兒童Miller-Fisher綜合征19例臨床分析

邱 玲 曹 潔

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院全科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶 400014）

Miller-Fisher綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）最早于1956年由Charles Miller Fisher提出并認為可能是吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）的一種變異型。男性發(fā)病率為女性的2倍。各年齡段皆有發(fā)生，以成人發(fā)病為主，兒童預(yù)后較成人好。典型MFS多以眼肌麻痹、腱反射消失或減弱、共濟失調(diào)三聯(lián)征為主要表現(xiàn)，若三聯(lián)征中缺乏1個特征則為不完全型，如急性共濟失調(diào)神經(jīng)病、急性眼肌麻痹、急性眼瞼下垂、急性瞳孔散大，部分伴有構(gòu)音障礙、吞咽嗆咳、面癱、視神經(jīng)病變、頭痛、味覺障礙等表現(xiàn)，心律失常、體位性低血壓、尿路障礙等自主神經(jīng)功能衰竭較少發(fā)生。這些不典型的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致MFS診斷困難。本研究回顧分析19例臨床資料完整的MFS患兒的臨床資料，明確其臨床特征。

1 臨床資料

2010年1月至2020年3月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治36例MFS患兒，篩選其中符合GBS診斷標(biāo)準[1]的患兒。具體為：急性或亞急性起病；單相病程（4周內(nèi)達到疾病高峰）；核心臨床癥狀——眼肌麻痹，腱反射消失或減弱，共濟失調(diào)；支持證據(jù)——前驅(qū)感染病史，伴有Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ等顱神經(jīng)損害癥狀，腦脊液蛋白-細胞分離，肌電圖示神經(jīng)源性損害，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性；排除其中住院時間＜72小時，信息不全者和其他周圍神經(jīng)病患兒。

最終納入19例患兒，其中男14例、女5例（男∶女為2.8:1），就診中位年齡4歲（1歲～13歲10個月）。19例患兒中，發(fā)病前無前驅(qū)感染3例，有前驅(qū)感染16例。前驅(qū)感染1例為呼吸道合并消化道感染，其余均為呼吸道感染，其中2例為支原體感染，1例為支原體合并真菌感染，13例病原不能明確。19例患兒中，表現(xiàn)為下肢疼痛3例，吐詞不清1例，視物模糊1例，行走不穩(wěn)7例，眼瞼下垂4例，眼球活動障礙2例，進行性雙下肢乏力4例，神萎1例，意識障礙1例。

19例患兒中，典型MFS 5例，單純眼瞼下垂3例，急性共濟失調(diào)性神經(jīng)病3例，MFS重疊Bickerstaff腦干腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）1例，MFS重疊GBS 4例，MFS-GBS-BBE2例；表現(xiàn)為眼瞼下垂10例，瞳孔擴大2例，眼球活動受限10例，視物模糊或視力下降5例，眼震3例，對光反射遲鈍1例，視物重影2例，共濟失調(diào)15例，飲水嗆咳4例，聲嘶1例，吞咽困難1例，構(gòu)音障礙4例，手足發(fā)麻感1例，全身乏力5例，神萎嗜睡3例，頭暈1例，頭痛1例，肢體疼痛5例，肌力、肌張力稍減低7例（其中4例為雙下肢肌力、肌張力稍減低，3例為四肢減低），腱反射減弱1例，腱反射消失13例，腱反射亢進2例，腱反射正常3例，面癱3例，咽反射減弱1例，咽反射消失1例。

19例患兒中18例行腦脊液檢查，其中14例有腦脊液蛋白-細胞分離，4例腦脊液無異常。14例腦脊液異常者中，腦脊液蛋白＜1.0 g/L（0.5～0.93 g/L）4例，＞1.0 g/L 10例，其中1～2 g/L 6例，＞2 g/L 4例，而伴有飲水嗆咳、神萎嗜睡等患兒蛋白＞2 g/L。所有患兒行顱腦MRI或CT均未見異常。

