肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療策略進(jìn)展

盧 倩， 童 翾， 湯 睿

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 清華大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院， 北京102218

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率第四位，死亡率第二位的惡性腫瘤[1-2]，嚴(yán)重威脅人民群眾健康?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]指出，外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝移植術(shù)的優(yōu)勢在于徹底去除腫瘤的同時(shí)完整移除了病肝，對于合并肝硬化的肝癌患者無疑是最佳選擇。然而，腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌肝移植無法回避的問題，有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防亦是學(xué)界持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來，隨著肝癌綜合治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，肝癌轉(zhuǎn)化治療理念被引入肝癌外科治療領(lǐng)域以及肝移植領(lǐng)域。本文將就其進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹。

1 肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的歷史沿革

1996年，Mazzaferro等[4]提出了米蘭標(biāo)準(zhǔn)，包括：(1)單個(gè)癌灶直徑≤5 cm；(2)多發(fā)癌灶≤3個(gè)，每個(gè)直徑≤3 cm；(3)無大血管浸潤及肝外轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者預(yù)后與良性肝臟疾病患者相當(dāng)。但其局限性也較為明顯，將大量中晚期肝癌患者排除在外。近幾十年來，國內(nèi)外學(xué)者不斷提出了新的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，如2001年Yao等[5]提出的UCSF標(biāo)準(zhǔn)：(1)單個(gè)腫瘤≤6.5 cm；(2)多個(gè)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，病灶最大直徑≤4.5 cm，累計(jì)直徑≤8 cm；(3)無大血管浸潤和肝外轉(zhuǎn)移。此外還有匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)、京都標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)等。2008年我國鄭樹森院士團(tuán)隊(duì)[6]提出杭州標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤生物學(xué)行為也納入考慮范疇，即：(1)腫瘤無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤累計(jì)直徑≤8 cm；(2)腫瘤累計(jì)直徑>8 cm，但術(shù)前血清AFP水平≤400 μg/L，且組織學(xué)分化為高、中分化。此外國內(nèi)還有上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)、三亞共識(shí)等。以上標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)，對肝癌肝移植適應(yīng)證進(jìn)行了拓寬，使更多患者從肝移植中受益。然而，仍有大量中晚期肝癌患者，受到腫瘤大小和血管侵犯等因素的限制，無法接受移植治療。隨著多學(xué)科診療模式的開展和綜合治療經(jīng)驗(yàn)的逐漸累積，肝癌的轉(zhuǎn)化治療可將超出肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者轉(zhuǎn)變?yōu)榉蠘?biāo)準(zhǔn)的患者，多家研究中心的數(shù)據(jù)表明，這類患者行移植術(shù)后生存率與符合標(biāo)準(zhǔn)的受者相似[7]。因此，肝癌的降期和轉(zhuǎn)化治療已成為肝移植領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。

2 肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的定義與爭議

肝癌的轉(zhuǎn)化治療是指將不可切除的中晚期腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除，或?qū)⒐孟⑿郧谐D(zhuǎn)化為根治性切除，或使無法行肝移植的患者獲得肝移植手術(shù)機(jī)會(huì)，以期獲得長期生存。成功降期是轉(zhuǎn)化治療有效的重要體現(xiàn)。目前學(xué)術(shù)界對于轉(zhuǎn)化治療的適應(yīng)證、降期成功的標(biāo)準(zhǔn)以及成功降期后的處理方式尚有一定爭議。根據(jù)《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南(2018版)》[8]建議，肝癌肝移植的降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。針對降期療效的評(píng)估，歐洲肝病學(xué)會(huì)提出，評(píng)估應(yīng)基于有活性的腫瘤，并通過增強(qiáng)CT或MRI評(píng)價(jià)腫瘤的壞死情況[9]。關(guān)于降期成功的標(biāo)準(zhǔn)，則有不同的闡述。2010年肝癌肝移植國際研討會(huì)專家共識(shí)建議，降期的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：(1)腫瘤的大小和腫瘤數(shù)量減少；(2)對比降期前后的血清AFP水平可提示降期的有效性；此外腫瘤降期后應(yīng)至少觀察3個(gè)月再行肝移植治療。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝癌治療指南[10]中建議，將達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為降期目標(biāo)，降期成功后觀察3個(gè)月以上再行移植手術(shù)。但這種嚴(yán)苛的要求，難以廣泛地為臨床接受。降期失敗則相對容易界定，主要包括：腫瘤進(jìn)展和/或出現(xiàn)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，或腫瘤大小和數(shù)量仍不能達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)[11]。目前，形成可推廣的肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療規(guī)范，包括轉(zhuǎn)化治療的適應(yīng)證、標(biāo)準(zhǔn)方案、療效確認(rèn)以及橋接肝移植的時(shí)機(jī)，均需要足夠的臨床證據(jù)來支撐。

3 中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療方式

常用的降期方式包括局部治療和系統(tǒng)治療等，其中介入治療、放射治療是最常選用的局部治療方式。目前尚無證據(jù)可推薦何種治療手段或治療組合方式是降期治療的最佳選擇。

