肌炎自身抗體檢測在間質(zhì)性肺疾病中的臨床應(yīng)用

周倩 唐小葵

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組以不同程度炎癥和纖維化為特征的彌漫性實(shí)質(zhì)性肺損傷[1]，是特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)尤其是多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)常見的肌肉外受累，發(fā)生率為5%～80%不等[2]，死亡率超過40%，影響預(yù)后[3-4]。肌炎自身抗體分為肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibody, MSA)和肌炎相關(guān)性自身抗體(myositis associated autoantibody, MAA)。MSA包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase, ARS)抗體如抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗體等，其余非抗ARS抗體如抗MDA5、SRP、Mi-2、NXP2、TIF1-γ、SAE抗體等。MAA包括抗Ro52、PM/Scl、U1-RNP、Ku抗體等。肌炎自身抗體作為血清標(biāo)志物，在臨床癥狀出現(xiàn)或疾病確診前就可被檢測到，其在IIM中的臨床應(yīng)用相關(guān)研究已廣泛開展，IIM患者M(jìn)SA陽性率為60～70%，MAA陽性率約為20%[5]，一些抗體具有相應(yīng)臨床特點(diǎn)，例如抗TIF1-γ抗體陽性的肌炎有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生癌癥，抗Mi-2抗體與DM特異性的皮疹相關(guān)，抗NXP2、抗SRP抗體陽性者更容易出現(xiàn)肌無力等[2]。許多研究也提示肌炎自身抗體與ILD之間存在廣泛聯(lián)系，本文就肌炎自身抗體檢測在間質(zhì)性肺疾病中的臨床應(yīng)用做一綜述。

肌炎自身抗體檢測在ILD中的病因診斷價(jià)值

既往PM/DM大多采用1975年Bohan/Peter提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中未納入肌炎自身抗體[6-7]，如今肌炎自身抗體對于IIM的診斷價(jià)值逐步提高，2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)就提出把抗Jo-1抗體納入IIM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。此外，肌炎自身抗體在ILD中的病因診斷價(jià)值也逐步顯現(xiàn)。

ILD作為少見疑難疾病，病因多樣，臨床常出現(xiàn)病因不明的情況。而部分肌炎自身抗體已知對某種疾病類型具有一定特異性，可為ILD的病因診斷提供思路。例如抗MDA5抗體常見于無肌病型皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)。抗Ku、抗PM/Scl抗體對PM重疊硬皮病有一定特異性。抗PL-12及抗KS抗體常見于無肌炎的ILD。值得注意的是，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)患者的抗ARS抗體陽性率約為10%～38%[9-11]，這種情況可能是ILD作為首發(fā)表現(xiàn)，IIM在其后的隨訪中才被確診，而肌炎自身抗體在這之前就可呈血清陽性，但也有研究指出，部分IIP患者可能多年都不會(huì)發(fā)生IIM[10]。Gandiga等人研究了102例排除了DM/PM/CADM的ILD，但仍有10例MSA陽性，18例MAA陽性[12]。Fidler等研究了165例IIP，其中44例(26.7%)肌炎自身抗體為陽性，14例(8.5%)的診斷在肌炎自身抗體檢測后被改變，而其中已有3例患者因診斷不明行外科肺活檢，2例因誤診為特發(fā)性肺纖維化接受了抗纖維化治療[13]。在我們之前的研究中，63例肌炎自身抗體陽性的不明原因ILD中，診斷為ASS-ILD 22例(34.9%)、PM/DM-ILD18例(28.6%)、自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)23例(36.5%)。

故病因不明的ILD患者無論有無肺外表現(xiàn)，均應(yīng)重視肌炎自身抗體篩查，有助于明確病因，避免誤診為特發(fā)性肺纖維化接受昂貴且使用證據(jù)不足的抗纖維化治療，或由于診斷困難接受高風(fēng)險(xiǎn)的肺活檢手術(shù)，而肌炎自身抗體陽性的ILD病因也不單單指向IIM，也應(yīng)考慮IIP、IPAF、其余結(jié)締組織疾病相關(guān)的重疊綜合征等。

