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    肝源性糖尿病發(fā)病機制的最新進展

    2021-12-25 13:19:14田彩云張國遠林世德
    臨床肝膽病雜志 2021年2期
    關(guān)鍵詞:肝炎肝病肝細胞

    胡 晗, 田彩云, 張國遠, 林世德

    遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科, 貴州 遵義 563003

    肝臟是葡萄糖生成和儲存的主要器官,通過調(diào)節(jié)糖原合成與分解、糖異生等途徑在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。人體在空腹?fàn)顟B(tài)下通過糖異生和糖原分解生成葡萄糖,進食后葡萄糖又以糖原形式儲存。因此,由于各種原因引起肝實質(zhì)細胞損傷時易造成糖代謝紊亂,即糖耐量異常甚至糖尿病(diabetes mellitus,DM),這種由慢性肝病基礎(chǔ)發(fā)展而來的DM稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes,HD)[2]。近年來,我國DM和慢性肝病的患病率和死亡率都在逐年上升,尤其是肝硬化患者晚期誘發(fā)的HD,更是一種新型的難治之癥。雖然口服降糖藥可短暫緩解DM癥狀,但同時也增加了肝臟的解毒負擔(dān),且長期高血糖狀態(tài)也會加速已受損肝細胞的功能衰竭,加快肝硬化進展,增加其感染、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病,甚至肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。因此,為應(yīng)對慢性肝病和DM的雙重威脅,本文就HD的流行病學(xué)及發(fā)病機制最新研究進展作如下評述,以便為臨床上對HD的診斷和治療提供參考,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂合理預(yù)防措施及個體化診療方案,改善患者的生活質(zhì)量及提高長期生存率。

    1 HD流行病學(xué)

    近年來隨著大眾生活方式的改變及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、血色病等疾病的患病率及檢出率越來越高。由于這些疾病常常與HD發(fā)生有關(guān),繼而導(dǎo)致 HD 患者的數(shù)量不斷增加。各種慢性肝病因病理生理基礎(chǔ)不同,HD發(fā)病率也有所不同。據(jù)文獻[3]報道,肝硬化患者HD的患病率為35%~71%,且HD患病率取決于肝硬化的嚴(yán)重程度[4],分別占肝功能Child-Pugh分級中A、B和C的20.5%、56.1%和61.2%[5]。Nishida等[6]對56例空腹血糖正常的肝硬化患者進行口服葡萄糖耐量試驗,其中共有38%的患者被診斷為DM,23%的患者為葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT),39%為糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT),隨訪5年后,DM和IGT患者的病死率明顯高于正?;颊?分別為44%、32%、5%),說明慢性肝病的患者診斷HD需進行口服葡萄糖耐量試驗,且HD可能會增加肝硬化患者死亡風(fēng)險。此外Müller等[7]報道108例肝硬化患者中,約27%患者為NGT,36%為IGT,37%為DM,但是經(jīng)過1年和4年的隨訪后DM患病率分別增加了4.4%和21.2%。因此,肝硬化患者從胰島素抵抗(IR)和IGT過渡到DM可能表明肝臟疾病從早期到晚期的進展過程。事實上,有研究[8]發(fā)現(xiàn)在肝移植術(shù)成功后HD可逆轉(zhuǎn)或改善,這說明其可能與肝損傷直接相關(guān)。

    2 HD發(fā)病機制

    HD發(fā)病機制不但復(fù)雜且尚未明確,眾多學(xué)者提出胰島素抵抗學(xué)說、高胰島素血癥及門-腔靜脈分流“逃逸”學(xué)說、肝炎病毒學(xué)說、肝細胞損傷及其免疫復(fù)合物毒性作用學(xué)說等。現(xiàn)從以下幾個方面進行詳細闡述。

