肝豆狀核變性的超聲診斷

洪銘范

（廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州510080）

肝豆狀核變性又稱威爾遜?。╓ilson disease，WD），是常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，因銅離子在肝、腎、腦、角膜等組織廣泛沉積而發(fā)病。研究表明WD患者除了早期出現(xiàn)肝功能異常、肝纖維化、脾腫大、脾功能亢進外，還存在腎臟、膽囊、心臟等器官損害。近年，超聲醫(yī)學不斷進展，不僅在形態(tài)檢測上由二維超聲發(fā)展了三維、動態(tài)三維（四維）超聲，由黑白超聲發(fā)展為彩色多普勒超聲及組織多普勒超聲，而且還迎來了超聲醫(yī)學第3次革命，超聲造影、彈性成像、容積成像、管腔內(nèi)超聲等技術的飛速發(fā)展[1-2]。人工智能已被探索應用于超聲診斷，以期為臨床提供更高效、準確、便捷的超聲診斷系統(tǒng)[3-4]。隨著超聲技術的進展，超聲在WD患者的早期診斷、肝纖維化分級診斷、病情評估方面將具有越來越重要的價值。

肝 臟

一、肝臟B型超聲（B超）聲像圖

肝臟損害往往是WD最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，輕者可僅表現(xiàn)為肝功能異常，或有易被忽視的輕微食欲下降、乏力；重者可表現(xiàn)類似急性肝炎、肝硬化、門靜脈高壓，甚至急性暴發(fā)性肝炎樣癥狀。B超是臨床常用肝臟損害的檢測方法，我國通過對近萬例患者肝臟超聲的臨床研究，發(fā)現(xiàn)WD患者不同程度的損害具有一定特征性的超聲改變。隨著病情的發(fā)展，WD患者肝臟病變的聲像圖可以由輕向重轉(zhuǎn)變；但經(jīng)過規(guī)范治療，也可能由重向輕轉(zhuǎn)變。

WD肝臟損害的聲像圖由輕至重可分為以下6種類型[5]。

1.輕微病變型：表現(xiàn)為肝臟形態(tài)、大小正常，包膜光整，密度均勻，血管形態(tài)正常，走向清楚，僅肝臟回聲光點輕度增粗、增密。

2.脂肪肝型：根據(jù)脂肪浸潤區(qū)范圍又可分為下列3型。①均勻彌漫性脂肪肝型：表現(xiàn)為前半肝回聲光點增強且細密，由淺至深回聲強度逐漸遞減至微弱稀少，后半肝輪廓難以分辨，血管走向模糊不清；②非均勻彌漫性脂肪肝型：表現(xiàn)為彌漫不均勻性回聲增強（脂肪浸潤區(qū)），其中夾雜大小不等的類圓形實質(zhì)性低回聲區(qū)（直徑5～35 mm殘存的小片狀正常肝組織），血管走向模糊不清；③團塊性脂肪肝型（又稱多灶脂肪型）：表現(xiàn)為全肝多發(fā)散在的形態(tài)欠規(guī)則、大小不等的回聲增強（10～20 mm、脂肪浸潤區(qū)），其間為光點均細的實質(zhì)性低回聲（正常肝組織），血管走向模糊不清。

3.星光征型（又稱光點閃爍型）：表現(xiàn)為肝內(nèi)光點增多、增粗、增強，邊界清楚，大小較均一，散在分布于實質(zhì)性的低回聲背景中，似夜空繁星閃爍，肝內(nèi)血管尚清晰。

4.巖層征型：表現(xiàn)為肝內(nèi)顯示寬窄不一、強弱相間的條索狀光帶回聲，構成分層狀似地層斷面的巖層，肝內(nèi)血管欠清晰。

5.樹枝光帶型：表現(xiàn)為肝內(nèi)增多、增粗、增強的光點沿門靜脈及其分支分布，構成樹枝狀強回聲帶，聲像圖近中心部回聲強，近邊緣部回聲弱，肝周邊部回聲呈網(wǎng)格狀，肝包膜欠光滑，肝內(nèi)血管模糊。

6.結節(jié)型：肝實質(zhì)由顆粒狀高回聲結節(jié)構成，結節(jié)的大小相近（大部分直徑在1～5 mm），肝包膜不光滑，肝內(nèi)血管減少近消失。