各種肌炎自身抗體與ILD發(fā)生的關(guān)系

一、ILD發(fā)生率高的肌炎自身抗體

1 抗ARS抗體 ILD發(fā)病率最高超過90%[9,14-17]，遠(yuǎn)高于抗ARS抗體陰性者的23%～40%[5,18]?？笰RS抗體偶爾也與PM/DM-ILD的快速進(jìn)展有關(guān)。在Shi等的研究中，94.4%的抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome, ASS)有ILD，其中8.9%發(fā)展為快速進(jìn)展型ILD(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)。在Chen等的研究中，25%的抗ARS抗體陽性ILD發(fā)生快速進(jìn)展[19]。與抗Ro52抗體的共存增加出現(xiàn)RP-ILD的幾率[20]。抗ARS抗體具有異質(zhì)性，抗Jo-1抗體與非抗Jo-1抗體之間的差異常受到研究者關(guān)注。

(1)抗Jo-1抗體 是抗ARS抗體中最常見也是受到關(guān)注較多的一種抗體，見于15%～30%的IIM患者[9]，ILD發(fā)病率高達(dá)66%～90%[2,16,21-22]，在初診時(shí)可能無癥狀[23]。

(2)非抗Jo-1抗體 其與ILD的聯(lián)系曾被低估，一項(xiàng)對3487例IIM患者的Meta分析提示，非抗Jo-1-ASS的ILD發(fā)生率高于抗Jo-1-ASS[18]。抗PL-7/PL-12抗體約占抗ARS抗體的10%～34%，ILD發(fā)生率約為54%～100%[14,21]，高于抗Jo-1抗體陽性者[24]，并且程度可能更重[25]，Mecoli等人提出嚴(yán)重程度為：抗PL-12抗體>抗PL-7抗體>抗Jo-1抗體[24]，ILD在診斷時(shí)更易有呼吸系統(tǒng)癥狀，常先于肌炎發(fā)生[21]，并可能表現(xiàn)為無肌炎的ILD[10,23]。Marie等人研究了15例抗PL-7抗體陽性的ASS，其中14例出現(xiàn)ILD，并提出應(yīng)把抗PL-7抗體陽性的ASS視作一個(gè)臨床譜，注意其肺部癥狀從無到進(jìn)行性、急性發(fā)作，其中大部分肺部癥狀呈進(jìn)行性發(fā)作，Long、Shi等人提出此抗體陽性者RP-ILD發(fā)生率增加[20,23]?？笶J抗體在抗ARS抗體中占比很低，主要見于DM[9]，此抗體陽性者ILD常見[2]，既往有研究提示抗EJ抗體陽性ASS的ILD發(fā)生率約為74%～90%[26]，相較于抗Jo-1抗體陽性的ASS，更容易以ILD首發(fā)且更易急性發(fā)作[21]。抗KS抗體的ILD發(fā)病率高，一項(xiàng)關(guān)于8例抗KS抗體陽性患者的研究中，7例(88%)出現(xiàn)ILD，以慢性臨床癥狀為主[24]，多項(xiàng)研究提示此抗體常見于無肌炎的ILD[10,27]?？筄J抗體罕見，但與ILD聯(lián)系緊密，ILD發(fā)生率為95%～100%[24]，有學(xué)者提出，和其他抗ARS抗體相比，此抗體獨(dú)特之處在于與ILD的相關(guān)程度高于肌炎、雷諾現(xiàn)象等，有時(shí)ILD為唯一臨床表現(xiàn)[23,28]，故可考慮將其看作為一個(gè)單獨(dú)的亞型。

