度普利尤單抗治療結(jié)節(jié)性癢疹四例報(bào)告

陳佳雯，張誼華，彭佳美，陳文，紀(jì)超

作者單位：350005 福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis，PN)是一種慢性、炎癥性皮膚病，以瘙癢劇烈的多發(fā)性結(jié)節(jié)為特征，通常發(fā)生在軀干及四肢伸側(cè)；其反復(fù)劇烈瘙癢嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者的造成極大的心理負(fù)擔(dān)。

結(jié)節(jié)性癢疹的治療較為困難。一線治療為外用糖皮質(zhì)激素，其他治療手段包括瘙癢對癥治療、外用鈣調(diào)磷酸抑制劑、皮損處注射糖皮質(zhì)激素、系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、光療等，治療效果不一。

本文報(bào)告4例外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效且瘙癢劇烈的結(jié)節(jié)性癢疹患者，在本科選擇使用靶向阻斷白介素-4/13(interleukin-4/13, IL-4/13)生物制劑度普利尤成功治療。患者皮疹體表面積 (body surface area,BSA) 指數(shù)及瘙癢數(shù)字評分量表(numerical rating scale,NRS)指數(shù)較前均有改善。治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)。目前國內(nèi)尚未見使用度普利尤治療結(jié)節(jié)性癢疹的報(bào)道，本報(bào)道可為今后治療結(jié)節(jié)性癢疹提供新思路與方法。

1 病例摘要

病例1，患者男，51歲，因“全身多發(fā)結(jié)節(jié)伴癢1年余”就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門診。患者1年多前無明顯誘因軀干、四肢出現(xiàn)多發(fā)堅(jiān)實(shí)性小結(jié)節(jié)，伴劇烈瘙癢。持續(xù)外用糠酸莫米松乳膏，治療效果不佳。蝦類過敏史數(shù)年。余病史無特殊。?？撇轶w：軀干、四肢多發(fā)對稱性分布小結(jié)節(jié)，伸側(cè)明顯，全身散在紅斑、鱗屑、抓痕，部分可見苔蘚樣變(圖1A、B)，BSA 33%。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.2%(正常范圍：0.4%～8.0%)，IgE 1 380 IU/mL(正常范圍：0～165 IU/mL)?；颊咧饔^評價(jià)：NRS 10分?；颊呗詣×茵W史，對稱分布的典型結(jié)節(jié)樣皮損，該患者滿足以上兩條，且不滿足特應(yīng)性皮炎Willams診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷結(jié)節(jié)性癢疹。治療：(1)加強(qiáng)保濕，修復(fù)皮膚屏障；(2)避免各種化學(xué)物質(zhì)及冷熱刺激，改善環(huán)境；(3)生物制劑度普利尤單抗，首劑600 mg，皮下注射，此后每兩周注射300 mg；(4)新發(fā)皮疹予外用鹵米松素乳膏，局部抗炎。度普利尤單抗注射5次后，皮疹較前好轉(zhuǎn)(圖1C、D)，BSA 20%，NRS 3分，分別較前改善43%和70%。治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，目前仍在隨訪中。

圖 1 病例1患者皮損情況A:軀干、四肢多發(fā)小結(jié)節(jié)，局部可見紅斑、鱗屑；B:臀部多發(fā)小結(jié)節(jié)，局部可見苔蘚樣變； C、D：注射5次度普利尤單抗后，皮疹較前好轉(zhuǎn)，部分消退