輕微病變型、均勻彌漫性脂肪肝型、非均勻彌漫性脂肪肝型以及星光征型提示肝臟損害較輕，多為癥狀前期患者或僅有肝功能異常者。團塊型脂肪肝型為嚴重的肝臟脂肪變性，部分未得到及時治療的患者可較快轉(zhuǎn)化為結節(jié)型。巖層征型肝硬化前期的聲像圖是WD患者臨床最為多見的，有報道1 200例WD患者中，巖層征型占35.2%[6]。樹枝光帶型提示早期肝硬化，往往同時出現(xiàn)門靜脈高壓征象。結節(jié)型為所有類型中最嚴重的，臨床多同時伴有肝硬化各種并發(fā)癥[6]。

二、肝臟彈性成像

WD患者大多存在不同程度的肝纖維化，正確診斷其程度對WD完整治療方案的制訂具有重要意義。肝纖維化程度的判斷及肝硬化的確診目前主要依據(jù)病理學、血清學及影像學檢查，肝活檢仍然被認為是“金標準”。超聲彈性成像技術作為一種非創(chuàng)傷性定量分析肝纖維化的新技術，目前已成為肝纖維化診斷的常用方法之一。超聲彈性成像技術可分為兩大類：一類是剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE），包括瞬時彈性成像（transient elastography，TE）、聲輻射力彈性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、實時SWE；另一類是壓迫式彈性成像，主要為實時組織彈性成像（real-time tissue elastography，RTE）[7]。

在慢性病毒性肝炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，不同的彈性成像技術因原理不同而各具特點。在中重度肝纖維化的彈性成像研究中，TE診斷準確性最佳，而SWE的診斷靈敏度及特異度最高；在肝硬化期肝纖維化的彈性成像研究中ARFI的診斷準確性最佳；RTE獨具壓力形變成像則能定性、半定量判斷肝纖維化分級。臨床依據(jù)上述特點合理應用將取得更好的效果[8]。

目前國內(nèi)外均有文獻報道應用SWE技術檢測WD患者肝纖維化程度，探討其臨床應用價值[9-11]。王曉靜等[11]發(fā)現(xiàn)正常對照組、肝型組、肝-腦型組之間楊氏模量均值Emean、最大值Emax、血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagenⅢ，PCⅢ）均依次增加（均P<0.05）。楊氏模量Emean與HA、PCⅢ呈正相關（r=0.526、0.495，P<0.05）。表明SWE技術可量化肝纖維化程度，為臨床提供客觀診療依據(jù)。王佳佳等[12]采用ARFI結合SWE技術對并發(fā)脾臟增大的24例和不伴脾臟增大的14例WD患者進行了肝臟剪切波速（shear wave velocity，SWV）檢測，定量評估合并脾臟增大的程度與肝臟質(zhì)地變化的相關性。結果表明脾臟增大的WD患者SWV明顯增快，提示脾臟增大和肝硬化程度相關，希望以此為WD脾臟增大患者的肝臟預后判斷、外科是否干預等臨床治療提供參考依據(jù)。WD屬罕見遺傳性疾病，亟待臨床大樣本的研究，相關研究一定會為WD肝纖維化的分級診斷和治療帶來嶄新的成果。

三、彩色多普勒超聲對肝、脾血流檢測

隨著肝臟纖維化程度的加重，最終演變?yōu)楦斡不?。血流的改變是肝硬化、肝功能進一步惡化的重要病理生理環(huán)節(jié)。門靜脈高壓及脾靜脈回流障礙導致脾腫大，脾動脈血流增快、增多，血流增多又進一步加重脾臟的腫大。由于分流的原因，脾動脈血流增多，肝動脈血流可出現(xiàn)下降，甚至導致“脾動脈盜血綜合征”。肝動脈血流下降進而導致肝臟組織相對缺血、缺氧，加重肝功能異常，隨之門靜脈壓力進一步增高。肝硬化患者并發(fā)的食管胃底靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進、腹水、直腸靜脈叢曲張等并發(fā)癥也均與相關的血流異常密切關聯(lián)。臨床上對肝纖維化、肝硬化的病情判斷多強調(diào)肝功能、肝纖維化程度的檢查，而相關血流異常的動態(tài)監(jiān)測及干預對肝纖維化進程的評估與治療應受到臨床重視。脾切除術或脾動脈栓塞術治療脾功能亢進不僅能緩解血細胞破壞，同時也糾正血流異常狀態(tài)[13]。