3.1 介入治療 介入治療是目前肝癌最常見的非外科治療方式之一，也是最常見的降期治療方式，包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)、肝動(dòng)脈栓塞(TAE)等，經(jīng)肝動(dòng)脈注入化療藥物或栓塞劑，阻斷腫瘤血供，介導(dǎo)腫瘤壞死，縮小病灶。多項(xiàng)研究[12-13]表明，介入治療具有較高的安全性，患者成功降期并接受肝移植術(shù)后，生存率與符合標(biāo)準(zhǔn)的受者相似。目前，灌注化療或栓塞的比較、栓塞劑的選擇、術(shù)前治療的次數(shù)等均無定論，如何進(jìn)一步提高降期成功率是目前研究的主要方向。

3.2 放射治療 放射治療在肝癌中的應(yīng)用逐漸被重視[14]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，可做到精準(zhǔn)放射病灶及精準(zhǔn)放射劑量分布，同時(shí)對正常肝組織最小化損害，放療對血管癌栓有較好的療效，多篇文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道放療后成功降期行肝切除或移植手術(shù)獲得長期生存的案例。我國《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(shí)(2018年版)》[17]推薦合并門靜脈癌栓的患者接受放療。經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞(TARE)通過向肝動(dòng)脈注射放射顆粒(通常為釔-90)，阻斷腫瘤血供同時(shí)給予腫瘤內(nèi)部放射線照射，可起到較好的降期效果[18]。

3.3 系統(tǒng)治療 近年來，針對中晚期肝癌患者系統(tǒng)治療的研究取得了顯著進(jìn)展，全身化療、靶向治療、免疫治療等方式明顯改善了部分患者的預(yù)后[19-22]，但目前暫無系統(tǒng)治療用于肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化降期的大規(guī)模研究。有報(bào)道[5]采用GEMOX方案和PIAF方案進(jìn)行化療成功轉(zhuǎn)化，使患者獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)。在肝癌靶向治療領(lǐng)域，索拉非尼具有里程碑式的意義。有個(gè)案[23-25]報(bào)道使用索拉非尼或索拉非尼聯(lián)合TACE后成功降期行肝切除或肝移植術(shù)。而近年來新的靶向治療藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼等不斷涌現(xiàn)，為臨床提供了更多的選擇。目前，聯(lián)合多種治療方式的降期方案也在探索之中，如TACE聯(lián)合放療、TACE聯(lián)合靶向藥物等，未來可以期待更好的效果。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療在晚期肝癌治療中取得了突破性進(jìn)展，但免疫治療用于器官移植受者存在較高的誘發(fā)急性排斥風(fēng)險(xiǎn)[26]。雖然目前肝移植術(shù)前ICI使用還極為謹(jǐn)慎且有限，但已有其誘發(fā)移植術(shù)后致死性排斥反應(yīng)的報(bào)道[27]。有研究[28]表明，供體的PD-L1高表達(dá)提示移植術(shù)后排斥反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)，但亦有報(bào)道[27]提示供肝PD-L1移植前低表達(dá)狀態(tài)可在移植術(shù)后出現(xiàn)高表達(dá)改變。盡管目前尚難以明確ICI在器官移植免疫機(jī)能調(diào)控中可能發(fā)揮的作用、機(jī)制以及調(diào)控靶點(diǎn)，也難以預(yù)測其觸發(fā)的免疫反應(yīng)程度、是否可控以及可能有效的控制方式，但隨著ICI在肝癌治療中日益廣泛的應(yīng)用，移植學(xué)科勢必會(huì)面臨越來越多的挑戰(zhàn)，相關(guān)的臨床與基礎(chǔ)研究亟待深入開展。

4 多學(xué)科診療模式指導(dǎo)下的肝癌轉(zhuǎn)化治療

如前所述，轉(zhuǎn)化治療在肝癌的整體治療中日益發(fā)揮重要作用。成功的轉(zhuǎn)化治療有望將超出標(biāo)準(zhǔn)患者轉(zhuǎn)變?yōu)榉蠘?biāo)準(zhǔn)并接受肝移植手術(shù)，從而極大改善其預(yù)后。然而，目前肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療指征、治療方式、轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)準(zhǔn)均存在爭議，治療成功率亦有待提高；同時(shí)，轉(zhuǎn)化治療帶來的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需引起警惕。腫瘤的轉(zhuǎn)化治療手段源自多學(xué)科領(lǐng)域，因此，常態(tài)化引入多學(xué)科診療模式是成功行肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的根本保障[29-31]。有效整合肝臟外科、移植外科、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、放射治療科、肝病內(nèi)科、影像科等多團(tuán)隊(duì)力量，建立高效的合作模式，并將接受轉(zhuǎn)化治療的患者納入規(guī)范化管理，才有可能幫助其選擇最合理的治療方案，提高轉(zhuǎn)化成功率，有效管控相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)聲明：童翾負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；湯睿參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；盧倩負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。