病例2，患者女，61歲，因“全身彌漫結(jié)節(jié)伴癢4月余”就診于本科門診。患者4月余前無明顯誘因出現(xiàn)軀干、四肢多發(fā)小結(jié)節(jié)，伴劇烈瘙癢。多次就診于外院，予外用氯倍他索尿素乳膏、口服抗組胺藥、甲潑尼龍等藥物治療，皮疹反復(fù)。既往類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史10年。余病史無特殊。?？撇轶w：軀干、四肢多發(fā)對稱分布結(jié)節(jié)，伸側(cè)明顯，局部可見散在抓痕(圖2A、B)；BSA 23%。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比12.9%，IgE 42.8 IU/mL。患者主觀評價(jià)：NRS 10分?；颊呗詣×茵W史及典型臨床表現(xiàn)，且不滿足特應(yīng)性皮炎Willams診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷結(jié)節(jié)性癢疹。治療：(1)加強(qiáng)保濕，修復(fù)皮膚屏障；(2)避免各種化學(xué)物質(zhì)及冷熱刺激，改善環(huán)境；(3)生物制劑度普利尤單抗，首劑600 mg，皮下注射，此后每兩周注射300 mg；(4)新發(fā)皮疹予外用鹵米松乳膏，局部抗炎。度普利尤單抗注射3次后，皮疹較前好轉(zhuǎn)(圖2C、D)，BSA 15%，NRS 4分，分別較前改善34%和60%。治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，目前仍在隨訪中。

圖 2 病例2患者皮損情況A:手臂多發(fā)小結(jié)節(jié)；B:軀干、臀部多發(fā)小結(jié)節(jié)，局部抓痕；C、D:注射3次度普利尤單抗后，結(jié)節(jié)較前變平、部分消退

病例3，患者男，41歲，因“全身丘疹、結(jié)節(jié)伴癢3個(gè)月”就診本科。于外院予氯倍他索尿素乳膏、口服抗組胺藥、復(fù)方甘草酸苷等藥物治療效果不佳。既往無特殊。?？撇轶w：軀干、四肢可見多發(fā)散在丘疹及黃豆至蠶豆大堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)，表面粗糙，以后頸部及四肢伸側(cè)為甚，其間可見抓痕、血痂；BSA 28%。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比2.5%，IgE 8.33 IU/mL?；颊咧饔^評價(jià)：NRS 10分。患者慢性劇烈瘙癢史及典型臨床表現(xiàn)，且不滿足特應(yīng)性皮炎Willams診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷結(jié)節(jié)性癢疹。治療上仍予對癥處理并使用生物制劑度普利尤單抗。使用1次度普利尤單抗600 mg后，患者訴瘙癢較前明顯好轉(zhuǎn)，軀干、四肢仍可見散在丘疹，結(jié)節(jié)較前變平，部分消退，BSA 21%，NRS 5分，分別較前改善25%和50%。治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，出院門診隨訪。

病例4，患者男，70歲，因“全身丘疹、結(jié)節(jié)10年余”就診本科。于外院予復(fù)方醋酸地塞米松、糠酸莫米松乳膏、口服抗組胺藥、復(fù)方甘草酸苷等藥物效果不佳。既往“高血壓、甲狀腺功能減退癥”10余年，余無特殊。?？撇轶w：四肢可見數(shù)個(gè)圓形至橢圓形蠶豆大小結(jié)節(jié)，高出皮面，觸之有堅(jiān)實(shí)感，雙上肢結(jié)節(jié)為暗褐色，大部分表面破潰，無明顯滲液，雙下肢為紅色結(jié)節(jié)，表面粗糙，局部可見糜爛滲出，四肢可見抓痕，局部遺留陳舊性色素沉著；BSA 25%。實(shí)驗(yàn)室檢查：病理活檢示顯微鏡下見表皮角化過度及角化不全，棘層明顯增厚，周圍鱗狀上皮呈假上皮瘤樣增生，形態(tài)似結(jié)節(jié)性癢疹性改變，真皮淺層血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤，請結(jié)合臨床。外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比：6.2%，IgE 1 820 IU/mL?；颊咧饔^評價(jià)：NRS 10分。結(jié)合患者病史及病理活檢結(jié)果，且不滿足特應(yīng)性皮炎Willams診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷結(jié)節(jié)性癢疹。治療上予對癥支持處理及使用生物制劑度普利尤單抗。使用1次度普利尤單抗600 mg后，瘙癢較前好轉(zhuǎn)，雙上肢結(jié)節(jié)較前稍變小，雙下肢結(jié)節(jié)顏色變暗，未見明顯滲出，BSA 20%，NRS 4分，分別較前改善20%和60%。治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，出院門診隨訪。