彩色多普勒超聲是廣泛應用于血管形態(tài)和血流的檢測方法。常麗娜等[14]對不同程度脾臟腫大WD患者進行了右肝動脈、脾門處脾動脈血流速度檢測，發(fā)現(xiàn)脾臟厚度的增加與右肝動脈血流速度下降、脾動脈血流速度增快程度呈正相關；王佳佳等[15]對108例行脾切除術的WD患者手術前后1周門靜脈右支內(nèi)徑及最大血流速度、肝右動脈最大血流速度進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)門靜脈右支內(nèi)徑無明顯改變，但血流速度明顯下降，同時肝右動脈血流速度明顯上升。認為脾切除后門靜脈系統(tǒng)、肝動脈系統(tǒng)的血供會發(fā)生明顯變化，肝動脈血流的增快改善了肝臟的缺氧及營養(yǎng)狀態(tài)，有益于肝功能的恢復，使用彩色多普勒超聲對門靜脈、肝動脈血流進行長時間動態(tài)觀察可為術后臨床評估肝功能情況提供依據(jù)。

脾 臟

脾腫大及脾功能亢進是繼發(fā)于WD患者的肝臟纖維化、門靜脈高壓常見并發(fā)癥。門靜脈壓力的增高，脾靜脈匯入門靜脈血流的阻力增大，使脾臟緩慢進行性充血增大，出現(xiàn)組織及纖維增生，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也增生活躍，導致大量外周血細胞破壞，出現(xiàn)貧血、出血傾向及免疫功能下降，即脾功能亢進。超聲檢查的相關研究主要集中于WD患者的脾臟大小、脾腫大的發(fā)生率及其與脾功能亢進的相關性，近年有研究關注脾動脈血流異常及其臨床意義的探討。

胡紀源等[6]對1 200例WD患者腹部超聲研究發(fā)現(xiàn)，939例（78.3%）存在不同程度的脾腫大，863例（71.9%）合并脾功能亢進，占脾腫大患者的91.9%。脾臟體積增大的發(fā)生率與肝臟病變的程度相關，但并非肝臟病變越重脾臟增大越明顯，在所統(tǒng)計的1 200例患者中彌漫型脂肪肝、團塊型脂肪肝的患者脾腫大的比例就高達90%以上，值得關注。

肝脾動脈血流動力學的檢測對WD脾腫大患者的臨床評估具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)隨著脾臟增大，脾動脈收縮期最大血流速度明顯增快，而肝右動脈的最大血流速度則逐步下降，且上述改變與肝功能的損害程度密切相關。認為其可作為WD脾大、脾功能亢進、是否手術治療進行評估的實驗指標之一[15]。陳曉藝等[16]發(fā)現(xiàn)WD脾功能亢進患者行脾切除術后，肝右動脈的血流速度較術前增快，肝功能獲得一定程度的改善。脾臟血流動力學檢測應該還可為脾動脈栓塞治療提供精準的方案，可根據(jù)脾臟的大小、脾動脈的具體分支與血供情況決定栓塞的動脈及其部位，以使臨床療效及術后并發(fā)癥控制在最佳狀態(tài)[13]。有關肝動脈血流動力學的研究尚待更多病例、多中心的研究，以進一步確定其臨床價值。

膽 囊

WD患者較一般人群更易合并膽囊病變。Resenfield等[17]報道WD患者并發(fā)急性或慢性膽囊炎、膽石癥者為5%～12.5%。洪銘范等[18]對200例WD患者研究發(fā)現(xiàn)膽囊異常的發(fā)生率為41%，李保啟等[19]報道為38.36%。膽囊病變的發(fā)病機制可能與銅沉積直接損傷膽囊或肝臟病變導致膽汁分泌異常有關，但在其他原因引起的肝硬化患者研究中也發(fā)現(xiàn)膽囊異常發(fā)生率較高。WD患者的膽囊異常往往缺乏臨床癥狀，而是在B超檢查時發(fā)現(xiàn)。少數(shù)WD患者，尤其是肝硬化失代償期并發(fā)腹水的患者，可出現(xiàn)膽囊炎急性發(fā)作，甚至可能并發(fā)腹水感染。膽囊超聲異?？梢娔懩以龃?，膽囊壁毛糙、增厚或（及）雙壁征，膽囊結石、膽囊息肉等。膽囊異常以具有早期肝癥狀、肝-腦型及肝受損程度較重的患者更為多見[18-19]。

