低強(qiáng)度超聲在腦神經(jīng)疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王 婕 朱吉妮 馬新欣 郭心維 黃 冬 鄭元義

經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）和深部腦刺激（DBS）等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已在多種神經(jīng)/精神疾?。ㄈ缗两鹕?、癲癇、抑郁癥）的治療中廣泛應(yīng)用，但仍存在tDCS深度淺、TMS精度受限等不足。低強(qiáng)度超聲（low intensity ultrasound，LIUS）在腦神經(jīng)疾病治療中具有無(wú)創(chuàng)、高空間分辨率及高性價(jià)比等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就該技術(shù)在腦神經(jīng)疾病治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、LIUS的概念、原理和生物學(xué)效應(yīng)

超聲波通常指20 kHz以上的聲波，其強(qiáng)度可以用空間峰值時(shí)間平均強(qiáng)度（ISPTA）、空間平均時(shí)間平均強(qiáng)度（ISATA）和空間峰值脈沖平均強(qiáng)度（ISPPA）表示。LIUS在不同研究中的定義有差異，本文將LIUS的強(qiáng)度范圍設(shè)定在10 W/cm2以下。高強(qiáng)度聚焦超聲能量較高，可以消融特定大腦區(qū)域組織以消除運(yùn)動(dòng)障礙和慢性疼痛，但其產(chǎn)生的組織損傷往往不可逆，故其在神經(jīng)疾病治療中的應(yīng)用受限。而LIUS可使神經(jīng)元興奮或抑制，該過(guò)程可逆［1］，且不會(huì)對(duì)組織造成機(jī)械或熱損傷。腦組織和顱骨組織之間的聲速差異較大，超聲波在穿過(guò)顱骨的過(guò)程中大幅衰減，改變了波束形狀，從而降低了超聲診治腦部疾病的性能［2］。LIUS可同時(shí)使用多個(gè)超聲波傳感器，彌補(bǔ)了聲波在顱骨中的衰減，并利用頭骨改變聲波方向以實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦深處的刺激［3］。

超聲波的生物學(xué)效應(yīng)分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，非熱效應(yīng)主要包括空化和輻射力。空化描述了聲場(chǎng)與氣泡的相互作用，包含慣性空化和非慣性空化，慣性空化處可產(chǎn)生較高的溫度和壓力，引起組織損傷；在非慣性空化中，氣泡振蕩會(huì)產(chǎn)生熱量、微流和局部剪切應(yīng)力。輻射力是由動(dòng)量從超聲場(chǎng)傳遞到物體上而產(chǎn)生，其效應(yīng)大小與局部時(shí)間平均強(qiáng)度成正比［4］。Constans等［5］研究發(fā)現(xiàn)在LIUS誘導(dǎo)的神經(jīng)刺激實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的熱效應(yīng)幾乎可以忽略不計(jì)，說(shuō)明非熱效應(yīng)的重要作用。Krasovitski等［6］建立了一個(gè)細(xì)胞雙層膜模型，其能夠在適當(dāng)條件下將振蕩聲壓波（毫米波長(zhǎng)）轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)變形（納米和微米波長(zhǎng)），認(rèn)為部分超聲是通過(guò)膜內(nèi)空化產(chǎn)生的機(jī)械力來(lái)激發(fā)神經(jīng)元，從而誘導(dǎo)生物效應(yīng)；而大于空化閾值的超聲可能通過(guò)空化效應(yīng)引起作用，該研究闡明了空化和膜內(nèi)空化的作用。Tyler等［7］認(rèn)為L(zhǎng)IFU通過(guò)輻射力作用于天然離子通道具有一定作用?？傊?，LIUS主要通過(guò)空化、膜內(nèi)空化和輻射力發(fā)揮作用。

二、LIUS在神經(jīng)調(diào)控中的發(fā)展歷程

tDCS、TMS及DBS是目前最常用的神經(jīng)調(diào)控方法，但tDCS和TMS的空間分辨率低，焦點(diǎn)直徑為厘米級(jí)別，無(wú)法在不影響較多近端組織的情況下瞄準(zhǔn)更深的結(jié)構(gòu)；DBS具有侵入性，需通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)外科手術(shù)植入電極。作為可以準(zhǔn)確靶向大腦深部區(qū)域的非侵入性技術(shù)，聚焦超聲經(jīng)過(guò)校正可實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱聚焦超聲的毫米空間分辨率，且不影響表層組織，實(shí)現(xiàn)對(duì)深部腦組織進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控［8-10］。另外，LIUS可引起動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性改變，這為超聲調(diào)節(jié)神經(jīng)提供了新的依據(jù)。Yoo等［11］發(fā)現(xiàn)LIUS刺激兔運(yùn)動(dòng)皮層可以產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，刺激視覺(jué)區(qū)域能抑制視覺(jué)誘發(fā)電位的振幅，說(shuō)明超聲可以調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)，并能刺激或抑制大腦活動(dòng)。Deffieux等［12］應(yīng)用LIUS干擾2只清醒的可執(zhí)行反掃視任務(wù)的獼猴前額葉，發(fā)現(xiàn)超聲可調(diào)節(jié)反掃視的潛伏期，首次證明LIUS調(diào)控清醒的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物神經(jīng)的可行性，為L(zhǎng)IUS在清醒人類中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Legon等［13］研究了針對(duì)人類主要體感皮層S1經(jīng)顱聚焦超聲，發(fā)現(xiàn)超聲減弱了正中神經(jīng)刺激引起的體感誘發(fā)電位幅度，提高了感覺(jué)辨別能力，證明了LIUS在人類神經(jīng)調(diào)控中的可行性。未來(lái)需進(jìn)一步研究LIUS的機(jī)制及其在神經(jīng)調(diào)控中的潛力。

