烏司他丁聯(lián)合纖支鏡在肺部感染致呼吸衰竭機械通氣中的應用價值

王寧 楊佳佳 王丹丹 馬佩

1鄭州大學第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)呼吸重癥監(jiān)護病區(qū)（鄭州 450000）；2鄭州大學第一附屬醫(yī)院河醫(yī)院區(qū)呼吸ICU（鄭州 450052）

肺部感染致呼吸衰竭多見于重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU），此類患者往往需機械通氣治療［1］。但機械通氣時鎮(zhèn)靜劑、肌松劑等的應用，加之受氣道干燥導致的纖維運動減弱、咳嗽反射抑制等因素影響，極易造成大量黏稠分泌物在深部支氣管聚集，堵塞氣道而損傷肺通氣及換氣功能，不僅影響機械通氣治療效果，也對預后不利［2］。纖維支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage，BAL）是當前臨床治療呼吸衰竭機械通氣患者的常用方式，大量研究證實其在改善患者臨床癥狀、優(yōu)化血氣指標及減輕炎癥反應上獲益明顯，但臨床仍有10%～20%的患者經(jīng)BAL 治療后療效不佳［3-4］。烏司他丁屬Kunitz型蛋白酶抑制劑，LIU 等［5］報道烏司他丁可通過抑制JAK2/STAT-3 和（或）caspase 通路活性平衡炎癥微環(huán)境，抑制細胞凋亡，發(fā)揮肺保護作用?；诖耍狙芯繑M回顧性分析烏司他丁聯(lián)合BAL 在肺部感染致呼吸衰竭機械通氣患者中的應用價值，以期為肺部感染致呼吸衰竭患者的臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為鄭州大學第一附屬醫(yī)院ICU自2017年1月至2020 年6 月收治的117 例肺部感染致呼吸衰竭機械通氣患者，其中BAL 聯(lián)合烏司他丁治療患者58 例納入觀察組，BAL 治療患者59 例納入對照組。觀察組男38 例，女20 例；年齡44～67 歲，平均（58.27 ± 4.88）歲；28 例合并呼吸系統(tǒng)疾病、8 例合并多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）、8 例合并慢性消耗??；簡化臨床肺部感染評分（simplified clinical pulmonary infection score，CPIS）為（7.11 ± 1.52）分；急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分（24.66 ± 6.47）分。對照組男35 例，女24 例；年齡43～65 歲，平均（58.01 ± 5.02）歲；26 例合并呼吸系統(tǒng)疾病、9 例合并MOF、6 例合并慢性消耗病；CPIS 評分（6.98 ± 1.67）分；APACHEⅡ評分（25.47±6.00）分。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準納入標準：（1）肺部感染所致的呼吸衰竭；（2）接受機械通氣；（3）接受BAL或BAL 聯(lián)合烏司他丁治療；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）不符合BAL 指征；（2）因社會因素中途中斷治療者。

1.3 藥物及設備烏司他丁購自廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 萬單位，批準文號為H19990134，產(chǎn)品批號032007044。西門子RAPIDPOINT 500 血氣分析儀，購自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

1.4 治療方法兩組均接受常規(guī)化痰止咳、吸痰等基礎治療。對照組接受BAL 治療，在持續(xù)機械通氣、心電監(jiān)護下將BFP260 型纖維支氣管鏡（日本奧林巴斯公司）自人工氣道放入，沿患者氣管、主支氣管及各亞段氣管吸引黏稠分泌物并送檢，而后用加熱至37 ℃的無菌生理鹽水沖洗，總量100～150 mL，單次注入20 mL 后即吸出灌洗液，收集支氣管肺泡灌洗液（回收液＞40%為回收成功），重復沖洗至吸出液不渾濁后撤出纖維支氣管鏡；若中途血氧飽和度低于85%則退鏡停止操作，待血氧飽和度上升至90%后再次操作。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合烏司他丁，將60 萬U 烏司他丁溶于0.9%NaCl 100 mL 中靜脈滴注，1 次/d，療程1 周。

1.5 觀察指標

1.5.1 炎癥介質(zhì)水平采集患者治療前、治療后（1 周）的空腹靜脈血，3 000 r/min、離心半徑38 mm條件下離心20 min，分離血清；應用ELISA法檢測外周血腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平；檢測儀器為Stat Fax22100 型酶標儀；免疫比濁法檢測C 反應蛋白（c-reactive protein，CRP）；ELISA 試劑盒、免疫比濁試劑盒均購自上海仁捷生物科技有限公司。

1.5.2 肺功能分別于治療前、治療后1 周采集5 次指令通氣的潮氣呼吸流速-容量曲線（tidal breath flow volume curve，TBFV）數(shù)據(jù)，包括呼吸峰流速（tidal peak expiratory flow，PTEF）、呼氣時間（expiratory time，TE）、呼出潮氣量（expired tidal volumes，VTE）、達峰容積比（ratio of VPEF to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，VPTEF/VTE）、達峰時間比（ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPTEF/TE）、呼出50%潮氣量時的流速（the 50%tidal volume during expiratory flow，TEF50%）、呼出25%潮氣量時的流速（the 25% tidal volume during expiratory flow，TEF25%），計算TEF50/PTEF、TEF25/PTEF。

1.5.3 血氣指標分別于治療前、治療后1周測定動脈血氧分壓（oxygenpartialpressure，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PaCO2）、氧合指數(shù)（Oxygenation Index，OI；PaO2/FiO2）。

1.5.4 預后指標觀察治療期間烏司他丁相關不良反應現(xiàn)象，包括過敏、血管發(fā)紅、皮疹、粒細胞減少等，并記錄兩組排痰量、機械通氣時間、治療開始后ICU 住院時間、治療開始后28 d 病死率。

