMP/cGMP 刺激的鳥苷三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase）交換因子等。抑制PDE 能夠使細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP 升高從而導(dǎo)致多種細(xì)胞效應(yīng)，包括炎癥細(xì)胞活化、免疫細(xì)胞活化和平滑肌收縮反應(yīng)等。每個PDE 家族對cAMP 或cGMP 具有不同的選擇性，并且具有獨(dú)特的酶促特性以及藥理抑制特性組合［5］。

1 HF的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)HF 發(fā)生的時間、速度、嚴(yán)重程度可分為急性心衰（acute heart failure，AHF）和慢性心衰（chronic heart failure，CHF）。AHF 時，代償期內(nèi)心臟仍能維持血流動力學(xué)現(xiàn)狀，代償機(jī)制不足時出現(xiàn)左心室充盈壓和肺充血增加［6］，最終導(dǎo)致外周灌注減少、肺水腫、心室重構(gòu)和器官功能障礙。HF 發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制為心臟功能受損及代償過程中心肌細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等發(fā)生相應(yīng)的變化，稱為心室重塑過程［7］。一些體液因子如心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）等在HF 時分泌增加，造成水鈉潴留和心臟負(fù)荷增加［7］。

按病因?qū)W可將 HF 分為 HFrEF 和 HFpEF，HFrEF為LVEF≤40%，HFpEF 為LVEF≥50%［8］。HFrEF 的主要病理機(jī)制是由于組織缺少氧氣、營養(yǎng)以及有害代謝物未能及時清除導(dǎo)致的細(xì)胞死亡［9-10］。HFpEF 繼發(fā)于舒張功能障礙造成的左心室充盈壓增加，可引起繼發(fā)性動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）［11］，主要病理機(jī)制為纖維化和心室順應(yīng)性降低［2，10］。

2 PDEs在HF中的作用及表達(dá)

cAMP 和cGMP 是心臟細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的第二信使，它們的合成和水解過程受損導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)異常是HF 發(fā)生的重要原因之一。在心肌細(xì)胞內(nèi)，β-腎上腺素能信號產(chǎn)生的cAMP 增加心臟收縮性和興奮-收縮耦合［12］。同時，cGMP 激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG），促使蛋白質(zhì)磷酸化，舒張平滑肌細(xì)胞，改善心室動脈偶聯(lián)，并減弱炎癥、纖維化和心肌細(xì)胞凋亡［13］。因此，cAMP 和 cGMP 代謝失調(diào)會導(dǎo)致心臟病理性重塑、肌肉功能障礙、細(xì)胞存活和代謝降低以及其他異常［14］。

在心臟細(xì)胞內(nèi)，PDE1、2、3、4、5、8 和9 選擇性表達(dá) 。 PDE1-3 是 cAMP/cGMP 雙底 物酯 酶，PDE5 和PDE9 選擇性水解 cGMP，而 PDE4 和 PDE8 選擇性水解 cAMP［3］。

2.1 PDE1 在人心臟中，大多數(shù)環(huán)核苷酸水解是由 PDE1 介導(dǎo)的。PDE1 家族是Ca2+/鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）依賴性水解酶，可水解cAMP 和cGMP。PDE1 家族成員由3 個不同的基因編碼，即PDE1A、PDE1B和PDE1C，這些基因的選擇性剪接使它們能夠?qū)Νh(huán)核苷酸信號產(chǎn)生精細(xì)調(diào)節(jié)［15］。PDE1A主要在嚙齒類動物中表達(dá)，對cGMP的親和力高于對cAMP 的 親和 力 ，PDE1B 對 cAMP 的親 和力較 低，PDE1C 主要在人類心肌中表達(dá)，對cGMP 和cAMP 的親和力相近［16-18］。PDE1C 的轉(zhuǎn)錄受過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）調(diào)控［19］，PPARα 既能夠調(diào)節(jié)心肌肥大發(fā)展過程中能量代謝底物的轉(zhuǎn)變，其下調(diào)也會造成心肌對脂肪酸攝取和氧化能力的下降［20-21］。