胡紀源等[6]的研究，1 200例WD患者中合并慢性膽囊炎表現(xiàn)者253例（21.1%），膽囊壁水腫107例（8.9%），膽石癥64例（5.3%），膽囊息肉17例（1.4%），膽囊增大6例（0.5%），膽汁淤積征3例（0.3%）。

腎 臟

由于銅的大量沉積，WD患者腎臟可以在早期出現(xiàn)病變，少數(shù)患者甚至可以蛋白尿、下肢水腫或腎病綜合征為首發(fā)癥狀。腎臟病理學研究認為WD患者的腎臟銅沉積可達正常人的數(shù)十倍，且主要沉積在腎皮質(zhì)腎小管上皮細胞內(nèi)，使腎小管上皮細胞扁平化，基底膜增厚。由于腎小管損害和腎功能不全，從而發(fā)生腎小管對葡萄糖、氨基酸、硝酸鹽、HCO3-等的再吸收障礙，引起腎性尿糖、高磷尿、高鈣尿及腎小管酸中毒，繼而出現(xiàn)低血鈣伴發(fā)血枸櫞酸鹽降低、尿枸櫞酸鹽減少和尿鈣增多，同時堿性尿易發(fā)生鈣結晶沉淀而形成結石[20]。

WD患者腎臟損害聲像圖與其他腎臟慢性病變相比具有一定的特異性，其異常主要表現(xiàn)為腎臟皮質(zhì)回聲異常、鈣鹽沉積及結石的聲像圖改變，而腎臟大小及形態(tài)無明顯異常。具體表現(xiàn)為腎臟皮質(zhì)顆?；芈曉龃帧⒃鰪?，呈點狀、斑片狀或條索狀高回聲，且分布雜亂，而髓質(zhì)和腎竇回聲未見明顯改變，皮質(zhì)髓質(zhì)界限清晰或略欠清晰。而其他慢性病變，尤其引起腎功能不全者腎臟多縮小，皮質(zhì)、髓質(zhì)境界模糊不清，實質(zhì)回聲增粗、增強、雜亂，腎實質(zhì)與腎竇部境界欠清，甚至全腎臟呈類實質(zhì)回聲；鈣鹽結晶主要沉積在腎錐體及腎竇內(nèi)，通常表現(xiàn)為雙腎錐體回聲均勻或不均勻性增強的腎錐體反射，強度介于結石與腎竇回聲之間，圍繞腎竇放射狀排列，呈典型的“孔雀征”，其后無明顯聲影；結石型表現(xiàn)為腎竇內(nèi)強回聲團塊，伴明顯聲影，其邊緣光滑，直徑4～10 mm，以單發(fā)為多，可伴有局部腎小盞積水圖像，輸尿管不擴張[21-22]。

常麗娜等[21]報道60例腎臟超聲異常的WD患者，其中腎皮質(zhì)受累型45例，錐體鈣化型15例；蘇增鋒等[22]對120例WD患者進行了腎臟超聲檢測,正常者16例，均為早期或急性起病者；異常者104例，其中皮質(zhì)病變型78例，鈣鹽沉積型12例，結石型14例，而后兩者也均有皮質(zhì)異常。

心 臟

WD患者合并心血管損害癥狀并不少見，有時甚至是突出的臨床表現(xiàn)。心血管異常除了與銅沉積心臟組織有關外，肝硬化所致的肺動脈高壓等循環(huán)異常也是病因之一，肝硬化患者可出現(xiàn)心肌、心功能、心臟傳導異常，甚至猝死[23-24]。尸檢發(fā)現(xiàn)WD患者鏡下均可見心肌間質(zhì)纖維化，心肌不同程度的濁腫、空泡變及萎縮，局灶性、間質(zhì)性或血管周圍心肌炎。部分患者存在心臟肥大、房室結退化、心臟傳導系統(tǒng)周圍分別有少量炎細胞浸潤、小片出血[25-26]。近年心臟磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）也證實部分WD患者存在心室整體徑向及周向應變減弱、心房顫動、心力衰竭，心臟異常在神經(jīng)癥狀嚴重者中更為突出[27-28]。