2 討論

結(jié)節(jié)性癢疹是一種以劇烈瘙癢、全身多發(fā)小結(jié)節(jié)為主要特征的慢性、復(fù)發(fā)性疾病。本病常表現(xiàn)為慢性病程，軀干、四肢多發(fā)皮疹，且伸側(cè)為甚。通常根據(jù)其皮疹多對稱分布且瘙癢劇烈的臨床表現(xiàn)可診斷，但有時(shí)仍需注意與其他疾病，如丘疹性蕁麻疹、疥瘡結(jié)節(jié)、肥厚性扁平苔蘚等相鑒別。

針對PN的治療目前臨床上大多是基于臨床經(jīng)驗(yàn)及病例報(bào)道[1]。目前針對PN的一線治療為根據(jù)患者病情局部應(yīng)用不同強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素，同時(shí)局部應(yīng)用麻醉劑或者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑也是可選擇的治療方案。其他的治療方案包括免疫抑制劑、光療等，其在臨床上的療效不一[2]。由于患者瘙癢劇烈，所以臨床醫(yī)生通常會(huì)使用一代抗組胺藥物使患者鎮(zhèn)靜，但通常效果不佳。這可能是因?yàn)镻N所導(dǎo)致的瘙癢系非組胺途徑所導(dǎo)致[2]。目前尚無獲美國FDA批準(zhǔn)用于PN的系統(tǒng)性藥物，而臨床應(yīng)用的免疫抑制劑對于患者的肝腎功能影響較大，針對本文4例局部應(yīng)用激素?zé)o效的PN患者，從PN發(fā)病機(jī)制入手，我們考慮是否有更好的治療方案。

PN的發(fā)病機(jī)制不清，但已有研究表明PN與Th2型炎癥反應(yīng)有關(guān)。Hendrichs等[3]在2021年一篇綜述中總結(jié)了PN患者的可能發(fā)病機(jī)制，與特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)相似，PN患者中可見Th2炎癥因子包括IL-4、IL-13、IL-31表達(dá)上調(diào)。

目前已有大量真實(shí)世界研究表明，靶向阻斷Th2型炎癥因子IL-4/13對大多數(shù)AD患者有效[4-5]，為PN的治療提供了新的診療思路，即使用靶向阻斷IL-4/13的生物制劑度普利尤單抗治療PN同樣可能獲益。

國外已有多例應(yīng)用度普利尤單抗治療PN的個(gè)案報(bào)道，均取得良好療效，且未見明顯不良反應(yīng)[6-8]。故在患者充分知情同意并理解的情況下，為本文4例患者選擇度普利尤單抗進(jìn)行治療。

病例1，經(jīng)5次注射后，BSA改善43%，NRS改善70%；病例2，經(jīng)3次注射后，BSA改善34%，NRS改善60%；病例3，經(jīng)1次注射后，BSA改善25%，NRS改善50%；病例4，經(jīng)1次注射后，BSA改善20%，NRS改善60%。治療過程中觀察到患者皮疹改善情況不一，但NRS指數(shù)均改善明顯，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)評分也有所下降。4例患者的皮疹均有好轉(zhuǎn)、瘙癢緩解、生活質(zhì)量提高且未見不良事件發(fā)生。

目前我國尚未見使用度普利尤單抗治療PN患者的病例報(bào)道，本文可為PN的治療提供新思路及新選擇。

本文的不足之處在于病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，存在一定的局限性。但度普利尤在上述患者的療效令人欣喜，使用度普利尤治療PN不僅能改善患者的皮疹，還能有效緩解瘙癢，提高患者的生活治療。

目前筆者正在收集更多的證據(jù)以進(jìn)一步驗(yàn)證度普利尤治療PN的有效性及安全性。此外，從度普利尤治療PN獲得啟發(fā)，今后本科室將對度普利尤治療PN等Th2型炎癥相關(guān)疾病展開更深入的研究。