PDE1A在心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞中均可表達(dá)，對肥大和纖維化刺激的反應(yīng)更為明顯［15，22］，PDE1C 在心肌細(xì)胞中表達(dá)，但在成纖維細(xì)胞中不表達(dá)［23］。在心肌細(xì)胞中，PDE1A 抑制 cGMP/PKG 信號傳遞造成心肌細(xì)胞肥大，PDE1C 抑制cAMP/PKA 信號傳遞造成心肌細(xì)胞凋亡［24-25］。在心臟成纖維細(xì)胞中，PDE1A 抑制能增強(qiáng)cAMP-cAMP 直接激活的交換蛋白（exchange protein directly activated by cGMP，Epac）信號通路從而抑制促纖維化轉(zhuǎn)錄調(diào)控［24］。

Knight等［23］利用PDE1C基因敲除小鼠對 PDE1C在心臟重塑和功能障礙中的作用進(jìn)行了評估，檢測到PDE1C 在小鼠和人類衰竭心臟中表達(dá)上調(diào)，且在缺血性心臟病和擴(kuò)張型心肌病中同樣表達(dá)增加；敲除PDE1C顯著緩解主動脈弓縮窄誘導(dǎo)的小鼠心臟重構(gòu)和功能障礙，表現(xiàn)為改善心室擴(kuò)張，減緩心肌肥厚，抑制心肌細(xì)胞凋亡和改善纖維化等，這一過程依賴于cAMP-PKA 通路的激活。這也表明PDE1C 在慢性壓力超負(fù)荷引起的HF 發(fā)展中起著有害作用。PDE1A 和PDE1C 在調(diào)節(jié)病理性心臟重構(gòu)時的潛在作用見圖1。

Figure 1. Phosphodiesterase 1（PDE1）regulates pathological cardiac remodeling. Ca2+activates PDE1 under cardic stress. Phosphodiesterase 1A（PDE1A）which hydrolyzes cyclic guanosine monophosphate（cGMP）and cyclic adenosine monophosphate（cAMP）inhibits cAMP from activating exchange protein directly activated by cAMP（Epac）that acts to inhibit the transcriptional regulation of fibrosis. Extensive inhibition of PDE1A effectively inhibits cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis. Phosphodiesterase 1C（PDE1C）inhibits the anti-apoptotic effect of cAMP/protein kinase A（PKA）signaling. The coupling of cAMP with cGMP-dependent protein kinase 1（cGK1）and its downstream pathways has anti-fibrotic effect. CaM：calmodulin；PKG：protein kinase G；PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase；AKT：protein kinase B.圖1 PDE1調(diào)節(jié)病理性心臟重構(gòu)

2.2 PDE2 PDE2 在人類心臟中表達(dá)，與分隔心肌細(xì)胞的肌節(jié)和質(zhì)膜相關(guān)［26］。PDE2 受 cGMP 與其GAF-B 結(jié)構(gòu)域結(jié)合的刺激，降解cAMP 和 cGMP 的同時也水解利尿鈉肽（natriuretic peptide，NP）和一氧化氮（nitric oxide，NO）池。PDE2 作為雙底物酯酶不僅促進(jìn)cGMP 信號的負(fù)反饋，還介導(dǎo)cGMP 和cAMP通路之間的交叉通訊。在心肌細(xì)胞內(nèi)，抑制PDE2可激活 II 型 PKA（PKA type II，PKA-II），導(dǎo)致活化的T細(xì) 胞 核 因 子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）磷酸化，從而阻止其核移位和肥大信號；它還刺激I 型PKA（PKA type I，PKA-I），由此影響心臟收縮并提供線粒體保護(hù)［25］。PDE2 促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡［27］并在心肌成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，通過抑制由異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）和腎上腺素能受體刺激產(chǎn)生的cAMP 來調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的形成和纖維化［28-29］。