    2.1 IR和高胰島素血癥 IR和高胰島素血癥是發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)[2,9]。其可能的調(diào)節(jié)機制如下:(1)肝臟受損時肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化使胰島素滅活能力降低,特異性胰島素受體數(shù)目減少,同時受體成熟障礙,造成受體與胰島素的結(jié)合力下降,胰島素受體作為降糖信號傳遞者的有效性降低,引起糖代謝紊亂而促使血糖升高[10];(2)門靜脈系統(tǒng)分流時部分胰島素可不經(jīng)過肝臟代謝而直接進入體循環(huán),造成外周高胰島素血癥[3]。起初高胰島素血癥發(fā)生時,尚可以維持機體正常血糖水平,隨后胰島β細胞發(fā)生代償性增生、肥大,分泌功能增強,胰島素分泌增加,但肝細胞表面胰島素受體數(shù)目減少、胰島素親和力下降,從而造成IR。隨著IR的進展,其胰島β細胞無法分泌足夠的胰島素來補償IR,使胰島素分泌相對缺乏導(dǎo)致IGT,最終導(dǎo)致其功能衰竭,引起胰島素分泌絕對缺乏發(fā)展為HD。有研究[8]報道未能治愈的HD與持續(xù)存在的胰島β細胞功能障礙有關(guān),因此β細胞功能正常與否對HD治療尤為重要;同時由于肝細胞大量受損后對激素滅活能力下降,導(dǎo)致胰島素拮抗物質(zhì)如胰高血糖素、生長激素及糖皮質(zhì)激素等升糖激素水平升高,從而加重外周組織的IR[11],加快HD發(fā)展。由此可見,IR和胰腺β細胞功能障礙可能在HD發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用,并隨著肝功能惡化而進一步加重[5,12]。

    2.2 肝炎病毒 肝臟與胰腺具有相似的組織結(jié)構(gòu)及胚胎起源,肝炎病毒對胰腺組織具有較強的親和力,可直接侵犯胰腺,并迅速復(fù)制,引起胰腺組織損傷、腺泡發(fā)生炎癥壞死和免疫復(fù)合物沉積等病理改變,從而導(dǎo)致胰腺細胞分泌功能障礙,胰島素分泌減少,引起血糖升高,同時因肝炎病毒基因與胰島DNA結(jié)合生成了不成熟的胰島素(即“變性”胰島素),并競爭性抑制成熟的胰島素(即“真性”胰島素)分泌,從而發(fā)生IR和高胰島素血癥,甚至發(fā)展成HD。研究[13]發(fā)現(xiàn),HCV和HBV感染的血清學(xué)證據(jù)與HD患病率有關(guān)。這是由于HCV可能通過直接(毒性)或間接(自身免疫性)作用損害胰島β細胞功能,引起胰腺腺泡發(fā)生上述一系列病理改變,誘導(dǎo)機體免疫功能紊亂,使谷氨酸脫羧酶抗體(glutamicacid decarboxylase antibody,GADA)過度表達,導(dǎo)致β細胞無法分泌成熟的胰島素, 進而引起糖代謝紊亂[14]。據(jù)統(tǒng)計HCV感染者DM患病率是未感染者的3倍以上[15],且在肝細胞中特異性表達HCV核心蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,HCV核心蛋白會促進胰島素受體底物的降解,抑制胰島素誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白激酶B的磷酸化,導(dǎo)致胰島素活性受損,從而促進IR和HD的發(fā)生[16-17],此外,HCV感染后引起肝臟脂肪變性,并處于慢性炎癥狀態(tài),可導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生增加,誘導(dǎo)TNFα的過度生成,該因子可阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運體的活性并減少肝細胞對葡萄糖的吸收,從而進一步加重IR[18]。全球約有2.57億人感染HBV,是最常見的肝炎病毒感染原因之一[17],最近的一項Meta分析[19]還發(fā)現(xiàn)HBV感染者的HD發(fā)病率較高,但其主要的發(fā)病機制目前尚不明確,考慮可能與HBeAg陰性的慢性HBV感染者發(fā)生更嚴(yán)重的肝纖維化有關(guān)[20]。由于肝炎病毒感染且血糖控制欠佳的患者更容易發(fā)生嚴(yán)重肝硬化、肝癌等終末期肝病,并且對抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)降低,因此對于疑似HD患者首先判斷其是否存在肝炎病毒感染顯得極為重要。