根據(jù)患兒病情，檢測上肢運動神經(jīng)（正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)）及感覺神經(jīng)（正中神經(jīng)、尺神經(jīng)）、下肢運動神經(jīng)（腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)）及感覺神經(jīng)（腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)）的遠端潛伏期、神經(jīng)傳導(dǎo)波幅、神經(jīng)傳導(dǎo)速度，每條運動神經(jīng)均測F波，每例患兒均檢測雙側(cè)脛神經(jīng)H反射。神經(jīng)傳導(dǎo)波幅或傳導(dǎo)速度低于正?；蛭匆黾炊x為異常。18例患兒行神經(jīng)電生理檢查，均提示有周圍神經(jīng)及神經(jīng)根損害，其中CMAP波幅降低，遠端潛伏期及MCV異常8例（44.4%），F(xiàn)波潛伏期延長或F波減弱或缺失12例（66.7%），H反射異常14例（77.8%），SCV異常或腓腸神經(jīng)SNAP缺失6例（33.3%）。其中運動合并H反射異常3例，感覺合并H反射異常2 例，單純運動傳導(dǎo)異常2例，H反射異常合并運動、感覺傳導(dǎo)異常3例，運動合并感覺傳導(dǎo)異常1例，單純H反射異常2例，H反射合并F波異常3例，單純F波減弱2例。6例患兒行神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測，其中4例陰性，1例抗GM1抗體陽性，1例抗GQ1b抗體陽性。

19例患兒均予營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療。1例單用潑尼松口服，2例予以地塞米松滴注后改潑尼松口服，12例單用靜脈注射人丙種球蛋白（IVIG）沖擊治療2 g/kg，丙種球蛋白聯(lián)合激素治療3例，1例未予以其他特殊治療?；純鹤≡簳r間6～26天，平均13.8天，所有患兒出院時眼肌麻痹、共濟失調(diào)、顱神經(jīng)損害等癥狀有改善。隨訪到的14例中12例（85.7%）出院后3個月內(nèi)完全恢復(fù)，1例共濟失調(diào)癥狀半年內(nèi)完全恢復(fù)，僅1例好轉(zhuǎn)出院后因感染病情反復(fù)，再次入院予以激素治療，第二次出院后3月內(nèi)完全恢復(fù)。

2 討論

MFS是GBS的一種變異型，在GBS中發(fā)生率為5%～10%[2]。類似于GBS，通常在發(fā)病前數(shù)周或數(shù)天伴有前驅(qū)感染，其中最常見的為空腸彎曲菌感染，流感嗜血桿菌、肺炎支原體、巨細胞病毒等亦有報道。本組MFS患兒中16例有前驅(qū)癥狀，且以呼吸道感染為主，其中3例病前有肺炎支原體感染，與既往研究結(jié)果相符。但本組患兒中13例病前感染病原尚不能明確，可能與患者入院時無感染癥狀，未進行病原學(xué)檢查有關(guān)。

分子模擬引發(fā)的自身免疫反應(yīng)可能構(gòu)成MFS的病理生理機制，即感染原脂多糖上的抗原決定簇可誘導(dǎo)產(chǎn)生與髓鞘和神經(jīng)元質(zhì)膜的主要成分神經(jīng)節(jié)苷脂交叉反應(yīng)的抗體。通常認為90%以上的MFS患者與抗GQ1b抗體有關(guān)，抗GD1b抗體、抗GT1a抗體、抗GM3 IgG抗體亦有報道[3]，但常規(guī)檢測仍有10%～30%患者為陰性。這表明即使抗體陰性，仍不能除外MFS。研究表明，運動終板上GQ1b廣泛分布于第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經(jīng)及小腦深核的節(jié)旁髓鞘及脊神經(jīng)根上，通常認為這與MFS的眼肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射減弱或消失有關(guān)。在對2例兒童孤立性眼肌麻痹的研究中證實抗GQ1b與眼肌麻痹間的聯(lián)系，并強調(diào)血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體篩查在兒童不明病因急性孤立性眼肌麻痹診斷中的作用[4]。與抗GQ1b抗體相關(guān)的共濟失調(diào)可通過累及背根神經(jīng)節(jié)或腦干和小腦來解釋，特別是當(dāng)累及腦干和小腦時，可觀察到各種類型的眼震，包括周期性交替性眼震、中央位置性眼震。此外，在大約一半的GBS/MFS患者中發(fā)現(xiàn)抗GM1抗體升高[5]。本組患兒中，1例GBS/MFS重疊型患兒發(fā)現(xiàn)抗GM1抗體陽性；4例患兒抗GQ1b抗體陰性，說明MFS診斷需以臨床表現(xiàn)為主，抗體檢測及神經(jīng)電生理檢測為支持。MFS具有廣泛的臨床譜，除典型三聯(lián)征外，約30%的MFS患者可以有非典型的臨床表現(xiàn)[6]，這可能與MFS患者除抗GQ1b抗體外還存在額外的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體有關(guān)。