2.3 PDE3PDE3基因家族包含2 個亞型——PDE3A和PDE3B，在調(diào)節(jié)人類心肌中cAMP 介導(dǎo)的信號通路方面具有重要作用［30］。在人和動物中，抑制PDE3可以加速心率，增強(qiáng)心肌收縮力；有趣的是，僅在敲除PDE3A的小鼠中基礎(chǔ)心率會出現(xiàn)顯著升高，而敲除PDE3B對此沒有影響，表明心肌收縮性受 PDE3A 的調(diào)節(jié)［31］，這一過程與依賴 PKA 的受磷蛋白（phospholamban，PLB）和蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2）磷酸化增加細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變的幅度有關(guān)［12，32］。此外，體外 PDE3A 表達(dá)/活性的降低會促進(jìn)促凋亡轉(zhuǎn)錄抑制因子——誘導(dǎo)型cAMP 早期阻抑蛋白（inducible cAMP early repressor，ICER）上調(diào)，并加重心肌細(xì)胞凋亡。

2.4 PDE4 PDE4 家族由 4 個基因PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D組成。人類心臟中存在的PDE4 活性水平與在小鼠和大鼠心臟中檢測的水平相似，說明了PDE4 可能在人心臟局部調(diào)控cAMP 信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用［33］。研究顯示，PDE4 主要通過調(diào)節(jié)興奮-收縮偶聯(lián)的橫小管/肌漿網(wǎng)連接空間進(jìn)而發(fā)揮水解 cAMP 的功能［34-35］。有研究表明，PDE4D缺陷小鼠的心臟表型（包括心力衰竭和致死性心律失常）是由于RyR2的PKA過度磷酸化以及由此導(dǎo)致的RyR2通路異常造成的，在HF 患者中也觀察到心臟功能下降和對心律失常的易感性增加的相似結(jié)果［36］。

2.5 PDE5 PDE5 主要分布在海綿體、肺、內(nèi)臟循環(huán)和腎臟的血管平滑肌中，在血小板和骨骼肌中也呈現(xiàn)高表達(dá)。PDE5 可水解cGMP，在心臟組織中導(dǎo)致平滑肌和血管收縮，三種主要的PDE5 亞型為A1、A2 和A3，它們具有相似的cGMP 催化活性，三者相比沒有明顯的功能差異［37］。PDE5A是第一個被發(fā)現(xiàn)的cGMP 選擇性PDE，由負(fù)反饋通路調(diào)節(jié)，cGMP 和PKG 增多會反向刺激PDE5 水解活性升高以減少cGMP，基于這一機(jī)制，PKG 激活減少了NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-cGMP通路產(chǎn)生的cGMP［38］。心肌氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）可增加HF 患者和小鼠心臟組織中PDE5 的表達(dá)，抗氧化應(yīng)激治療或抑制iNOS 可在減輕氧化應(yīng)激的同時減少心肌細(xì)胞中PDE5 的表達(dá)，PDE5 的這種選擇性抑制可以保護(hù)心臟免受壓力超負(fù)荷引起的左心室肥厚和充血性HF［39］（圖2）。

Figure 2. Role of phosphodiesterase 5（PDE5）in nitric oxide（NO）-soluble guanylatecyclase（sGC）-cyclic guanosine monophosphate（cGMP）pathway and oxidative stress in cardiomyocytes. PDE5 mainly hydrolyzes cGMP so that inhibiton of PDE5 increases cGMP，and activation of protein kinase G（PKG）by cGMP has a protective effect on myocardial ischemia-reperfusion injury. The interaction between PDE5 and oxidative stress causes myocardial hypertrophy and heart failure. Stress overload also promotes the production of PDE5. iNOS：inducible nitric oxide synthase.圖2 PDE5在心肌細(xì)胞NO-sGC-cGMP通路及氧化應(yīng)激中的作用

