淺談早期食管癌的微創(chuàng)治療

鄭浩 張仁泉

食管癌作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率在全球占全體腫瘤的第7位和第6位，我國發(fā)病人數(shù)達一半以上[1]。由于早期可無臨床癥狀或癥狀隱匿，導(dǎo)致病情發(fā)展至中晚期才選擇就診，此時治療的效果都不甚理想，5年生存率不足30%。早期食管癌經(jīng)積極治療后，5年生存率可達90%[2]。因此，早期診斷與治療是改善食管癌病人生存率，減輕醫(yī)療經(jīng)濟負擔的根本方向。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及普及，早期食管癌的篩查診斷有了實質(zhì)性的進步，早癌的檢出率明顯提高。早期食管癌的治療方式以外科手術(shù)和內(nèi)鏡下治療為主。但不同治療方案之間各有利弊。準確評估病人病情，權(quán)衡治療效果及并發(fā)癥，優(yōu)化治療決策仍是目前臨床工作中的重點。

一、外科手術(shù)治療

目前,外科根治性手術(shù)治療仍是早期食管癌的主要治療方式。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)慢且并發(fā)癥較多。隨著微創(chuàng)食管癌根治術(shù)(minimally invasive esophagectomy,MIE)術(shù)式的成熟與普及，由于其治療效果與開胸手術(shù)無異，并具有微創(chuàng)，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點，逐漸成為治療食管癌的主要外科術(shù)式。荷蘭的隨機臨床試驗(TIME試驗)比較了傳統(tǒng)開放手術(shù)對比MIE，結(jié)果顯示,MIE組病人術(shù)后肺部并發(fā)癥明顯降低，住院時間及術(shù)后生活質(zhì)量都有所改善[3]，其3年總生存期(OS)和無進展生存期(DFS)兩者無差異[4]，進一步奠定MIE在食管癌外科治療中的地位。同樣，法國的一項臨床隨機對照試驗納入了207例食管癌病人，隨機分為開放手術(shù)組和微創(chuàng)手術(shù)組，結(jié)果表明，微創(chuàng)手術(shù)組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低(36% vs 64%,P<0.000 1)，且術(shù)后生活質(zhì)量優(yōu)于開放手術(shù)組[5]。最近一項Meta分析比較了MIE和開放手術(shù)治療食管癌長期預(yù)后，納入了55項相關(guān)研究共14 592例食管癌病人，其中7 358例(50.4%)行MIE，7 234例(49.6%)行開放手術(shù)，研究結(jié)果表明，MIE與開放相比，5年全因死亡率降低18%[6]。這提示MIE術(shù)后遠期生存率與開放手術(shù)比較可能更好，MIE可作為標準的外科治療食管癌途徑。

近年來，機器人輔助微創(chuàng)食管癌根治術(shù)(RAMIE)在國內(nèi)一些大型醫(yī)學(xué)中心也逐步開展。相比于普通腔鏡，機器人輔助系統(tǒng)能提供三維視角和更加清晰的手術(shù)視野，同時在特殊的狹小空間內(nèi)，機器人手臂關(guān)節(jié)更加靈活，特別是有利于左喉返神經(jīng)鏈淋巴結(jié)清掃，減少周圍神經(jīng)和組織的損傷。一項回顧性研究納入192例食管癌病人，其中機器人手術(shù)組94例，腔鏡手術(shù)組98例，研究結(jié)果顯示，機器人手術(shù)組織淋巴結(jié)清掃數(shù)量明顯高于腔鏡手術(shù)組，兩組間手術(shù)時間，術(shù)中出血量及R0切除率無明顯差異[7]。近期，上海市胸科醫(yī)院牽頭的一項RAMIE對比MIE的多中心隨機對照試驗發(fā)布了圍手術(shù)期結(jié)果，該研究初期結(jié)果顯示，RAMIE組手術(shù)時間明顯縮短，在新輔助治療后的病人中，胸部淋巴結(jié)清掃數(shù)量高于MIE組(15 vs.12,P=0.016)，特別是對左側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量優(yōu)勢明顯(79.5% vs.67.6%,P=0.001)。兩組在術(shù)中出血量，中轉(zhuǎn)開放率，R0切除等方面無明顯差異[8]。機器人外科手術(shù)更徹底的淋巴結(jié)清掃對腫瘤學(xué)結(jié)果的影響有待進一步的研究結(jié)果公布。