MFS若在病程中出現(xiàn)延髓麻痹、肢體無力或嗜睡等其他特征時，則被歸類為重疊的MFS，包括MFSBBE、MFS-GBS、MFS-GBS-BBE[7]，國外報道約發(fā)生在首發(fā)癥狀后7天左右，國內(nèi)約在10天，這可能與兒童的某些臨床表現(xiàn)不易觀察有關(guān)。本組患兒中7例重疊型患兒均在病程10天內(nèi)出現(xiàn)重疊型表現(xiàn)。既往研究顯示，約一半的MFS患者會出現(xiàn)面癱[8]。MFS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位主要是橋腦、延髓、小腦腳，偶爾還有視神經(jīng)。腦白質(zhì)受累亦有發(fā)生[9]。本組患兒中除三聯(lián)征表現(xiàn)外，還有飲水嗆咳、聲嘶、構(gòu)音障礙、面癱、眼震等表現(xiàn)，這與既往研究相符。本組19例患兒中，典型MFS僅5例，其余均為不完全型，包括單純眼瞼下垂、急性共濟失調(diào)性神經(jīng)病、MF-BBE、MF-GBS、MFS-GBS-BBE。表明在MFS中，不完全型占有較大比例。MFS常見腱反射減弱或消失，個別患者可表現(xiàn)為腱反射活躍或正常，或一過性腱反射活躍后出現(xiàn)腱反射減弱，通常不伴有肢體感覺障礙和運動障礙。本組患兒中腱反射減弱1例，腱反射消失13例，腱反射亢進2例，腱反射正常3例。

作為GBS的一種亞型，MFS亦可出現(xiàn)典型的蛋白-細胞分離現(xiàn)象，多在起病1周后出現(xiàn)。既往研究顯示38%的亞洲MFS患者[10]和56%的西方MFS患者腦脊液蛋白水平升高[11]。且合并球麻痹者，腦脊液蛋白水平增高[12]。國外研究，77%的GBS兒童腦脊液蛋白水平升高[13]。在周圍神經(jīng)受累時，蛋白-細胞分離現(xiàn)象更為常見。本組行腦脊液檢查的患兒中16例于起病1周后完善腦脊液檢查，其中14例腦脊液蛋白-細胞分離，7例MFS重疊GBS患兒均出現(xiàn)腦脊液蛋白-細胞分離，且腦脊液蛋白＞2 g/L的患兒中有3例合并聲嘶或飲水嗆咳或構(gòu)音障礙等球麻痹表現(xiàn)。本組患兒77.8%出現(xiàn)腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，高于既往研究結(jié)果，考慮與7例出現(xiàn)重疊GBS有關(guān)。本組患兒例數(shù)較少，需要擴大樣本量進一步研究。