PDE5 在心臟組織中的表達(dá)一直備受爭議：1998年Loughney等［40］證明了PDE5在心臟組織中的表達(dá)，而 Wallis 等［41］1999 年在人類心室組織中未觀察到PDE5 酶活性和/或免疫反應(yīng)帶；Senzaki 等［42］2001 年研究表明，PDE5 在分離的犬心室肌細(xì)胞中大量表達(dá)，在犬衰竭心肌細(xì)胞中觀察到z 帶定位丟失，這表明細(xì)胞內(nèi)定位發(fā)生了改變，并且經(jīng)RT-PCR、Western blot 和免疫組織化學(xué)分析顯示，PDE5 也在小鼠心室肌細(xì)胞中大量表達(dá)［43］；PDE5 在正常人右心室心肌中不表達(dá)，但其mRNA 和蛋白質(zhì)在右心室肥厚心肌顯著上調(diào)，在大鼠右心室肥厚中同樣觀察到PDE5的上調(diào)［44］；在大型 HFpEF 動物模型和伴（或不伴有）HFrEF 的人心肌中PDE5A 的表達(dá)低于Western blot檢測所需的限度［45］。

2.6 PDE9 PDE9 存在于心臟和血管系統(tǒng)［46］，在肥厚心臟和心衰組織中顯著上調(diào)［47］。2015 年P(guān)DE9A首次被報道參與水解心肌細(xì)胞中與NP 耦合的cGMP，與 PDE5A 不同，PDE9A 可以獨(dú)立于 NO 途徑調(diào)節(jié)cGMP信號［47］，抑制PDE9A能夠增加cGMP信號傳導(dǎo)并減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的肥厚性心臟?。?7-48］。

2.7 PDE10 PDE10A 在正常和運(yùn)動心臟組織中的表達(dá)相對較低，在心血管系統(tǒng)中的作用尚不明確。一項(xiàng)研究顯示，PDE10A表達(dá)和活性在小鼠和人類衰竭心臟中顯著上調(diào)，在肥大和HF 小鼠模型中PDE10A失活對病理性心臟重塑和HF具有抑制作用［49］。

3 PDE抑制劑治療心衰

3.1 PDE1 抑制劑 Miller 等［15］利用 PDE1 選擇性抑制劑 IC86340 和 PDE1A 短發(fā)卡 RNA（short hairpin，shRNA）阻斷PDE1C 表達(dá)受限的大鼠心肌細(xì)胞中的PDE1A 功能，結(jié)果顯示 IC86340 對 PDE1 的抑制和shRNA對PDE1A 的下調(diào)可防止苯腎上腺素（phenylephrine，PE）誘導(dǎo)的新生大鼠心室肌細(xì)胞和成年大鼠心室肌細(xì)胞肥大，說明PDE1A在PE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞cGMP 信號抑制中起關(guān)鍵作用，PDE1A 對心肌肥厚的抑制也以PKG 依賴的方式發(fā)生。這些研究表明，抑制PDE1A 通過阻斷PE 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)cGMP 和PKG活性降低來減輕心肌細(xì)胞肥大。

Hashimoto 等［50］研究了犬在快速丙酸誘發(fā) HF 前后的壓力-容積關(guān)系，使用選擇性PDE1 抑制劑ITI-214 口服給藥，觀察到在正常犬和HF 模型犬中，ITI-214 增加了正性肌力，改善了松弛，降低了全身動脈阻力，在不改變收縮壓的情況下提高了心輸出量，增加了心率。該研究得出結(jié)論：在主要表達(dá)近似人類PDE1C 亞型的哺乳動物體內(nèi)，ITI-214 對 PDE1 的抑制可產(chǎn)生急性肌力和動脈血管舒張作用。

