合成生物學(xué)

合成生物學(xué)是21世紀(jì)生物學(xué)領(lǐng)域的新興交叉學(xué)科，其在闡明生物合成基本規(guī)律的基礎(chǔ)上，通過(guò)人工設(shè)計(jì)新的生物系統(tǒng)或改造舊的生物代謝過(guò)程， 從而實(shí)現(xiàn)新的功能或新物質(zhì)合成?；瘖y品原料是化妝品創(chuàng)新的源頭，合成生物學(xué)的發(fā)展給化妝品中活性成分的獲取以及新原料的開(kāi)發(fā)帶來(lái)無(wú)限可能。

生物科技的發(fā)展經(jīng)歷了從第一代基礎(chǔ)發(fā)酵時(shí)代、第二代微生物定向發(fā)酵時(shí)代，再到如今發(fā)展迅速的第三代——合成生物學(xué)時(shí)代。合成生物學(xué)將會(huì)是引領(lǐng)未來(lái)的顛覆性技術(shù)，它讓生物科學(xué)突破生命發(fā)生與進(jìn)化的自然法則，打開(kāi)了從非生命物質(zhì)向生命物質(zhì)轉(zhuǎn)化的大門。生物科技的發(fā)展升級(jí)，大幅度降低了人類獲得生物活性物質(zhì)的成本。

01引領(lǐng)未來(lái)的顛覆性技術(shù)：合成生物學(xué)

合成生物學(xué)是以工程化設(shè)計(jì)為理念，利用基因編輯技術(shù)、計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、生物工程技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)等對(duì)生物體進(jìn)行有目標(biāo)的設(shè)計(jì)、改造乃至重新合成的一門新興交叉融合性學(xué)科。作為一門交叉學(xué)科，合成生物學(xué)不僅包含了基因工程、蛋白質(zhì)工程等傳統(tǒng)學(xué)科，同時(shí)結(jié)合了系統(tǒng)生物學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)等其它學(xué)科的研究思路，旨在設(shè)計(jì)與制造以生物為本質(zhì)的組件與體系，使其達(dá)到人類的需求。其研究不僅可以使人們對(duì)生命科學(xué)中的遺傳、發(fā)育、疾病、衰老以及進(jìn)化等現(xiàn)象進(jìn)行深入的探索與解析，同時(shí)還可以通過(guò)執(zhí)行一些特殊的生物功能對(duì)生命系統(tǒng)進(jìn)行再加工。合成生物學(xué)的崛起突破了生物學(xué)“格物致知”的傳統(tǒng)研究方式，提出了“建物致知”的全新理念，通過(guò)建造生物體系了解生命，通過(guò)創(chuàng)造生物體系服務(wù)人類。

02合成生物學(xué)原理

合成生物學(xué)引入工程學(xué)理念，對(duì)基因及其所編碼的蛋白表述為“生物元件”或“生物積木”;對(duì)元件所作的優(yōu)化、改造或重新設(shè)計(jì)稱為“元件工程”;對(duì)基因元件組成的代謝或調(diào)控通路表述為“基因回路”;將除掉非必需基因的基因組表述為“簡(jiǎn)約基因組”;結(jié)合簡(jiǎn)約基因組或模式生物、進(jìn)行功能再設(shè)計(jì)和優(yōu)化所獲得的細(xì)胞稱為底盤細(xì)胞。具體來(lái)講，合成生物學(xué)以工程化的策略為指導(dǎo)思想，以DNA編輯技術(shù)為基礎(chǔ)。有目的地設(shè)計(jì)合成標(biāo)準(zhǔn)化的生物元件（具有特定功能的氨基酸/核苷酸序列如，啟動(dòng)子、終止子、阻遏子、增強(qiáng)子等），構(gòu)建特定的基因回路，再組裝成集成系統(tǒng)，最后設(shè)計(jì)組裝具有特定功能的人工生命系統(tǒng)（組織或個(gè)體生命等）。

03合成生物學(xué)研究?jī)?nèi)容

合成生物學(xué)的主要技術(shù)包括：DNA合成技術(shù);DNA組裝技術(shù);基因編輯技術(shù);體內(nèi)定向進(jìn)化技術(shù)——PAGE、RAGE。

合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)生態(tài)覆蓋面龐大，不同技術(shù)和產(chǎn)業(yè)落地方向多元，且都有相當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)規(guī)模?；诖耍梢詫⒄麄€(gè)合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)大致分為上游、中游、下游。其中，上游開(kāi)發(fā)使能技術(shù)，包括基因編輯、合成、測(cè)序與組學(xué)，以及數(shù)據(jù)相關(guān)的技術(shù)、產(chǎn)品和服務(wù);中游是對(duì)生物系統(tǒng)和生物體進(jìn)行設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)的技術(shù)平臺(tái);下游是涉及人類衣食住行方方面面的應(yīng)用開(kāi)發(fā)和產(chǎn)品落地。

