膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的致病因素及基因表達(dá)研究進(jìn)展

楊天翔，張晉寧，張博文，陳德勝

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科，銀川 750004）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）病理改變累及整個(gè)膝關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨磨損、退變、軟化、變形，最后消失，軟骨下骨硬化，關(guān)節(jié)周圍滑膜增生，關(guān)節(jié)囊、周圍韌帶等組織發(fā)生退變、萎縮，關(guān)節(jié)面完整性被破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)畸形[1]。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、活動(dòng)受限、彈響和畸形等，KOA可累及肌肉組織，嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)，在生活、工作中造成極大的不便。有研究[2]表明，骨關(guān)節(jié)炎將成為第四大致殘性疾病，給患者及其家庭以及社會(huì)帶來巨大壓力。流行病學(xué)調(diào)查研究[3]顯示，骨關(guān)節(jié)炎常見于負(fù)重關(guān)節(jié)，其中KOA發(fā)病率最高，最新調(diào)查數(shù)據(jù)為8.1%，這一數(shù)字將會(huì)持續(xù)增長。KOA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，各種致病因素包括機(jī)械性和生物性等均參與KOA的發(fā)生與發(fā)展，這些因素相互作用引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)一系列生化和組織形態(tài)的病理改變，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)退行性變[4]，引發(fā)KOA。

1 致病因素

一般認(rèn)為多種致病因素通過不同的作用機(jī)制作用于膝關(guān)節(jié)引發(fā)KOA，其中年齡是主要的因素，其他因素包括性別、代謝異常、飲食和營養(yǎng)狀況、免疫因素等。

1.1 年齡

在KOA的致病因素中，年齡是公認(rèn)的主要高危因素，年齡越大，發(fā)病率越高。在我國，不同年齡段人群其KOA患病率差異很大，＞40歲為46.3%，＜40歲為10%~17%，＞60歲達(dá)到50%，而＞75歲的患病率則高達(dá)80%[5]?；颊唧w內(nèi)的C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-16（IL-16）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子通過一系列生物學(xué)反應(yīng)影響骨代謝的過程[6]。這些細(xì)胞因子作用于機(jī)體，影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)：促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)，抑制成骨細(xì)胞生成，打破兩者之間的平衡，導(dǎo)致骨溶解的發(fā)生，加重骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)退行性變[7-8]。年齡與體內(nèi)血清Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的含量有密切聯(lián)系，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，75歲高齡人群血清Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的含量只占18歲成人的43.89%。而年齡為85歲時(shí)，其血清Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的含量則更少，僅為18歲成人的32.96%[9-10]。隨著年齡的增加，機(jī)體對抗外界影響的能力下降，各器官功能衰退，對鈣、磷、鐵、維生素D的吸收降低，老年患者常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨量流失，病變可累及肌肉組織，出現(xiàn)肌肉萎縮和肌無力癥狀。肌肉再生能力減弱[11]，導(dǎo)致患者膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性降低，關(guān)節(jié)內(nèi)非正常磨損增加，關(guān)節(jié)癥狀加重，最終發(fā)展為KOA。

1.2 性別

臨床研究中發(fā)現(xiàn)女性患有KOA的概率高于男性，其風(fēng)險(xiǎn)為男性的2~3倍[12]，且在絕經(jīng)后明顯增加，這一現(xiàn)象可能與關(guān)節(jié)中雌激素受體有關(guān)[13]，機(jī)體骨、軟骨、滑膜、韌帶、肌肉等組織中均存在雌激素受體，雌激素能夠通過調(diào)控復(fù)雜的分子機(jī)制來影響膝關(guān)節(jié)內(nèi)骨細(xì)胞的代謝，從而影響KOA的發(fā)生發(fā)展過程。Ernest等[14-15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SD兔卵巢與膝關(guān)節(jié)軟骨損傷程度有密切關(guān)系，卵巢切除的動(dòng)物模型軟骨損傷明顯增加，關(guān)節(jié)表面廣泛受損，表現(xiàn)為糜爛。Magnusson等[16]研究發(fā)現(xiàn)，男性在各年齡階段KOA的患病率均低于同年齡段女性，男女發(fā)病率比接近1∶2.1。Gharibi等[17]在研究中顯示，核因子κ受體配體（RANKL）和TNF可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，使骨量丟失，而機(jī)體內(nèi)雌激素的減少將會(huì)激活RANK/RANKL信號通路，影響骨代謝過程，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子增多，引起骨形成減少，骨量丟失，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退行性變，進(jìn)而發(fā)展為KOA。KOA發(fā)病率的性別差異主要是由雌激素影響骨代謝過程造成的。