2 非抗ARS抗體 抗MDA5抗體最初在CADM患者血清中發(fā)現(xiàn)，后來抗原被確定為由MDA5基因編碼的RNA螺旋酶[23]。抗MDA5抗體與ILD有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[2]。RP-ILD與抗MDA5抗體的緊密聯(lián)系最初是被日本的Sato等人關(guān)注到，后由東亞、美國、歐洲多個(gè)研究證實(shí)[10]。Fukamatsu等研究了59例DM，7例抗MDA5抗體陽性者有6例(86%)存在ILD[16]，Nakashima等報(bào)道13例抗MDA5抗體陽性患者中12例(92%)有ILD，抗MDA5陽性的CADM患者ILD患病率為50%～100%，高于其余類型IIM[5]。約33%～87%的抗MDA5抗體陽性ILD會(huì)出現(xiàn)快速進(jìn)展[5,16,19,24]，抗MDA5抗體陽性的PM/DM患者比陰性者有20倍的幾率發(fā)生RP-ILD[4]。1型干擾素水平升高和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能參與RP-ILD的發(fā)展[29]。但抗MDA5抗體的臨床表型似乎與種族有關(guān)，在北美人群中，此抗體陽性者并不總是出現(xiàn)ILD或RP-ILD，部分病例以炎癥性關(guān)節(jié)炎起病，更傾向于一種ASS的模擬[22,24]?？筍AE抗體最初于2007年在DM患者血清中發(fā)現(xiàn)，但陽性率不超過10%，ILD發(fā)生率為18%到98%不等[30]，且與種族有關(guān)[15]，與歐洲人群關(guān)聯(lián)甚少，在亞洲人群中常見[31]。

3 MAA 抗Ro52抗體最早于1962年由Anderson等人描述，見于20%～30%的PM/DM及59%的ASS[20,32]，其存在提示出現(xiàn)ILD的幾率更大[23,33]，此抗體常與抗MDA5及抗ARS抗體共存[34-35]，尤其是抗Jo-1、抗PL-7抗體[20,32]，這種抗體雙陽性的情況與ILD的嚴(yán)重程度及進(jìn)展速度有一定關(guān)聯(lián)[11,23,32,36]，有更高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為RP-ILD[19,35]，此抗體還可見于IIM外的多種結(jié)締組織疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、硬皮病等[10,34]，并且也是ILD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[37-38]。抗PM/Scl抗體包括抗PM/Scl-100和抗PM/Scl-75抗體，ILD發(fā)病率約為30%～86%，并可僅以ILD為臨床表現(xiàn)[23,39]。抗Ku抗體不具備特異性，與肌炎、硬皮病及混合型結(jié)締組織病等并發(fā)ILD均有關(guān)，此抗體陽性的肌炎患者ILD發(fā)生率約32%～82%[40]。Hoa和同事研究了2140名硬皮病患者，58%的抗Ku抗體陽性者發(fā)生ILD，遠(yuǎn)高于抗Ku抗體陰性者[38]，此抗體陽性的基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)CK增高，提示ILD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[15,41]?？筓1-RNP抗體陽性的肌炎患者病程中的ILD發(fā)生率高達(dá)60%，但是Lega等的回顧性分析顯示226例抗U1-RNP抗體陽性IIM患者中，7例(3%)出現(xiàn)ILD[5]，數(shù)據(jù)存在一定差異，但目前大多數(shù)還是認(rèn)為此抗體是ILD發(fā)生與否的危險(xiǎn)因素，此抗體也不具備特異性，因其也與硬皮病及混合型結(jié)締組織病中發(fā)生ILD有關(guān)。