合成生物學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究主要聚焦在6個(gè)方面

（1）基因編輯與基因組的合成研究;

（2）合成生物學(xué)相關(guān)開(kāi)發(fā)平臺(tái)和數(shù)據(jù)庫(kù)的研發(fā)和方法介紹;

（3）基因回路的相關(guān)研究;

（4）合成生物學(xué)理論研究;

（5）基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建;

（6）合成生物學(xué)使能技術(shù)的發(fā)展。

04我國(guó)合成生物學(xué)的發(fā)展

作為一門典型的“匯聚”型新型學(xué)科，合成生物學(xué)在近年來(lái)引起了社會(huì)及科學(xué)界的高度重視。在世界對(duì)“合成生物學(xué)”研究的大環(huán)境下，我國(guó)的“合成生物學(xué)”研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。1990～2010年，我國(guó)合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展處于努力跟跑世界強(qiáng)國(guó)的發(fā)展態(tài)勢(shì)，在此時(shí)間段內(nèi)的論文產(chǎn)出量約占全球的4.26%。2010年之后，我國(guó)在該領(lǐng)域的頂層戰(zhàn)略規(guī)劃加強(qiáng)。2011年年底，國(guó)家發(fā)布《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，將合成生物學(xué)技術(shù)列為需要重點(diǎn)突破的核心關(guān)鍵技術(shù)之一。與此同時(shí)，構(gòu)建合成生物理論監(jiān)督體系、合成生物學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)期、短期技術(shù)發(fā)展路線整體規(guī)劃已逐漸被提上議程。2011～2019年，我國(guó)學(xué)術(shù)論文產(chǎn)出量約占全球總量的14.37%，可見(jiàn)我國(guó)合成生物在論文產(chǎn)出量方面增速明顯。2011年至今，學(xué)術(shù)文獻(xiàn)輸出情況、研究機(jī)構(gòu)和研究方向等外部信息可表明“我國(guó)基本具備能夠與實(shí)力強(qiáng)國(guó)抗衡”的發(fā)展態(tài)勢(shì)。據(jù)合成生物學(xué)創(chuàng)新平臺(tái)“Synbiobeta”發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)看，2021年或?qū)⒊蔀樯飳W(xué)投資創(chuàng)紀(jì)錄的一年，2021年上半年投資額高達(dá)89 億美元，同比2020年上半年增長(zhǎng)近三倍，合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用開(kāi)發(fā)蓄勢(shì)而發(fā)，專利申請(qǐng)及學(xué)術(shù)文獻(xiàn)量進(jìn)入快速增長(zhǎng)期，投資者對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域的高度關(guān)注和開(kāi)發(fā)熱情，使合成生物學(xué)融資額不斷攀高。

05化妝品的發(fā)展

我國(guó)是世界上最早使用化妝品的國(guó)家之一。早在幾千年前，人們就懂得用“化妝品”來(lái)美化自己的容顏。在先秦時(shí)期，當(dāng)時(shí)的女性已經(jīng)開(kāi)始使用化妝品;近代，我國(guó)化妝品一直處于家庭小作坊狀態(tài)。20世紀(jì)初期，我國(guó)化妝品生產(chǎn)逐步走向工業(yè)化。20世紀(jì)80年代，隨著人民生活水平的提高，我國(guó)化妝品市場(chǎng)呈現(xiàn)出百花齊放的局面。

經(jīng)過(guò)20多年的迅猛發(fā)展，被稱為“美麗經(jīng)濟(jì)”的中國(guó)美容化妝品市場(chǎng)，現(xiàn)已取得了前所未有的成就。中國(guó)的化妝品市場(chǎng)已成為全世界最大的新興市場(chǎng)，在短短20 多年里，中國(guó)化妝品行業(yè)從小到大，由弱到強(qiáng)，從簡(jiǎn)單粗放到科技領(lǐng)先、集團(tuán)化經(jīng)營(yíng)，全行業(yè)形成了一個(gè)粗具規(guī)模、極富生機(jī)活力的局面。隨著我國(guó)國(guó)民收入倍增計(jì)劃、城鎮(zhèn)化戰(zhàn)略實(shí)施的深入，我國(guó)城鎮(zhèn)居民總量進(jìn)一步擴(kuò)大，人均可支配收入進(jìn)一步提高，帶動(dòng)了化妝品領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模的持續(xù)增加。我國(guó)化妝品市場(chǎng)銷售規(guī)模從2010年的2000多億元增長(zhǎng)到2020年的4000多億元，成為僅次于美國(guó)的全球第二大化妝品消費(fèi)國(guó)。

