睡眠障礙與肌少癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙子龍， 李維辛， 鄧玉潔， 韓雅潔， 范小倩

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病二科，蘭州 730000）

近年來(lái)肌少癥已經(jīng)成為嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，它使老年人的生活質(zhì)量降低并增加了患者罹患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括跌倒和骨折、認(rèn)知能力下降、抑郁以及全因病死率。老年人的睡眠障礙會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致多種不良事件的發(fā)生，如生活質(zhì)量下降、癡呆等。Fábrega-Cuadros等[1]研究中約有23.88%的受試者患有肌少癥，睡眠障礙的患病率約為31.58%，而合并有睡眠障礙的患者占肌少癥患者總數(shù)的36.11%。研究表明，睡眠障礙與肌少癥的發(fā)生之間存在著密切聯(lián)系[1-5]。

1 睡眠障礙與肌少癥的相關(guān)性

短暫的夜間睡眠（如失眠癥）或長(zhǎng)時(shí)間的睡眠與骨骼肌質(zhì)量、力量和功能下降有關(guān)；包括老年人在內(nèi)的流行病學(xué)研究表明，睡眠時(shí)間過(guò)多與不足均與肌少癥有關(guān)[6]。表明正常的睡眠時(shí)間可能具有維持肌肉組織正常生理功能的保護(hù)作用[3，7-8]。Chien 等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，488 位成年人（224位男性和264 位女性）的樣本中，觀察到睡眠時(shí)間與肌少癥患病率之間存在相關(guān)性：與正常睡眠時(shí)間（6～8 h）的受試者相比，睡眠不足與睡眠過(guò)多的成年人患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.76 倍和1.89 倍，睡眠時(shí)間與罹患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出U 型模型。在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)受試者的研究[9]也觀察到了睡眠不足使肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。Pourmotabbed 等[10]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，每天睡眠6～8 h 對(duì)肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用，睡眠時(shí)間不足6 h 或超過(guò)8 h 均會(huì)導(dǎo)致肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但每天睡眠時(shí)間增加1 h 對(duì)肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著變化，表明睡眠時(shí)間與肌少癥風(fēng)險(xiǎn)之間并非線性關(guān)聯(lián)，而是呈現(xiàn)出U 型模型，其中最低點(diǎn)為8 h。因此，了解睡眠障礙的不利影響對(duì)于預(yù)防肌少癥的公共衛(wèi)生策略具有重要作用。

2 睡眠障礙導(dǎo)致肌少癥的可能發(fā)病機(jī)制

2.1 睡眠障礙與低水平的肌動(dòng)蛋白

在肌少癥和與睡眠有關(guān)問(wèn)題的常見(jiàn)病理生理背景中，由骨骼肌分泌的肌動(dòng)蛋白可能扮演了重要角色。衰老引起肌動(dòng)蛋白分泌的變化可能導(dǎo)致合成代謝抵抗。有研究[11]指出，肌動(dòng)蛋白之一的鳶尾素水平低與肌少癥相關(guān)：從肌肉組織中裂解分泌出來(lái)的纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5 是鳶尾素的前體并最終形成鳶尾素。鳶尾素參與海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的合成，并有助于改善記憶力。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明阻斷BDNF 通路可抑制睡眠中的局部慢波活動(dòng)[12]。失眠的中年人的BDNF 血液濃度低于健康成年人，并且失眠的嚴(yán)重程度與BDNF 值呈負(fù)相關(guān)[13]。盡管肌動(dòng)蛋白在肌少癥的病理生理學(xué)中的作用尚不清楚，但據(jù)Nagaura 等[14]推測(cè)，低水平的鳶尾素可以導(dǎo)致BDNF 合成減少，并且與失眠合并肌少癥的病理生理學(xué)有關(guān)。

2.2 睡眠障礙導(dǎo)致激素水平的變化

睡眠障礙可能會(huì)對(duì)肌肉功能產(chǎn)生影響，因?yàn)樗呖梢愿蓴_激素合成與分解的代謝途徑。睡眠質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間的降低會(huì)影響激素的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)的分解與合成失衡：睡眠障礙可能會(huì)使下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)，出現(xiàn)激素水平變化[15]，包括皮質(zhì)醇水平升高、睪丸激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor1，IGF-1）減少。其中較高水平的睪丸激素能通過(guò)雄激素受體調(diào)節(jié)進(jìn)而促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成。而IGF-1 能促進(jìn)成肌細(xì)胞的分化和肌肉生成，從而維持肌肉質(zhì)量。高皮質(zhì)醇血癥能促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解[16]。有研究[17]指出，長(zhǎng)時(shí)間的睡眠更易導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)生，而IR 會(huì)致使老年人出現(xiàn)合成代謝抵抗，有害于老年人維持骨骼肌的質(zhì)量。最終由睡眠障礙所致的激素水平紊亂促進(jìn)了肌少癥的發(fā)生。

2.3 睡眠障礙與慢性炎癥

與年齡相關(guān)的慢性炎癥表現(xiàn)之一為促炎因子的慢性升高。據(jù)報(bào)道[18]，睡眠障礙也可以導(dǎo)致促炎因子上升，促炎因子可能參與了睡眠不足和肌肉損失與功能下降之間的關(guān)系[19]。參與此過(guò)程的促炎因子主要有白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。與沒(méi)有肌少癥的年齡匹配對(duì)照組相比，肌少癥人群已顯示出更高的CRP 水平[20]。因此，與睡眠不足有關(guān)的CRP 升高被認(rèn)為是肌肉萎縮的可能原因之一[21]。而IL-6 和TNF-α 的升高被認(rèn)為與肌肉減少有關(guān)[22]，有研究報(bào)道了在體外實(shí)驗(yàn)中TNF-α 能抑制肌肉生成并上調(diào)可導(dǎo)致骨骼肌萎縮的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子——核因子kβ（nuclear factor-kappa beta，NF-kβ）。同時(shí)慢性炎癥可直接導(dǎo)致組織損傷和骨骼肌蛋白合成減少，最終導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