二、ILD發(fā)生率低的肌炎自身抗體

主要是MSA中的5種非抗ARS抗體。抗TIF1-γ抗體有DM特異性，在青少年DM中陽性率約30～40%，成人DM中約20%，主要是與腫瘤和皮疹聯(lián)系緊密，ILD發(fā)病率較低[2,15,22-23,31]。在Fukamatsu等人的研究中，12例抗TIF1-γ抗體的DM患者僅有1名(8%)患ILD[16]?？筃XP2抗體最初由Oddis與同事在青少年DM中發(fā)現(xiàn)，曾稱為“抗MJ抗體”，后Targoff等重命名為“抗NXP2抗體”[31]，見于20%～29%的青少年DM和3%～34%的成人DM[15]，惡性腫瘤好發(fā)，但I(xiàn)LD并不常見[15,23]，PM/DM-ILD中此抗體的陽性率低于無ILD的PM/DM[33]。抗Mi-2抗體為DM的高度特異性抗體，與DM的典型皮疹有關(guān)[22]，發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)很低[15,25,31,42]?？筍RP抗體是具有PM特異性的抗體，主要與嚴(yán)重且對治療反應(yīng)差的肌病有關(guān)，肌肉外癥狀如ILD患病率低[10-11,15]?？笻MGCR抗體見于6%～7%的IIM，最初是在他汀類藥物使用相關(guān)免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎中發(fā)現(xiàn)，但此抗體陽性的壞死性肌炎不僅限于他汀類藥物使用引起[25]，此抗體陽性主要以肌肉癥狀為主[15]，一項(xiàng)關(guān)于中國405例IIM的研究中，此抗體陽性率為5.4%，ILD發(fā)生率為15%[30]，但另外一項(xiàng)關(guān)于中國181例PM/DM患者的研究中，抗HMGCR抗體陽性率為6.6%，ILD發(fā)生率為42%[43]，但總體來說抗HMGCR抗體陽性者ILD發(fā)生率不高[2]。

肌炎自身抗體陽性患者需進(jìn)行ILD的篩查，包括相關(guān)臨床癥狀及體征、胸部高分辨率CT及肺功能等，尤其是對于有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生ILD的肌炎自身抗體陽性患者，需更積極地完成ILD的規(guī)范化診斷及治療。

各種肌炎自身抗體與ILD治療及預(yù)后的關(guān)系

一、抗ARS抗體

抗ARS抗體陽性的ILD患者在初治時(shí)常對激素反應(yīng)良好，病程以慢性為主[19]，整體來說短期預(yù)后良好，但常由于ILD的復(fù)發(fā)，從長期看來生存率并不理想[15]。Love等人為期7年的前瞻性研究提示，ASS的不良預(yù)后和抗ARS抗體類型無關(guān)，更多在于ILD的高復(fù)發(fā)率、嚴(yán)重程度和激素抵抗的出現(xiàn)[17]。有研究指出，抗Jo-1抗體陽性的ASS與非抗Jo-1抗體陽性的ASS生存率存在差異，前者更高[44]，后者常出現(xiàn)診斷延遲[23]。抗PL-7/PL-12抗體陽性與更早期和更嚴(yán)重的ILD有關(guān)[14,22,24]，甚至可出現(xiàn)急性肺動(dòng)脈高壓[16]，疾病緩解率低，預(yù)后差于抗Jo-1抗體陽性的ILD，抗PL-7抗體從長期來說是IIM-ILD惡化的獨(dú)立預(yù)測因子[45]，在Marie等關(guān)于抗PL-7抗體陽性ASS的研究中，ILD惡化率高達(dá)35.7%，晚期患者功能狀態(tài)明顯下降，死亡率為7.1%[46]，胸部CT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能提示較嚴(yán)重的ILD，相較于非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)和機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，對治療的反應(yīng)可能更差，需更加積極的治療[14,46]。例外的是，有研究指出抗EJ抗體陽性者預(yù)后較好，在Liu 等人的研究中，抗EJ抗體陽性ILD的療效優(yōu)于抗Jo-1抗體陽性ILD[26]。