06化妝品原料的發(fā)展

隨著全球消費(fèi)者追求美的趨勢(shì)愈演愈烈，其對(duì)化妝品的需求也在快速增長(zhǎng)，化妝品原料市場(chǎng)自然也被牽引著快速增長(zhǎng)?；瘖y品原料作為化妝品整個(gè)生命周期的源頭，不僅承載著化妝品的主體，其以活性原料為代表的功效添加成分，更賦予了化妝品多樣的功效和賣點(diǎn)?；瘖y品原料根據(jù)在化妝品中的不同作用可分為基質(zhì)原料和輔助原料，基質(zhì)原料是化學(xué)品的主要原料，在配方中占有較大比例，起到主要功能作用;輔助原料對(duì)化妝品的功效、成形、穩(wěn)定、色、香以及其他特性起作用，在配方中用量不大。根據(jù)化妝品原料在化妝品中的功能，可將其分為潤(rùn)膚保濕劑、表面活性劑、增稠劑、載體、著色劑與珠光顏料、防腐劑、香精香料、功能添加劑和其他共9 類。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2021版《已使用化妝品原料名稱目錄》中收錄8972種化妝品原料，而國(guó)際化妝品原料目錄收錄的INCI名稱超過(guò)27500個(gè)，因此，國(guó)內(nèi)化妝品原料有巨大的發(fā)展空間。2021年5月1日起實(shí)施的《化妝品注冊(cè)備案管理辦法》中詳細(xì)規(guī)定了化妝品新原料“注冊(cè)制”和“備案制”的雙規(guī)制管理制度，從此我國(guó)化妝品新原料的開(kāi)發(fā)迎來(lái)了春天。

化妝品原料的開(kāi)發(fā)也經(jīng)歷了幾個(gè)階段，最開(kāi)始是從動(dòng)植物中進(jìn)行簡(jiǎn)單提取，其局限是周期長(zhǎng)，消耗更多能量、水、土地，提取過(guò)程容易污染環(huán)境;之后發(fā)展為化學(xué)合成，但存在著合成路徑長(zhǎng)、條件復(fù)雜、產(chǎn)品得率低、環(huán)境污染大等問(wèn)題;目前是以天然菌種的發(fā)酵為主，具備來(lái)源天然、生物活性高、安全性高、功效獨(dú)特等優(yōu)勢(shì)。未來(lái)則會(huì)朝著工程菌種的方向發(fā)展，更大幅度提高生產(chǎn)效率、實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的最大化。

07合成生物學(xué)在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用

合成生物學(xué)通過(guò)構(gòu)建人造細(xì)胞工廠，利用合成細(xì)胞工廠生產(chǎn)用于醫(yī)學(xué)臨床、美容護(hù)膚和保健食品的功能性原料，生產(chǎn)的原料可用于護(hù)膚品、保健品和生物藥品?？砷_(kāi)發(fā)的化妝品原料種類包括天然產(chǎn)物，如蝦青素、白藜蘆醇、糖苷、角鯊烯等;工業(yè)化學(xué)品包括乙醇、丁醇、甘油和有機(jī)酸等。開(kāi)發(fā)化妝品原料常用的底盤細(xì)胞包括酵母菌、谷氨酸棒狀桿菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和藍(lán)細(xì)胞等。利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化妝品原料的優(yōu)勢(shì)包括節(jié)約資源、收率高、生產(chǎn)成本低、周期短、保護(hù)環(huán)境和符合可持續(xù)發(fā)展理念等。

現(xiàn)已有多種利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化妝品原料的案例。蝦青素是從海洋動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的一種紅色類胡蘿卜素，其具有超強(qiáng)抗氧化活性，廣泛應(yīng)用于保健食品、藥品、化妝品等領(lǐng)域。傳統(tǒng)生產(chǎn)蝦青素的方法主要利用水產(chǎn)品廢棄物以及雨生紅球藻等微生物，如圖7所示，合成生物學(xué)以藍(lán)細(xì)菌為底盤細(xì)胞，通過(guò)表達(dá)相關(guān)的酶系，極大提高了蝦青素生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