3.2 PDE2 抑制劑 Baliga 等［51］驗(yàn)證了選擇性 PDE2抑制劑BAY 60-7550 能夠減緩心臟收縮力的下降、左心室肥厚、左心室擴(kuò)張和纖維化病變，從分子層面來看BAY 60-7550 增加心臟cGMP 水平、減少一系列肥大和纖維化標(biāo)志物。這些結(jié)果表明在動物模型中PDE2 通過影響cGMP 水平誘發(fā)心肌能量失調(diào)、心臟功能受損和冠狀血管功能障礙［52］。PDE2 抑制在實(shí)驗(yàn)性HF 中發(fā)揮有益作用，動物研究結(jié)果顯示PDE2抑制劑可能促進(jìn)心臟保護(hù)性NO-cGMP 信號傳導(dǎo)、緩解HF患者的左心室功能惡化［51］。

3.3 PDE3 抑制劑 PDE3 抑制劑如氨力農(nóng)（amrinone）和米力農(nóng)（milrinone），用于治療HF 患者，可降低外周和肺血管的阻力，增強(qiáng)冠狀動脈血流和心臟的收縮力［53］。PDE3抑制劑通過阻斷cAMP水解和增強(qiáng)cAMP 介導(dǎo)的信號通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，減緩細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變幅度［32］。

3.4 PDE4 抑制劑 羅利普蘭（rolipram）是一種PDE4 抑制劑，能夠增強(qiáng)收縮末期左心室壓力、每搏輸出量、心輸出量、射血分?jǐn)?shù)和收縮末期壓力容積關(guān)系（end-systolic pressure-volume relation，ESPVR）斜率（ESPVR 斜率表示左心室收縮末期彈性），從而增加大鼠心率和收縮力。同時，rolipram 在不改變與外周血管阻力成正比的動脈彈性的情況下增加收縮壓、舒張壓和脈壓［54］。

3.5 PDE5 抑制劑 PDE5 抑制可減弱HF 的腎上腺素能敏感性［55］，防止因壓力過大引起的心肌肥厚［56］，并對缺血［57］、ISO［58］和阿霉素介導(dǎo)的損傷具有保護(hù)作用［59］。PDE5A 抑制劑西地那非（sildenafil）可用于治療血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）誘導(dǎo)的HF 引起的晚期心肌肥厚和左心室重構(gòu)，顯著改善左心室收縮和舒張功能［60］。sildenafil 通過阻斷 cGMP 的分解代謝，抑制心肌細(xì)胞肥大，改善橫向主動脈收縮引起的慢性壓力超負(fù)荷小鼠的心功能，逆轉(zhuǎn)由壓力負(fù)荷引起的肥大，同時使腔室功能恢復(fù)正常［56］。其他PDE5 抑制劑如伐地那非（vardenafil）通過維持舒張功能（降低左心室/心肌細(xì)胞硬度和左心室舒張時間）、恢復(fù)cGMP 水平和PKG 活化、降低細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激、心肌肥厚和纖維化重塑，有效地預(yù)防糖尿病相關(guān)HFpEF的發(fā)生［61］。

Kukreja 等［42，57，62］報道了 sildenafil 在心臟和肌細(xì)胞中的作用可抑制再灌注損傷和細(xì)胞凋亡。X-連鎖肌萎縮小鼠（X-linked muscular dystrophy mice；簡稱mdx小鼠）模型中sildenafil可改善心臟功能和肌膜完整性，并抑制異常胎兒基因表達(dá)［38］。一些研究認(rèn)為PDE5 抑制劑sildenafil 對PDE5A 具有相對但不完全的選擇性，也可能有一部分會針對PDE1［63］，還認(rèn)為sildenafil 影響所有細(xì)胞類型，肌細(xì)胞可能不是主要目標(biāo)。有研究提出了一個雙向PDE5過表達(dá)模型，表明肌細(xì)胞PDE5基因上調(diào)或下調(diào)有效地調(diào)節(jié)心臟對壓力超負(fù)荷的反應(yīng)，同時協(xié)調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)重塑［38］。

3.6 PDE9 抑制劑 CRD-733 是一種新型 PDE9 抑制劑，能夠逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和左心房擴(kuò)張，改善左心室功能和左心室舒張末期壓力［48］。靜脈注射PDE9A抑制劑PF-04749982，可以增加血漿cGMP/NP 比率、HF狀態(tài)下的尿量、鈉排泄量和肌酐清除率［25］。

