真武湯加減治療心力衰竭伴利尿劑抵抗Meta分析

鄒吉濤,錢舒樂,劉建和,王建國(guó)

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長(zhǎng)沙410208;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙410007;3.浙江省立同德醫(yī)院,浙江 杭州310000)

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生障礙引起的一組復(fù)雜臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難或乏力、液體潴留,是各種心血管疾病的終末狀態(tài),其患病率高、病情重、預(yù)后差[1]。利尿劑是目前唯一可充分且有效控制液體潴留的藥物,其在心衰的常規(guī)治療中必不可少[2]。但隨著利尿劑的廣泛使用,臨床發(fā)現(xiàn)約有38%的患者盡管使用了大劑量的利尿劑[3],仍無法充分控制液體潴留,即出現(xiàn)利尿劑抵抗[4]。且利尿劑抵抗是心衰患者總死亡率、猝死及泵衰竭所致死亡的獨(dú)立相關(guān)因素[5],因此尋求有效安全的治療方法以改善利尿劑抵抗已成為重要課題。

對(duì)于心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的治療,主要包括限制鈉的攝入,增加袢利尿劑劑量或更換種類,更改為靜脈劑型,聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑,聯(lián)用血管加壓素V2受體拮抗劑,聯(lián)用改善腎血流的藥物及超濾等[6]。另有研究[7-8]顯示,中醫(yī)藥對(duì)改善心力衰竭伴利尿劑抵抗有明顯作用,其中許多臨床研究試驗(yàn)組均采用了真武湯加減[7],并證明運(yùn)用真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗,可減輕患者水腫癥狀、增加尿量、改善心衰,相比于單純西醫(yī)治療效果更佳,且安全性高。鑒于此,本研究通過Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)真武湯加減治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),比較其有效性與安全性,旨在為中醫(yī)藥治療本病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中、英文文獻(xiàn),無論其是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 心力衰竭伴利尿劑抵抗患者,文獻(xiàn)納入的病例符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],并明確提出利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 通過閱讀全文明確方藥組成,納入真武湯加減方作為干預(yù)措施的文獻(xiàn)。試驗(yàn)組:真武湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療;對(duì)照組:常規(guī)西藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 24 h尿量;體質(zhì)量變化;B型利鈉肽(BNP);N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP);左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);療效評(píng)價(jià)包括NYHA心功能分級(jí)、心衰癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)(Lee氏評(píng)分)、中醫(yī)證候積分改善情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照研究及個(gè)案報(bào)道;重復(fù)發(fā)表的研究;無法準(zhǔn)確提取或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年10月以前發(fā)表的相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索詞包括“心力衰竭”“利尿劑抵抗”“中醫(yī)藥”“真武湯”“Heart Failure”“Diuretic Resistance”“Chinese Medicine”“Zhenwu Decoction”等。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者各自篩選文獻(xiàn),提取數(shù)據(jù),并相互核查,如有不同意見,則通過第3名研究者參與討論解決。數(shù)據(jù)提取表包括:一般信息(包括作者姓名、發(fā)表年份)、樣本量、各組干預(yù)措施、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)、安全性。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,內(nèi)容主要包括:分配序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對(duì)受試者及干預(yù)提供者施盲、對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果[9]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析 使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。二分類變量使用比值比(OR),連續(xù)性變量使用加權(quán)均方差(WMD),所有結(jié)果以95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值。通過χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,若P≥0.1,I2<50%,認(rèn)為異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行分析,若P<0.1,I2≥50%,認(rèn)為異質(zhì)性較大,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得201篇文獻(xiàn),導(dǎo)入NoteExpress,剔除重復(fù)文獻(xiàn)47篇,閱讀題目及摘要后剔除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)121篇,通過進(jìn)一步全文閱讀,剔除不符合要求的文獻(xiàn)23篇,最終納入文獻(xiàn)10篇。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征

納入10篇文獻(xiàn)[10-19]基本特征見表1,通過Rev Man 5.3中提供的Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),見圖2。

表1 文獻(xiàn)基本特征

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h尿量 共有9項(xiàng)研究[10,12-19]報(bào)道患者24 h尿量的變化情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=97%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.40,95%CI(0.24,0.55),P<0.000 01],見圖3。

圖3 24 h尿量的Meta分析森林圖

2.3.2 B型利鈉肽(BNP) 共有3項(xiàng)研究[15,17-18]報(bào)道了患者BNP的變化情況,各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2=100%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.70,95%CI(-1.25,-0.15),P=0.01],見圖4。

圖4 BNP的Meta分析森林圖

2.3.3 N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP) 共有2項(xiàng)研究[10-11]報(bào)道患者NT-proBNP的變化情況,研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.11,I2=60%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.85,95%CI(-2.05,0.35),P=0.17],見圖5。

圖5 NT-proBNP的Meta分析森林圖

2.3.4 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 共有5項(xiàng)研究[10-11,14-15,17]報(bào)道患者LVEF的變化情況,研究結(jié)果間存在較小異質(zhì)性(P=0.20,I2=34%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.86,95%CI(1.64,4.07),P<0.000 01],見圖6。