    2.3 谷氨酸脫羧酶(glutamicacid decarboxylase, GAD) 最新研究發(fā)現(xiàn),GAD是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的關(guān)鍵限速酶,是人體正常的生物蛋白酶。相關(guān)研究[21]表明GAD與肝炎病毒具有結(jié)構(gòu)同源性,肝炎病毒感染后,GADA在胰島β細胞上過度表達,其結(jié)合胰島細胞中谷氨酸,通過影響γ-氨基丁酸的生成,引起胰島β細胞結(jié)構(gòu)改變及功能異常,可誘導(dǎo)胰島素分泌障礙[22-23],致使HD發(fā)生??共《局委熀驡ADA的陽性率較治療前明顯下降,故進一步提示GADA可能與肝炎病毒的感染有一定相關(guān)性[14]。由于HD和2型糖尿病在診斷上往往不易區(qū)分[24],而研究[25]發(fā)現(xiàn)HD的患者GADA陽性率明顯高于2型糖尿病患者且高于健康對照人群,說明GADA陽性可能有助于HD的診斷。

    2.4 晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs) AGEs主要在肝臟代謝,在長期受損的肝臟中,肝星狀細胞通過過度產(chǎn)生細胞外基質(zhì)和減少對細胞外基質(zhì)的降解來促進肝纖維化發(fā)生[26-28],嚴(yán)重的肝纖維化可引起肝臟中AGEs清除減少、生成增多,導(dǎo)致大量AGEs在體內(nèi)聚集,從而誘導(dǎo)IR和β細胞功能障礙,最終發(fā)展為DM[29]。在肝移植后可觀察到AGEs水平明顯下降[30],繼而IR和β細胞功能有所改善,降低DM發(fā)生率。由此可見嚴(yán)重的肝纖維化可使AGEs生成增加,其血漿AGEs升高的水平與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)[3],而高水平AGEs可能又會促進HD的發(fā)生。

    2.5 缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors,HIFs) 缺氧在肝臟及胰島β細胞功能惡化中起重要作用。缺氧會導(dǎo)致HIFs的激活。而HIFs是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族成員之一,是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中成百上千個基因和蛋白質(zhì)的主要調(diào)節(jié)因子[31],幾乎所有細胞和組織均可誘導(dǎo)對缺氧的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。HIFs包括HIF-1α和HIF-2α兩種亞基。HIFs輕度增加有利于胰腺β細胞功能和葡萄糖耐量的改善,高濃度的HIFs則易導(dǎo)致機體重要臟器缺氧壞死,例如在晚期肝硬化患者中可觀察到全身缺氧表現(xiàn)[32]。在正常情況下,肝臟的耗氧量很高,嚴(yán)重缺氧時,引起HIFs激活和釋放(尤其是HIF-1α),導(dǎo)致肝臟葡萄糖代謝功能異常,增強丙酮酸脫氫酶激酶-1、-3和-4的表達,從而阻止丙酮酸進入線粒體,參與葡萄糖攝取和糖酵解過程[32],同時也可觀察到β細胞功能明顯受損[33]。而HIF-2α激活后,在肝細胞中增強了脂源性基因的表達,影響脂質(zhì)儲存和胰島素敏感性。HIF-1α還被證實能促進肝星狀細胞生成和膠原表達[32],故HIFs與肝病的嚴(yán)重程度及纖維化的發(fā)展有關(guān)[32-34],同時可能會影響胰腺β細胞儲備作用,進一步促進HD的發(fā)展[33]。因此,HD的發(fā)生可能與缺氧及HIFs有關(guān)。