3.7 PDE10抑制劑 選擇性抑制劑TP-10的藥理作用是通過抑制PDE10A 發(fā)揮的，它能夠逆轉(zhuǎn)預(yù)先建立的心肌肥厚和心臟功能障礙，使用TP-10 抑制PDE10A 可減輕 Ang II、PE 和 ISO 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞病理性肥大，還降低了轉(zhuǎn)化生長因子β 刺激的心臟成纖維細(xì)胞活化、增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成［49］。

4 總結(jié)與展望

HF 是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的終末階段，其中PDE 家族成員會出現(xiàn)不同程度表達(dá)和活性改變，從而破壞環(huán)核苷酸水平，最終導(dǎo)致心功能不全。深入解析PDEs 在HF 病理生理學(xué)中的作用機(jī)制，可以拓展HF 可能的治療靶點(diǎn)，從而改善現(xiàn)有療法的不足。例如：抑制PDE1可以有效提升心輸出量，增加心率；抑制PDE2可以減少心肌肥厚及心臟纖維化［3］；PDE3是心臟收縮力的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，抑制其可減弱由主動脈弓縮窄引起的心肌肥大和纖維化［3］，但是抑制PDE3 時間過長會加劇交感神經(jīng)活動，增加心律失常［64］，因此PDE3抑制劑目前僅用于改善急性失代償性HF；PDE5A 是導(dǎo)致cGMP 信號傳導(dǎo)異常和心臟肥大的主要因素，而PDE5在心肌細(xì)胞中的作用仍有待進(jìn)一步探究，由于PDE5主要分布在肺血管和陰莖海綿體，目前其抑制劑主要被用來延長陰莖勃起和緩解肺動脈高壓［65］；抑制 PDE9 可以通過增強(qiáng) NO/cGMP信號通路，進(jìn)而改善心肌肥厚和纖維化［66］。

先前的研究表明，PDE3 抑制劑被開發(fā)用于治療急性HF，治療時間過長容易誘發(fā)心律失常進(jìn)一步導(dǎo)致病人死亡，與PDE3抑制劑相比，PDE5抑制劑在治療心臟疾病方面具有更小的副作用，且在臨床應(yīng)用較為廣泛。PDE4 抑制劑主要用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、過敏性鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾?。?7］。最近一項(xiàng)研究提出，適度增加PDE4B具有保護(hù)心臟的作用，對心臟進(jìn)行PDE4B基因治療有可能發(fā)展為治療HF的新方法［68］。另外，microRNA-19a-3p 和 microRNA-19b-3p（miR-19a/b-3p）在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的肥厚心臟中表達(dá)降低，且發(fā)現(xiàn)miR-19a/b-3p 可以直接調(diào)控PDE5A 的表達(dá)，而在miR-19a/b-3p 的轉(zhuǎn)基因小鼠中，心臟重塑與心肌肥厚得到了顯著緩解，因此Liu等［69］認(rèn)為靶向內(nèi)源性miR-19a/b-3p有望成為臨床治療HF的一種潛在方法。抑制PDE10A 已被證明能夠減輕心肌肥厚和心臟功能障礙，這可能代表一種用于預(yù)防和治療與心臟重構(gòu)相關(guān)的心臟疾病的新方法。

綜上所述，PDE 家族中的 PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE9 和 PDE10 在動物或人類 HF 的發(fā)生過程中都起著至關(guān)重要的作用，它們作用于心肌細(xì)胞或者心肌成纖維細(xì)胞，抑制PDE家族的不同成員可能通過不同的作用機(jī)制減緩HF的發(fā)生發(fā)展。但是目前應(yīng)用于臨床治療HF的PDE家族的抑制劑還是相對較少，而且HF的發(fā)生率逐漸上升，因此進(jìn)一步開發(fā)能夠應(yīng)用于臨床HF的PDE抑制劑仍有待深入探究。