典型的GBS可由軸突或脫髓鞘神經(jīng)病變引起，而MFS及其亞型多為軸突病變。目前對兒童MFS的神經(jīng)電生理研究相對較少，且多為對典型MFS。既往研究認為MFS以周圍神經(jīng)的感覺神經(jīng)損傷為主。本組18例行電生理檢查患兒均有周圍神經(jīng)及神經(jīng)根損害，其中有8例表現(xiàn)為CMAP波幅降低，遠端潛伏期及MCV異常且伴有F波異常，表明MFS患者運動神經(jīng)傳導(dǎo)功能亦有受累。而本組患兒中表現(xiàn)為SCV異?；螂枘c神經(jīng)SNAP缺失僅6例，低于運動神經(jīng)傳導(dǎo)異常，考慮可能與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅的基礎(chǔ)值在正常人群中變異較大有關(guān)，只有通過動態(tài)觀察才能提高陽性率。在MFS中，腓腸神經(jīng)SNAP下降程度輕于正中神經(jīng)和尺神經(jīng)SNAP下降程度。本研究屬于回顧性研究，不能進行多次測量得出動態(tài)觀察結(jié)果，且大部分患兒神經(jīng)電生理檢測未測雙上肢感覺神經(jīng)，僅選擇下肢腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)檢查，所以可能會對本組患兒感覺異常的陽性率結(jié)果產(chǎn)生影響。F波是運動遲發(fā)反應(yīng)，出現(xiàn)在CMAP之后，F(xiàn)波異?？梢娪诮松窠?jīng)病、神經(jīng)叢或神經(jīng)根病變。既往對于MFS患者F波的研究尚有爭議，部分研究顯示患者F波基本正常，亦有研究顯示部分患者可出現(xiàn)F波異常，但可很快恢復(fù)，與檢測的時機有關(guān)。本組患者中F波潛伏期延長或F波減弱或缺失12例，證明F波可作為兒童MFS輔助診斷指標(biāo)，可通過多次測量提高神經(jīng)電生理檢查的陽性率，但需更大樣本數(shù)據(jù)論證。H反射是通過刺激脛神經(jīng)引起腓腸肌收縮產(chǎn)生的，它測定的是感覺和運動纖維往返傳導(dǎo)的速度，是周圍神經(jīng)病變的參考指標(biāo)之一。既往研究顯示，H反射減弱或消失是MFS最常見的電生理表現(xiàn)[14]。本組患兒中H反射異常見于14例（82.4%）患兒中，說明H反射異?？梢宰鳛镸FS診斷的重要價值檢查。18例行電生理檢查患兒中，5例典型MFS中2例表現(xiàn)為H反射異常伴SNAP異常，2例為H反射缺失，這表明H反射及SNAP異常為典型MFS最常見的電生理表現(xiàn)，與其他文獻報道一致[15]。在行檢查的2例單純眼瞼下垂及3例急性共濟失調(diào)性神經(jīng)病中均出現(xiàn)H反射異常，這表明在不完全型MFS中，H反射異常仍是最常見的電生理表現(xiàn)。通常認為，在MFS中運動傳導(dǎo)異常少見，但本組患兒中4例MFS-GBS，有3例伴CMAP波幅降低及F波異常，這表明MFS合并有軸索型GBS時，神經(jīng)傳導(dǎo)可能為軸索型GBS的典型表現(xiàn)，這與既往文獻相符[16]。本組患兒中，行神經(jīng)電生理檢查的患兒均顯示有不同程度的周圍神經(jīng)及神經(jīng)根損害，且由于神經(jīng)電生理檢查無創(chuàng)、廉價、便于開展，因此可作為輔助診斷的重要檢查。

MFS的典型特征是急性發(fā)作、單相、自限性病程，很少有嚴重并發(fā)癥如心律失?；蚝粑ソ叩膱蟮溃跇O少數(shù)情況下可能發(fā)生呼吸功能不全。合并球麻痹的患者更常出現(xiàn)嚴重的肢體無力、舌下麻痹、意識障礙和需要氣管插管[12]。共濟失調(diào)、眼肌麻痹通常在發(fā)病后1～3月內(nèi)緩解，6個月內(nèi)基本完全恢復(fù)，腱反射消失恢復(fù)時間較長，但與功能殘疾并不相關(guān)。目前，MFS的治療同GBS，通常認為血漿置換及IVIG治療有效。由于血漿置換操作更為復(fù)雜，普通醫(yī)院無法開展，且不良反應(yīng)較IVIG更多，故IVIG治療成為MFS最重要的治療手段。皮質(zhì)類固醇可抑制炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)根水腫，在無法應(yīng)用IVIG時，可使用糖皮質(zhì)激素治療。本組患兒均完全康復(fù)，說明MFS是一種預(yù)后良好的疾病。

綜上所述，MFS作為GBS的一種亞型，在兒童中大多數(shù)發(fā)病表現(xiàn)為不完全型，且合并GBS時，可出現(xiàn)乏力、運動障礙等相關(guān)表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，與重癥肌無力、急性眼肌麻痹、急性小腦炎、脊髓小腦性共濟失調(diào)等不易區(qū)分。本研究顯示，MFS可出現(xiàn)腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，且合并周圍神經(jīng)損害，即合并GBS時，陽性率更高。H反射異常是MFS最常見的電生理表現(xiàn)，可作為兒童MFS輔助診斷指標(biāo)，但未來需要擴大樣本驗證。腦脊液檢查及神經(jīng)電生理檢查可以作為協(xié)助MFS診斷的重要手段。