三、LIUS在腦神經(jīng)疾病治療中的應(yīng)用

1.LIUS在創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）治療中的作用：Su等［14］對(duì)TBI小鼠行LIUS治療，發(fā)現(xiàn)LIUS治療后第4天TBI小鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子較對(duì)照組增加，caspase-3裂解水平降低，抑制了凋亡過(guò)程。Chen等［15］對(duì)LIUS治療TBI小鼠的長(zhǎng)期效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)LIUS減輕了TBI小鼠的腦水腫和神經(jīng)元死亡，促進(jìn)了TBI后長(zhǎng)期功能恢復(fù)。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究［16］發(fā)現(xiàn)，LIUS刺激TBI小鼠可減輕血腦屏障破壞，降低損傷腦組織的體積。Monti等［10］通過(guò)對(duì)患者行丘腦LIUS治療，發(fā)現(xiàn)患者的昏迷恢復(fù)量表修訂版評(píng)分由LIUS治療前1 d的13分上升為治療后1 d的17分，治療后3 d有語(yǔ)言理解并可以簡(jiǎn)單交流，治療后5 d患者可嘗試行走，證明了丘腦LIUS在創(chuàng)傷后意識(shí)障礙患者治療中的可行性。

2.LIUS在缺血性卒中治療中的作用：Guo等［17］建立了大鼠大腦中部遠(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞模型，并對(duì)缺血皮層行LIUS治療，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后即刻行LIUS治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，光學(xué)成像表明LIUS可以促進(jìn)腦血流，免疫組織化學(xué)染色表明LIUS可促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生和缺血皮層的功能改善。Li等［18］研究發(fā)現(xiàn)行LIUS預(yù)處理具有神經(jīng)保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)中預(yù)暴露于LIUS中的大鼠在缺血性腦卒中發(fā)生梗死和腦水腫體積的比例更小。Liu等［19］發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中小鼠模型中，早期應(yīng)用LIUS能夠抑制表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）的降低，推測(cè)LIUS可能通過(guò)促進(jìn)血液流動(dòng)或誘導(dǎo)特定蛋白質(zhì)的表達(dá)抑制了ADC的降低。Tsivgoulis和Alexandrov［20］發(fā)現(xiàn)在經(jīng)顱多普勒監(jiān)測(cè)組織纖維溶酶原激活物（t-PA）輸注后的血流過(guò)程中，患者預(yù)后良好的比例高于單純行t-PA輸注者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Alexandrov等［21］對(duì)大腦中動(dòng)脈阻塞的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，患者均在癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)行t-PA治療，與安慰劑組比較，連續(xù)經(jīng)顱多普勒超聲增強(qiáng)了急性缺血性腦卒中患者t-PA誘導(dǎo)的動(dòng)脈再通率，但并未增加卒中恢復(fù)率。

3.LIUS在阿爾茨海默氏病治療中的作用：Huang等［22］研究發(fā)現(xiàn)LIUS刺激顯著增加了大鼠海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘的密度和自發(fā)性興奮突觸后電流的頻率，蛋白質(zhì)印跡分析表明谷氨酸受體GluN2A的表達(dá)水平顯著增加，說(shuō)明LIUS對(duì)樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)、功能和神經(jīng)遞質(zhì)受體均有影響。Huang等［23］發(fā)現(xiàn)LIUS刺激遞送至大鼠完整海馬CA1時(shí)，其神經(jīng)元活性的間接標(biāo)記物c-fos表達(dá)有所改善。Pandit等［24］對(duì)具有早發(fā)性微管相關(guān)蛋白tau相關(guān)運(yùn)動(dòng)和記憶表型的K369Itau轉(zhuǎn)基因小鼠行LIUS治療，發(fā)現(xiàn)LIUS治療可減少tau的過(guò)度磷酸化，從而降低神經(jīng)原纖維纏結(jié)，且小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和記憶功能與對(duì)照組比較均有改善。Lipsman等［25］研究證實(shí)淀粉樣蛋白陽(yáng)性的阿爾茨海默氏病患者使用LIUS治療的安全性，并發(fā)現(xiàn)LIUS能夠可逆、重復(fù)且無(wú)創(chuàng)地打開(kāi)血腦屏障，但在患者認(rèn)知能力或日常功能測(cè)試中并未發(fā)現(xiàn)明顯變化，可能與該研究樣本量較少有關(guān)。

四、總結(jié)與展望

在腦神經(jīng)疾病治療領(lǐng)域中，LIUS因具有無(wú)創(chuàng)、高分辨率及高性價(jià)比的優(yōu)勢(shì)已得到廣泛認(rèn)可。LIUS對(duì)腦部刺激的安全性已在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［26］，但在其他生物中的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。LIUS雖在眾多疾病動(dòng)物模型中具有一定作用，但其作用機(jī)制需更深入地探究。未來(lái)的試驗(yàn)應(yīng)擴(kuò)大樣本量，探尋LIUS在臨床上對(duì)疾病的療效，還需對(duì)不同神經(jīng)回路和結(jié)構(gòu)中最佳治療的持續(xù)時(shí)間和治療次數(shù)進(jìn)行更系統(tǒng)、更廣泛的評(píng)估，以提高LIUS在腦神經(jīng)疾病治療中的安全性和有效性，使其成為臨床治療腦神經(jīng)疾病的有效方法。