二、非抗ARS抗體

目前最受重視的是抗MDA5抗體，是ILD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子[2]。其預(yù)后差的原因首先在于這類病人對激素治療存在抵抗[16,19,47]，病情很難得到緩解，再者其與RP-ILD密切相關(guān)，一旦發(fā)生治療將十分困難。Takahisa gono等人提出高齡、缺氧、CRP增高的抗MDA5抗體陽性ILD死亡率進(jìn)一步增加[15]，此抗體滴度也可用于預(yù)測療效及復(fù)發(fā)，高滴度提示對治療的反應(yīng)差或者存在疾病復(fù)發(fā)可能[23]?？笻MGCR抗體預(yù)后良好，10年生存率高于90%?？筂i-2抗體對激素治療反應(yīng)良好，預(yù)后好[10,23,42]，有報(bào)道提示此抗體是除抗ARS抗體以外也對利妥昔單抗療效反應(yīng)好的抗體[4]。與抗ARS、MDA5抗體相比，抗SAE抗體陽性的ILD程度更輕，對治療反應(yīng)好，預(yù)后更好[15,31]。

三、MAA

抗Ro52抗體的存在本身對預(yù)后影響不大，一項(xiàng)關(guān)于142例抗Ro52抗體陽性的PM/DM-ILD的研究中，36例(25.4%)發(fā)生RP-ILD，其中5例為僅抗Ro52抗體陽性，全部為DM，胸部CT表現(xiàn)為OP，對激素治療反應(yīng)好，預(yù)后尚可，死亡率為20%，低于抗MDA5抗體陽性RP-ILD的58.3%和抗ARS抗體陽性RP-ILD的42%[34]，但是此抗體若和抗ARS抗體及抗MDA5抗體共存，出現(xiàn)RP-ILD幾率明顯增加，均提示更差的預(yù)后及更低的生存率[26,29,32,36]。因此，應(yīng)注意在抗Ro52抗體陽性的患者中積極尋找抗ARS及抗MDA5抗體，抗體雙陽性的情況需要更加積極的治療。抗Ro52抗體滴度高低可能與ILD嚴(yán)重程度有關(guān)，Sabbagh等的研究指出，抗Jo-1抗體陽性者若抗Ro52抗體滴度高則提示ILD更嚴(yán)重[35]?？筊o52抗體還與PM/DM-ILD肺部癥狀復(fù)發(fā)有關(guān)[23]?？筀u抗體陽性的ILD對治療反應(yīng)較差[5]?？筓1-RNP抗體陽性者常呈慢性病程，對激素治療反應(yīng)良好[40,48]，與抗Ro52抗體共存不影響ILD的嚴(yán)重程度?？筆M/Scl抗體陽性的ILD患者食道功能障礙發(fā)生率低，可能是預(yù)后好的原因之一[39]。

肌炎自身抗體陽性的ILD患者需及時(shí)、規(guī)范地診斷與治療，尤其是對預(yù)后可能較差的肌炎自身抗體類型，更得早期積極干預(yù)并密切隨訪，抗MDA5、抗ARS抗體與RP-ILD相關(guān)，尤其與抗Ro52抗體共存的情況更要高度警惕，RP-ILD一旦發(fā)生，對治療將是極大挑戰(zhàn)。部分肌炎自身抗體的滴度對于疾病的嚴(yán)重程度以及復(fù)發(fā)有一定的參考價(jià)值，可結(jié)合臨床表現(xiàn)動(dòng)態(tài)隨訪。

無論是MSA還是MAA，肌炎自身抗體檢測對于ILD的病因診斷、發(fā)生預(yù)測、治療與預(yù)后判斷有重要意義。肌炎自身抗體檢測在臨床的應(yīng)用價(jià)值逐漸成為研究熱點(diǎn)，但部分抗體，例如抗OJ抗體相關(guān)報(bào)道較少，可能與抗體本身罕見或檢測方式相關(guān)。今后可開展大樣本、多中心的臨床研究，幫助進(jìn)一步探索肌炎自身抗體檢測在ILD中的臨床應(yīng)用價(jià)值。