1.3 代謝異常

這類患者的特征是合并代謝性疾病，如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等。有研究[18]顯示，KOA人群中的肥胖人數(shù)約為正常人群的2.06倍，主要是體質(zhì)量過高會(huì)增加膝關(guān)節(jié)的負(fù)荷和異常應(yīng)力，所產(chǎn)生的磨損較正常更嚴(yán)重。Hale[19]研究發(fā)現(xiàn)，一年內(nèi)體質(zhì)量增加5 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30 kg·m-2的人群KOA的發(fā)病率會(huì)增加10%～15%。羅美杰等[20]對196例老年KOA患者進(jìn)行BMI數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)BMI越高的老年患者，其骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評估表（WOMAC）各維度及總評分?jǐn)?shù)值越大，表明老年KOA患者體質(zhì)量越高，對膝關(guān)節(jié)的影響越大。體質(zhì)量過高不僅增加了患者膝關(guān)節(jié)的重力負(fù)荷，還可引起機(jī)體分泌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和脂肪酸等引發(fā)全身輕微的炎性反應(yīng)[21]。糖尿病也是KOA發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，2型糖尿病與KOA的發(fā)生發(fā)展明確相關(guān)，接受治療病情延緩的糖尿病患者可以明顯減緩KOA的進(jìn)展[22-23]。代謝異常不僅會(huì)影響各器官的功能，也會(huì)加重膝關(guān)節(jié)的損傷。當(dāng)KOA患者合并代謝性疾病時(shí)，也應(yīng)同時(shí)積極治療合并癥，避免加重KOA。

1.4 飲食和營養(yǎng)

由于關(guān)節(jié)內(nèi)無血管，營養(yǎng)物質(zhì)主要是從關(guān)節(jié)液中攝取，營養(yǎng)不良尤其會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)液營養(yǎng)含量處于低水平，長期營養(yǎng)不良使得關(guān)節(jié)軟骨萎縮、退行性變，從而引發(fā)KOA，即營養(yǎng)不良會(huì)增加KOA的發(fā)病率[24-25]。Siddique等[26]在研究中表示，隨著機(jī)體的衰老、退化，各系統(tǒng)功能障礙，器官功能異常，使鈣、磷、鐵、維生素等物質(zhì)的吸收減少。同時(shí)甲狀旁腺激素、生長激素、雌激素等一些與骨代謝相關(guān)的激素物質(zhì)分泌異常，影響骨代謝過程，使成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞失衡，造成關(guān)節(jié)退行性變。Levinger等[27]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，機(jī)體衰老和營養(yǎng)不良是老年KOA患者高患病率及不良預(yù)后的高危因素，高齡患者應(yīng)避免出現(xiàn)長期營養(yǎng)不良的情況。

1.5 免疫因素

有研究發(fā)現(xiàn)，在KOA發(fā)生發(fā)展過程中，患者體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)生了改變，并證明補(bǔ)體系統(tǒng)激活與KOA的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[28]。原本處于自身免疫監(jiān)視系統(tǒng)外的軟骨組織，由于磨損，其成分暴露于免疫系統(tǒng)內(nèi)，引起免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加重軟骨損傷及退變[29]。軟骨成分暴露所引發(fā)的膝關(guān)節(jié)內(nèi)局部的免疫反應(yīng)會(huì)加重關(guān)節(jié)損傷和KOA的臨床癥狀。

2 相關(guān)基因表達(dá)

隨著對分子水平機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白與KOA發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出高度相關(guān)性，多種基因在患者體內(nèi)差異表達(dá)。軟骨結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的相應(yīng)基質(zhì)蛋白表達(dá)失調(diào)，軟骨功能異常。KOA的易感性與其他多種相關(guān)基因多態(tài)性存在著高度相關(guān)性[30]。研究[31-32]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)疾病侵及軟骨下骨時(shí)，相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因和單個(gè)基因的多位點(diǎn)都在KOA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，基因多態(tài)性和KOA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。KOA與相關(guān)基因的異常表達(dá)有著密切聯(lián)系。