二、內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡技術(shù)飛速發(fā)展，已不僅用于傳統(tǒng)的診斷和隨訪，更是進入早期消化道腫瘤的治療領(lǐng)域。內(nèi)鏡下切除治療主要用于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且可能完整切除的早期癌變，治療方式主要是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)。EMR創(chuàng)傷小，操作較簡便且并發(fā)癥少，但對于直徑超過20 mm的病變，難以完成整塊切除，易導(dǎo)致腫瘤細胞殘余，從而影響病變的病理結(jié)果[9]。ESD是在EMR技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來，對于較大病變也能做到整塊切除及治愈性切除，是目前主流的內(nèi)鏡治療方式。Tsujii等[10]進行的一項多中心回顧性研究，納入307例食管淺表性腫瘤病人接受ESD治療，結(jié)果顯示，病變整塊切除率和完全切除率分別為96.7%和84.5%。

一項薈萃分析比較了EMR和ESD治療早期食管病變，結(jié)果顯示，ESD組的整塊切除率(95%CI:20.64～63.91;P<0.000 1)和完全切除率(95%CI:4.83～19.62;P<0.000 1)更高，同時局部復(fù)發(fā)率也更低(95%CI:0.06～0.15;P<0.000 1)，但手術(shù)時間較長(95%CI:48.56～81.11;P<0.000 1)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也較高(95%CI:1.45～4.18,P=0.001)[11]。經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是在ESD基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，主要應(yīng)用于環(huán)周超過食管1/3的較大病變。有研究表明，ESTD與ESD在整塊切除率和完全切除率方面無明顯差異，但ESTD的手術(shù)操作時間少于ESD，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也低于ESD[12-13]。

內(nèi)鏡下治療的相關(guān)并發(fā)癥主要包括出血、食管穿孔及狹窄。治療過程中出現(xiàn)的出血和穿孔通?？稍趦?nèi)鏡下直接進行處理。而對于術(shù)后的出血及穿孔，早期、程度較輕的病人也能通過內(nèi)鏡封閉處理達到滿意效果，但部分程度稍重的出血及穿孔仍需外科手術(shù)治療。狹窄是內(nèi)鏡治療后常見的并發(fā)癥，特別在一些較大病變切除術(shù)后更為常見。有研究指出，內(nèi)鏡下剝離病變≥3/4食管環(huán)周，術(shù)后發(fā)生狹窄可能極高[14]。部分病人出現(xiàn)嚴重難治性狹窄，需要頻繁接受內(nèi)鏡下擴張等治療，無疑也增加了醫(yī)療風險及負擔。

三、治療方式選擇

外科根治性手術(shù)雖能夠徹底切除病變及淋巴結(jié)等組織，但并發(fā)癥較多，病人后期生活質(zhì)量下降。內(nèi)鏡下切除更加微創(chuàng)，安全，但無法完成淋巴結(jié)清掃，腫瘤復(fù)發(fā)風險較高。針對早期食管癌病人病情制定個體化治療方案一直是臨床工作中的重點方向。

由于亞洲與歐美食管癌發(fā)病率及病理類型的區(qū)別，國內(nèi)早期食管癌內(nèi)鏡切除指征多參考日本指南為主。日本JES(Japan Esophageal Society)臨床指南推薦對于Tis(原位癌)及T1a-LP(腫瘤僅局限于黏膜固有層)病人優(yōu)先使用內(nèi)鏡下治療，同時對于部分老年或者合并癥較重不適宜手術(shù)治療的T1a-MM(腫瘤局限于黏膜肌層)及T1b-sM1(腫瘤侵犯至黏膜下層，但浸潤深度≤200 μm)病人也可選擇性使用內(nèi)鏡下治療方案[15]。目前，國內(nèi)廣泛認同的觀點是病變局限于上皮層或黏膜固有層(M1、M2)是內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證，而對于病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層(M3、sM1)的病人要謹慎評估是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。