    2.6 Betatrophin激素和腸促胰島素作用 既往Yi等[35]觀察到一種名為Betatrophin的激素,其主要在肝細胞中表達,可誘導(dǎo)β細胞增殖并改善葡萄糖耐量。然而近年來有學(xué)者[36-38]認(rèn)為,肝硬化患者的血漿Betatrophin水平顯著升高,且該激素水平與肝病嚴(yán)重程度相關(guān),同時也可能與IR相關(guān),存在IR的患者Betatrophin水平顯著高于無IR的患者,并且與非DM患者相比,發(fā)現(xiàn)DM患者的Betatrophin水平也是顯著升高的[38-40]。此外,HD的發(fā)生可能與腸促胰島素激素存在一定關(guān)聯(lián)。腸促胰島素激素,即葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide,GLP)-1[41],在維持血糖調(diào)節(jié)中起著重要作用。GLP-1是一種小腸L細胞分泌的激素,具有調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌、抑制胃排空的作用。在肝硬化患者中血清二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)活性表達上調(diào),GLP-1被DPP-4快速水解,從而降低了GLP-1的作用,引起GLP-1的失活而導(dǎo)致IGT、DM和肝脂肪變性[42-44]。由此可見肝硬化患者中Betatrophin水平升高和腸促胰島素激素水平降低,導(dǎo)致其無法發(fā)揮正常的生理功能,繼而引起IGT或DM的發(fā)生發(fā)展。

    2.7 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的細胞因子,如瘦素、脂聯(lián)素、TNFα,這些細胞因子會引起全身性的影響,特別是對肝臟,導(dǎo)致肝臟線粒體氧化應(yīng)激增加,過度的氧化應(yīng)激會產(chǎn)生自由基,自由基又會引發(fā)炎癥和細胞壞死。而組織炎癥又可刺激肝星狀細胞,誘導(dǎo)其增加膠原、結(jié)締組織生長因子和細胞外基質(zhì)的積累,促進肝纖維化形成[45-46],導(dǎo)致肝臟葡萄糖及脂質(zhì)代謝異常[47],誘發(fā)HD。其中瘦素主要是通過抑制胰島素分泌、促進肝糖原分解和糖原合成參與葡萄糖代謝。而脂聯(lián)素與瘦素具有不同的代謝方式,它是一種調(diào)節(jié)性脂肪因子,可增加胰島素敏感性,改善IR[46,48-50],反之脂聯(lián)素水平降低,胰島素的敏感性減弱,從而加重IR[46],最終發(fā)展為HD。另外,TNFα也是脂肪因子中研究較多的成員,在丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病患者中過度表達,它可以抑制胰島素作用,或通過介導(dǎo)對胰島素受體底物-1和-2蛋白的降解導(dǎo)致胰島素信號傳遞減少[15],同時參與了胰腺β細胞凋亡,引起IR而促進HD發(fā)生。

    3 小結(jié)

    綜上所述,大量的數(shù)據(jù)和研究證明慢性肝病與DM之間存在必然聯(lián)系,隨著肝細胞損傷,肝病病情的反復(fù)發(fā)作、進展,患者糖代謝異常和IR得不到有效而持久的改善,DM病情亦加重,其相互影響,病癥復(fù)雜,難于診斷。盡管目前針對慢性肝病和DM的診斷治療方案已較為完善,但HD仍然是一種常常被臨床醫(yī)師忽視的疾病,加之HD的患病率在逐年上升,且并發(fā)癥、藥物禁忌證較多,預(yù)后較差,生存率低,總體診治難度較大。因此,為進一步指導(dǎo)HD早期診斷及治療,有效控制該病的發(fā)生和發(fā)展,減輕患者病痛、提高生活質(zhì)量及減輕社會經(jīng)濟負擔(dān),臨床醫(yī)師掌握其發(fā)病機制及早期識別和干預(yù)至關(guān)重要。

    作者貢獻聲明:胡晗負責(zé)撰寫論文及文獻收集;田彩云、張國遠負責(zé)提出建議;林世德負責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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