甘油葡糖苷是在極端干旱的沙漠中，密羅木等植物生產(chǎn)的一種天然防護(hù)物，是一種強(qiáng)大的滲透壓調(diào)節(jié)溶質(zhì)，可以保護(hù)細(xì)胞免受滲透壓、熱、干旱以及紫外線等惡劣環(huán)境因素等的破壞，因此在化妝品領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。傳統(tǒng)生產(chǎn)甘油葡糖苷的方法主要為微生物和藻類在脅迫環(huán)境條件下合成。如圖8 所示，合成生物學(xué)以大腸桿菌為宿主細(xì)胞，異源表達(dá)腸系膜明串珠菌的蔗糖磷酸化酶基因，構(gòu)建蔗糖磷酸化酶高效、高量的表達(dá)系統(tǒng)。然后通過(guò)蔗糖磷酸化酶的特異性轉(zhuǎn)糖苷作用，將蔗糖中的葡萄糖苷配體轉(zhuǎn)移到甘油受體上，合成甘油葡糖苷。合成生物學(xué)實(shí)現(xiàn)了甘油葡糖苷高效可持續(xù)的生產(chǎn)。

08華熙生物與合成生物學(xué)

華熙生物堅(jiān)持長(zhǎng)期主義，通過(guò)科學(xué)和技術(shù)的不斷更迭，使得中國(guó)的透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)處于全球領(lǐng)先地位。20世紀(jì)70年代，人類第一次從雞冠中提取透明質(zhì)酸，最初從1000千克雞冠中提取1千克的透明質(zhì)酸，到20世紀(jì)90年代，華熙生物在中國(guó)第一次用微生物發(fā)酵法規(guī)模化生產(chǎn)透明質(zhì)酸，當(dāng)時(shí)的產(chǎn)率是3克/升，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，現(xiàn)在發(fā)酵產(chǎn)率能達(dá)到16～17克/升。21世紀(jì)20年代，華熙生物用合成生物學(xué)的技術(shù)生產(chǎn)透明質(zhì)酸，可以實(shí)現(xiàn)透明質(zhì)酸“質(zhì)的突破”，目前實(shí)驗(yàn)室可實(shí)現(xiàn)的發(fā)酵產(chǎn)率達(dá)到74克/升。

目前，華熙生物已開(kāi)始搭建合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，聚焦在功能糖、氨基酸等用于健康和美容的生物活性物質(zhì)。通過(guò)合成生物學(xué)平臺(tái)“造物致用”，在細(xì)胞層面構(gòu)建新的生命體，致力于生產(chǎn)人類所需的生物活性物質(zhì)，為消費(fèi)者提供健康的消費(fèi)品，為人類的生命健康提供強(qiáng)有力保障。

09展望

合成生物學(xué)讓人類有機(jī)會(huì)以“上帝視角”去了解生物的進(jìn)化歷程和結(jié)構(gòu)機(jī)理，從“格物致知”逐漸跨越到“造物致知”時(shí)代。原料的發(fā)展是化妝品創(chuàng)新的靈魂，隨著科技的進(jìn)步以及消費(fèi)者對(duì)于化妝品成分及功效的要求，化妝品原料進(jìn)入了發(fā)酵智造的時(shí)代，而合成生物學(xué)則為稀缺、復(fù)雜成分的生產(chǎn)以及新原料的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了無(wú)限可能！

郭學(xué)平

特約專家

華熙生物科技股份有限公司首席科學(xué)家、副總經(jīng)理

國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)獲得者，吳階平-保羅?楊森醫(yī)藥研究獎(jiǎng)獲得者，國(guó)務(wù)院特殊津貼有突出貢獻(xiàn)的中青年專家。

1990年，郭學(xué)平在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)始發(fā)酵法生產(chǎn)透明質(zhì)酸研究，1992年成功完成發(fā)酵法生產(chǎn)透明質(zhì)酸小試研究，填補(bǔ)了我國(guó)該項(xiàng)技術(shù)的空白。郭學(xué)平先后承擔(dān)了國(guó)家“八五”和“九五”科技攻關(guān)計(jì)劃、國(guó)家火炬計(jì)劃、山東省重大科技攻關(guān)計(jì)劃等項(xiàng)目二十余項(xiàng)。2011年，郭學(xué)平全球首創(chuàng)酶切法規(guī)模化生產(chǎn)低分子和寡聚透明質(zhì)酸，解決了化學(xué)降解法所生產(chǎn)的透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)破壞、分子量分布不均等問(wèn)題，且降解周期大幅縮短，生產(chǎn)效率顯著提高，能耗顯著降低。2019年，郭學(xué)平“酶切法制寡聚透明質(zhì)酸鹽的方法及所得寡聚透明質(zhì)酸鹽和其應(yīng)用”技術(shù)專利獲得第21屆中國(guó)專利金獎(jiǎng)。