1.6 統(tǒng)計學方法SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析；計量資料用（）表示，兩組比較采用t檢驗或Fisher 精確概率法檢驗；計數(shù)資料采用n（%）描述，兩組比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血炎癥因子水平比較治療后兩組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 較治療前均下降，觀察組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組外周血炎癥因子水平比較Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

表1 兩組外周血炎癥因子水平比較Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

2.2 兩組肺功能比較治療后兩組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF較治療前上升，觀察組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

表2 兩組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

2.3 兩組血氣分析結(jié)果比較治療后兩組PaO2/FiO2、PaO2上升，PaCO2下降，觀察組PaO2/FiO2、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組（P＜0.05），見表4。

表3 兩組血氣分析結(jié)果比較Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

表3 兩組血氣分析結(jié)果比較Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與對照組比較，#P＜0.05

2.4 兩組不良反應及預后指標比較兩組均順利完成BAL 治療，觀察組使用烏司他丁后出現(xiàn)1 例局部血管發(fā)紅，減緩滴注速度后改善。兩組排痰量、28 d病死率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組機械通氣時間、住院時間較對照組短（P＜0.05），見表4。

表4 兩組預后指標比較Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

表4 兩組預后指標比較Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

注：*Fisher 精確概率法檢驗

3 討論

肺部感染致呼吸衰竭患者往往需接受機械通氣治療，以期改善通氣、缺氧狀態(tài)，降低呼吸功能消耗。配合BAL 治療可暢通呼吸道，促進患者通氣功能及換氣功能改善，發(fā)揮治療作用，但獲益仍有待提升［6-7］?；诜尾扛腥局潞粑ソ叩陌l(fā)病機制研究認為，炎癥介質(zhì)及黏附分子受到內(nèi)毒素刺激后大量釋放，可導致各種蛋白酶釋放，損害內(nèi)皮細胞和上皮細胞，增強毛細血管通透性，引起肺泡組織水腫、肺間質(zhì)纖維化并最終導致?lián)Q氣功能障礙［8-9］。換氣功能障礙的發(fā)生又進一步促進內(nèi)毒素釋放，形成惡性循環(huán)［10］。烏司他丁是蛋白水解酶的廣譜抑制劑，有研究將其與BAL 聯(lián)合用于重癥肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征患者［11］，或用于體外循環(huán)心臟手術患者均取得滿意效果［12］。本研究將烏司他丁與BAL 用于肺部感染致呼吸衰竭患者取得相同結(jié)論，觀察組總有效率高于對照組，提示烏司他丁聯(lián)合BAL 治療可取得更佳的療效獲益。分析這與烏司他丁的肺保護作用有關，JU 等［13］報道，烏司他丁通過阻斷大鼠的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路改善脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的肺部炎癥和損傷，發(fā)揮肺保護作用。

本研究顯示，經(jīng)治療后兩組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 較治療前均下降，但觀察組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于對照組。其中TNF-α 是肺部感染致呼吸衰竭發(fā)生的啟動因子，過度釋放可刺激IL-6、IL-10 等炎癥因子產(chǎn)生，IL-6 又作為促炎因子發(fā)揮多種生物學效能，而IL-10 則屬抗炎因子，與TNF-α、IL-6 可誘導并加速細胞凋亡，誘發(fā)全身炎癥級聯(lián)反應［14］。TGF-β 則屬抑炎因子，主要發(fā)揮抑制T 淋巴細胞激活、抑制巨噬細胞釋放炎性細胞因子等作用［15］。而CRP 則是在肝臟內(nèi)合成分泌的糖蛋白，當機體發(fā)生炎癥反應，或組織出現(xiàn)損傷時可激活補體，增強吞噬作用［16］。由此可見，較單一BAL 治療，聯(lián)合烏司他丁治療對炎癥反應的改善更顯著，進一步印證了烏司他丁在改善肺部炎癥上的作用［17］。往期研究也報道烏司他丁作為蛋白水解酶的廣譜抑制劑，可有效抑制炎癥介質(zhì)釋放，避免白細胞與炎癥細胞因子間的相互作用，協(xié)同BAL 減輕炎癥反應；且烏司他丁還可水解相關蛋白酶，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放［18-19］。

本研究顯示治療后觀察組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF 高于對照組。究其原因，烏司他丁對炎癥介質(zhì)、中性粒細胞中的蛋白酶彈力的抑制作用均可有效降低白細胞激活所致的組織損傷，更利于組織灌注及組織微循環(huán)的改善，從而發(fā)揮肺保護作用，減輕肺損傷［20-21］。本研究還顯示治療后觀察組PaO2/FiO2、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，血氣水平改善更顯著，進一步印證了聯(lián)合治療對肺功能的改善獲益。往期研究也證實，血氣改善的前提是肺功能優(yōu)化，而優(yōu)化肺功能的最終目的便是逆轉(zhuǎn)血氣水平，使其逐漸恢復正常，從而提升氧合，改善缺氧狀態(tài)［22］。另兩組不良反應發(fā)生、排痰量、28 d 病死率差異均無統(tǒng)計學意義，但觀察組機械通氣時間、住院時間較對照組短，可見烏司他丁的應用顯著縮短了機械通氣時間、住院時間，且安全性良好。分析可能與聯(lián)合烏司他丁對患者血氣、炎癥及肺功能等的改善有關。

綜上所述，較單一BAL 治療，聯(lián)合烏司他丁治療肺部感染致呼吸衰竭機械通氣患者可有效改善機體及局部炎癥反應，協(xié)同改善肺功能、優(yōu)化血氣，并縮短機械通氣、ICU 住院時間。但本研究也存在一定局限性，樣本量相對較小，擬在下階段采集大樣本量后持續(xù)補充及完善。