2.1 細(xì)胞因子

研究KOA基因表達(dá)中發(fā)現(xiàn)，白介素（IL）基因多態(tài)性與KOA易感性有著密切聯(lián)系，IL作為重要的炎性因子，其眾多亞型都參與其中并發(fā)揮著重要作用[33]。Sun等[34]研究發(fā)現(xiàn)IL-6位點(diǎn)上rs1800795（-174G＞C）和金屬蛋白酶-13（MMP-13）位點(diǎn)上rs2252070（-77G＞A）突變后可使KOA易感性增強(qiáng)、患者癥狀加重、IL-6和MMP-13在體內(nèi)的表達(dá)水平上調(diào)。細(xì)胞因子表達(dá)水平的改變影響著機(jī)體對KOA的易感性。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶

金屬蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的酶解是造成膝關(guān)節(jié)軟骨病理軟化降解的重要機(jī)制之一。金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）能夠抑制MMP在機(jī)體內(nèi)的生成。Xu等[35]發(fā)現(xiàn)TIMP-2位點(diǎn)上rs4789936可使KOA發(fā)病率降低，rs7342880的等位基因“A”可使KOA發(fā)病率增加，并且rs7342880與女性患者KOA的高風(fēng)險(xiǎn)有密切聯(lián)系。所以TIMP-2是KOA的易感基因，有望在臨床工作中作為一種診斷和預(yù)防標(biāo)記物。

2.3 聚蛋白多糖

聚蛋白多糖是構(gòu)成膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，其基因表達(dá)直接影響著KOA的發(fā)生發(fā)展。在不同時(shí)期膝關(guān)節(jié)軟骨降解的途徑不同，在KOA早期主要是通過ADAMTS-4/-5降解聚蛋白多糖；而在KOA中晚期主要是通過MMP介導(dǎo)聚膠原蛋白多糖降解。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，敲除機(jī)體內(nèi)ADAMTS-4基因可以有效阻止膝關(guān)節(jié)軟骨的降解，減緩KOA的病理過程。祁雷等[37]認(rèn)為，在不同時(shí)期ADAMTS-5在不同組織中表達(dá)。在KOA早期，主要在滑膜中表達(dá)，而在KOA中晚期主要在關(guān)節(jié)軟骨組織中表達(dá)。Ma等[38]發(fā)現(xiàn)ADAMTS14基因多態(tài)性與KOA的發(fā)病相關(guān)，其GG基因型增加了中國漢族人群患KOA的可能性，使該人群的易感性升高。ADAMTS家族應(yīng)當(dāng)在臨床研究中引起重視，可能是KOA潛在的診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

2.4 凋亡相關(guān)基因

膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生的炎性反應(yīng)，激活并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡造成膝關(guān)節(jié)內(nèi)局部組織損傷。細(xì)胞因子CCL22在炎癥中起重要且復(fù)雜的生物學(xué)作用，Ren等[39]在研究動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，CCL22幾乎在所有凋亡細(xì)胞中表達(dá)。細(xì)胞凋亡存在于人體的整個(gè)生命活動(dòng)過程中，生理性細(xì)胞凋亡對機(jī)體十分重要，而病理性細(xì)胞凋亡卻嚴(yán)重影響著機(jī)體的生理功能。KOA的病理過程中關(guān)節(jié)、骨、軟骨的重塑與改建都有細(xì)胞凋亡的參與，而其中軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡是引發(fā)KOA的重要環(huán)節(jié)，是凋亡相關(guān)基因與KOA發(fā)生發(fā)展的重要紐帶。有研究[40]還發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)半月板損傷也受細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

3 展望

KOA是一個(gè)多致病因素的骨關(guān)節(jié)疾病，年齡、性別、機(jī)體代謝異常、飲食和營養(yǎng)狀況、免疫因素等都與KOA的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。KOA的發(fā)生發(fā)展與促進(jìn)或抑制其相關(guān)基因表達(dá)密切相關(guān)，軟骨細(xì)胞在應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生多種基質(zhì)降解酶，包括金屬蛋白酶、蛋白聚糖酶等，這些降解酶在KOA軟骨細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)，使膝關(guān)節(jié)軟骨病理性降解，導(dǎo)致KOA。在KOA相關(guān)基因表達(dá)過程中，不同時(shí)期有不同的調(diào)控途徑，各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互影響，隨著分子水平機(jī)制的研究深入，在基因水平對KOA患者的診治有望早日實(shí)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)各致病因素和相關(guān)基因表達(dá)與KOA更深層次的聯(lián)系，以期得到有效的早期診斷及治療手段，延緩KOA的病理過程，提高患者生活質(zhì)量。