研究表明，腫瘤侵犯至M1、M2、M3時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0～0.4%，0～0.4%，9.0%～11.8%；而當腫瘤侵犯至sM1、sM2、sM3時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8%～24.0%，20.5%～36.0%，43.8%[17-18]。由此可以看出，腫瘤侵犯突破至M3后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。所以目前關(guān)于腫瘤浸潤程度達到M3或者sM1的病人，還沒有指南明確規(guī)定該選擇外科手術(shù)治療還是內(nèi)鏡下切除治療。準確地評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是影響早期食管癌治療方式的關(guān)鍵點。有研究統(tǒng)計分析了SEER公共數(shù)據(jù)庫中早期食管癌病人的臨床信息，結(jié)果表明，腫瘤浸潤深度、分化程度及腫瘤大小是影響早期食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[19-20]。也有研究利用早期食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素建立臨床預(yù)測模型[21-22]，但這些模型大多來自單中心數(shù)據(jù)，普適性不足，難以在臨床中推廣使用。如何精確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險仍是早期食管癌的一個重要研究方向。我們認為，在目前醫(yī)療技術(shù)下，對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的早期食管癌病人，原則上應(yīng)首先考慮外科根治性手術(shù)治療。

雖然內(nèi)鏡治療更加微創(chuàng)、安全，但與外科手術(shù)相比，其療效及對病人遠期生存的影響仍存在爭議。Zhang等[23]報道顯示，ESD組病人在遠期生存，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面與外科手術(shù)組病人并無明顯差異，但ESD組因腫瘤復(fù)發(fā)而再次行ESD或者術(shù)后追加放療的病人明顯較多。Marino等[24]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行了一項傾向性評分研究，結(jié)果顯示，接受內(nèi)鏡治療的病人術(shù)后并發(fā)癥更少，90天內(nèi)死亡率更低，但90天后病人生存率要低于外科治療組。目前仍缺乏高循證級別隨機臨床試驗，關(guān)于外科手術(shù)治療與內(nèi)鏡治療對病人長期生存率的影響尚不能作出肯定結(jié)論。

近些年，MIE的推廣與普及給早期食管癌病人提供了更多的選擇。Gong等[25]的研究納入了206例早期食管癌病人，其中128例接受MIE手術(shù)治療，78例接受ESD治療，結(jié)果顯示，MIE組病人R0切除率高于ESD組，且術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率在兩組間無明顯差異。由于現(xiàn)有相關(guān)研究較少，且均為小樣本回顧性研究，無嚴格隨機和對照，其結(jié)論仍需更高級別的臨床研究證實。我們認為，MIE目前已成為國內(nèi)外主流的手術(shù)方式，其療效與傳統(tǒng)開放手術(shù)無異，在圍手術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后快速康復(fù)等方面的優(yōu)勢已得到大家公認。比較MIE與內(nèi)鏡下切除在治療早期食管癌中孰優(yōu)孰劣，也將會是很有意義的方向。

四、小結(jié)

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與普及，未來早期食管癌診斷率會不斷提高，更多病人能夠得到及時治療。臨床上應(yīng)充分評估病人腫瘤浸潤深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險及身體耐受性等諸多因素，給與病人最佳的治療建議。內(nèi)鏡下切除治療在微創(chuàng)、病人術(shù)后生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯，但復(fù)發(fā)率較高，需嚴格把握治療指征，并定期密切隨訪。MIE作為微創(chuàng)外科，既能保證必要的淋巴結(jié)清掃，且術(shù)后并發(fā)癥及生活質(zhì)量相比傳統(tǒng)開放手術(shù)都有一定的改善。對于評估有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的病人，微創(chuàng)外科治療是優(yōu)先選擇。