2.4 睡眠障礙導(dǎo)致生物鐘的紊亂

目前有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，生物鐘對(duì)骨骼肌的生長(zhǎng)、維持、修復(fù)及功能起著至關(guān)重要的作用[23]。Bmal1（brain and muscle arnt-like1）是生物鐘基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子之一，Bmal1的缺失可導(dǎo)致生物鐘的紊亂，有研究[24]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，Bmal1的缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的肌少癥。同時(shí)生物鐘紊亂會(huì)極大地改變新陳代謝的動(dòng)態(tài)平衡，從而導(dǎo)致肥胖和IR[25-26]，并可促進(jìn)老年人肌肉質(zhì)量下降和功能喪失[27]，從而增加肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

2.5 睡眠障礙導(dǎo)致飲食習(xí)慣的改變

睡眠障礙也會(huì)導(dǎo)致食欲和饑餓感的改變[29]。在飽腹激素中瘦素可降低食欲，生長(zhǎng)素釋放肽可增加食物攝入量，有研究[30]指出，兩個(gè)晚上4 h 睡眠可導(dǎo)致受試者瘦素水平下降18%，生長(zhǎng)素釋放肽增加28%，饑餓感增加23%，并出現(xiàn)偏愛(ài)高碳水化合物食物的現(xiàn)象。同樣，Yang 等[31]觀察到健康女性睡眠不足時(shí)對(duì)食物的渴望和進(jìn)食量較前增加，飲食習(xí)慣的改變?cè)黾恿耸茉囌叩闹窘M織，而多余的脂肪組織能通過(guò)運(yùn)動(dòng)能力受損及上述慢性炎癥和IR 途徑導(dǎo)致肌肉損失[32]。

2.6 睡眠不足對(duì)健康行為的影響

Strine 等[33]研究強(qiáng)調(diào)，經(jīng)常睡眠不足的人更有可能出現(xiàn)不良健康行為，包括吸煙，缺乏運(yùn)動(dòng)和大量飲酒。這些結(jié)果被Walsh 等[34]研究所驗(yàn)證。據(jù)Kirwan 等[5]的研究推測(cè)，不良的睡眠時(shí)間和質(zhì)量可能導(dǎo)致較高的感知壓力和焦慮水平，而情緒低落和壓力較大的老年人多數(shù)不會(huì)通過(guò)規(guī)律運(yùn)動(dòng)來(lái)維持肌肉的健康狀態(tài)[35]。

3 睡眠障礙合并肌少癥的運(yùn)動(dòng)治療

Karandikar-Agashe 等[36]的研究指出，在絕經(jīng)后的失眠婦女中進(jìn)行為期4 周的抵抗運(yùn)動(dòng)（resistance exercise，RE）與有氧運(yùn)動(dòng)（aerobic exercise，AE）干預(yù)治療后，受試者的睡眠障礙較干預(yù)前明顯好轉(zhuǎn)，且RE 改善睡眠障礙的效果要優(yōu)于AE。Yoon 等[37]研究也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)論，在進(jìn)行12 周的RE 后受試者睡眠質(zhì)量、骨骼肌功能指標(biāo)均得到了不同程度的改善，此外受試者還表現(xiàn)出IGF-1 水平升高。研究[38]表明，不提供任何飲食、補(bǔ)充劑或藥物協(xié)助，僅進(jìn)行RE 治療也可以改善老年人的肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度。在此基礎(chǔ)上通過(guò)添加補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸（尤其是亮氨酸）或高蛋白飲食，可以進(jìn)一步增強(qiáng)肌肉肥大性反應(yīng)[39]。RE 還被證明可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性[40]、骨礦物質(zhì)密度和認(rèn)知能力、免疫功能。

此外，AE 也有類(lèi)似改善睡眠障礙的功能，有研究[41]指出，老年女性晚上進(jìn)行AE 可以改善睡眠質(zhì)量。另有 Plekhanova 等[42]的研究證實(shí)，AE 可以增加正常睡眠的時(shí)間，而AE 維持肌肉健康的功能不應(yīng)被忽視。Chambers 等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，與不運(yùn)動(dòng)的對(duì)照組相比，終身AE 可以使男性股四頭肌肌肉大小和等長(zhǎng)肌力量的衰減速度減慢約50%。而同時(shí)訓(xùn)練AE 和RE 比單獨(dú)使用其中一種能更有效地減少功能障礙和IR 的發(fā)生[44]。如前文所述，IR 可以促進(jìn)合成代謝抵抗。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，進(jìn)一步降低IR 的運(yùn)動(dòng)策略可能是改善肌肉健康的最佳選擇。此外AE 可通過(guò)幫助調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而提供更多益處。在久坐人群中，進(jìn)行6 個(gè)月的AE 和RE 能導(dǎo)致抗炎性IL-10 的循環(huán)水平升高和 IL-6、CRP 和 TNF-α 的水平降低[45]。因此RE、AE 不僅可改善睡眠情況，同時(shí)也對(duì)肌少癥的預(yù)防和治療有重要意義。

4 展望

綜上所述，目前的研究表明，每天維持8 h的睡眠時(shí)間對(duì)肌少癥風(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用，而睡眠質(zhì)量下降、睡眠不足或過(guò)多等睡眠障礙均會(huì)增加罹患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)該讓公眾意識(shí)到要保持良好的睡眠以預(yù)防肌少癥的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)行體育鍛煉和有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)改善睡眠障礙預(yù)防肌少癥的發(fā)生。