圖6 LVEF的Meta分析森林圖

2.3.5 體質(zhì)量 共有3項(xiàng)研究[12,13,15]報(bào)道患者體質(zhì)量的變化情況,研究結(jié)果間存在較小異質(zhì)性(P=0.30,I2=17%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.87,95%CI(-3.55,-2.19),P<0.000 01],見圖7。

圖7 體質(zhì)量的Meta分析森林圖

2.3.6 NYHA心功能療效評(píng)價(jià) 共有9項(xiàng)[10-16,18-19]研究報(bào)道了患者NYHA心功能療效評(píng)價(jià),研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.73,95%CI(2.42,5.75),P<0.000 01],見圖8。

圖8 NYHA心功能療效評(píng)價(jià)的Meta分析森林圖

2.3.7 心衰癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)(Lee氏評(píng)分) 共有3項(xiàng)[13,14,16]研究報(bào)道了患者Lee氏評(píng)分療效評(píng)價(jià),研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.77,95%CI(1.71,8.28),P=0.001],見圖9。

圖9 Lee氏評(píng)分的Meta分析森林圖

2.3.8 中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià) 共有3項(xiàng)[11,14,17]研究報(bào)道了患者中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià),研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.64,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.17,95%CI(1.50,6.66),P=0.002],見圖10。

圖10 中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià)的Meta分析森林圖

2.4 不良反應(yīng)

納入的研究中,有5項(xiàng)研究[10,11,13,15,19]試驗(yàn)組出現(xiàn)低鉀血癥等不良反應(yīng)低于對(duì)照組,有4項(xiàng)研究[11,15-17]未提及不良反應(yīng)事件。有3項(xiàng)[10,11,15]研究報(bào)道了患者治療后低鉀血癥發(fā)生情況,研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.16,I2=45%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.15,95%CI(0.08,0.22),P<0.000 1],見圖11。

圖11 治療后低鉀血癥的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚

對(duì)于Meta分析結(jié)果,逐一去除某個(gè)研究重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出的結(jié)果與未排除前相比較無明顯差異,表明該Meta分析結(jié)果較為可靠。以效應(yīng)量為橫坐標(biāo),其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo),對(duì)所納入文獻(xiàn)的NYHA心功能療效評(píng)價(jià)[10-16,18-19]進(jìn)行“漏斗圖”分析,圖形大致對(duì)稱,提示不存在明顯發(fā)表偏倚,見圖12。

圖12 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

心力衰竭屬中醫(yī)“心衰”“心水”“水腫”范疇,其病機(jī)為氣虛、陽虛、陰虛為本,血瘀、水停、痰濁為標(biāo)[20],心力衰竭伴利尿劑抵抗則多以水停、痰濁證候?yàn)橹?水為陰邪,非陽氣不足以化,若陽氣虧虛,不能氣化,則會(huì)導(dǎo)致水液停留,故以陽虛水停證最為常見[10]。治療當(dāng)以溫陽利水為主,隨證佐以益氣養(yǎng)陰、活血化痰之法。真武湯出自于《傷寒論》,方由附子、芍藥、茯苓、白術(shù)、生姜組成,是治療心力衰竭伴利尿劑抵抗的常用方[7]。心屬火,為陽臟而主陽氣,腎屬水,為陰中之陰,但五臟六腑之陽,非腎陽不能溫養(yǎng),臨床上利尿劑抵抗所致的難治性水腫歸結(jié)為腎,心腎陽虛,則一身陽氣虧虛,真武湯中附子溫心腎之陽,茯苓、白術(shù)健脾利水,白芍防過燥傷陰,生姜助辛散,實(shí)為溫陽利水之代表方。

本次Meta分析共納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10-19],共772例心力衰竭伴利尿劑抵抗患者。研究結(jié)果顯示,真武湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療相較于單純西藥治療具有一定優(yōu)勢(shì),可以增加24 h尿量,減輕體質(zhì)量,降低BNP,增加射血分?jǐn)?shù),改善患者心功能、Lee氏評(píng)分、中醫(yī)證候積分,且治療后低鉀血癥發(fā)生率低。

但本研究只檢索了中英文數(shù)據(jù)庫,納入文獻(xiàn)數(shù)量有限,且均為中文文獻(xiàn);試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠規(guī)范,均未設(shè)計(jì)盲法,部分文獻(xiàn)存在未提及隨機(jī)分配,未對(duì)方法進(jìn)行詳細(xì)描述;所納入文獻(xiàn)樣本量較小;治療方藥的組成、劑量不盡相同,上述不足降低了循證證據(jù)的強(qiáng)度。

綜上,基于目前證據(jù),以真武湯為基礎(chǔ)方隨證加減對(duì)治療心力衰竭伴利尿劑抵抗具有良好的臨床療效,且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但在今后的臨床研究中,仍應(yīng)開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以深入評(píng)價(jià)真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的有效性及安全性,為臨床決策提供更多、更有力的證據(jù)。