超聲心動圖是臨床較為常用的心臟結構及功能評價的方法之一。Hlubocká等[29]對42例WD患者行超聲心動圖檢查，結果發(fā)現(xiàn)患者室間隔和左心室后壁的厚度明顯增加，9例患者存在向心性左心室塑型，1例表現(xiàn)為左心室肥大。劉桂芝等[30]對60例WD患者進行心電圖和超聲心動圖檢查，結果發(fā)現(xiàn)34例（57%）存在心律失常、左心室肥大及左心室高電壓、ST-T改變、早期復極波、下壁異常Q波和Q-T間期延長等心電圖異常。超聲心動圖發(fā)現(xiàn)11例（18%）存在左心室肥大或室間隔和（或）左心室后壁增厚、左心房肥大、瓣膜關閉不全或反流、左心室舒張功能下降等異常。

WD患者可合并心臟損害，且大多為隱匿無相應癥狀者，臨床應高度重視，進行心電圖、超聲心動圖等相關檢查以發(fā)現(xiàn)早期異常并干預。

基底節(jié)

采用經(jīng)顱超聲（transcranial sonography，TCS）對WD患者基底節(jié)損害及銅沉積的研究國外有多篇文獻報道，但鮮見國內(nèi)相關研究。Walter等[31]2005年首次采用TCS對18例有癥狀及3例癥狀前WD患者基底節(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)所有有癥狀患者及2例癥狀前患者豆狀核呈高回聲，10例患者黑質(zhì)出現(xiàn)高回聲，認為高回聲與銅沉積的相關性高于組織的膠質(zhì)增生。Svetel等[32]對54例WD患者的研究結果相似，其豆狀核及黑質(zhì)的高回聲發(fā)生率明顯高于對照組，且發(fā)現(xiàn)WD存在第三腦室增寬，伴有共濟障礙的6例患者均有紅核的高回聲現(xiàn)象。Skowronska等[33]對34例WD基因存在1個突變位點的攜帶者進行了腦MRI及TCS比較研究，25例雙側豆狀核及11例黑質(zhì)出現(xiàn)回聲增強，而18名健康對照組僅1名黑質(zhì)出現(xiàn)類似改變，而MRI僅2例分別在蒼白球和黑質(zhì)出現(xiàn)長T2信號，提示W(wǎng)D基因攜帶者雖然不發(fā)病，但較非攜帶者可能存在不同程度的銅離子沉積，TCS對銅離子沉積的早期改變明顯優(yōu)于常規(guī)MRI檢查。WD患者基底節(jié)的高回聲改變是否與銅離子沉積有關，Walter等[34]采用研究者盲法對15例WD死者及1例非WD死者的腦組織進行TCS圖像分析，并同時進行殼核銅、鐵含量測定，發(fā)現(xiàn)所有WD患者的豆狀核均存在高回聲，且與銅離子含量相關，而與殼核鐵離子含量、死亡年齡、病程、生前的血清銅和銅藍蛋白無相關性。由此認為豆狀核高回聲與銅離子含量有關，治療中進行相關檢測可作為驅(qū)銅治療療效判斷的客觀指標。

結 語

在CT、MRI等技術已經(jīng)普及的今天，超聲技術在WD患者的診斷、病情評估中仍具有重要價值。目前臨床上有關WD患者的超聲檢查主要應用于肝、脾、膽囊等組織聲像圖檢查，隨著超聲技術發(fā)展，有關肝臟纖維化程度、肝脾血流動力學監(jiān)測、腎臟和心臟的超聲檢查應得到進一步重視和進行相關的大樣本病例的研究。國外近10余年有20多篇研究文獻認為經(jīng)顱腦基底節(jié)超聲可以較好反映銅離子沉積及病變情況，應引起國內(nèi)研究者高度關注和探討。