妊娠相關(guān)心肌病的診斷與治療

王吳婉 方理剛

妊娠合并心臟疾病是目前妊娠女性發(fā)生非產(chǎn)科因素死亡的首要原因[1-2]，而心肌病是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要因素[3]。妊娠期間母體心輸出量可增加30%～50%，在這種慢性容量超負(fù)荷狀態(tài)下，心搏量和心率的增加對(duì)于有潛在心臟疾病的妊娠女性無疑是一種挑戰(zhàn)[4]。左心室射血分?jǐn)?shù)降低的患者由于沒有足夠的儲(chǔ)備來增加心輸出量，通常在妊娠過程中伴隨心功能的逐步惡化。此外，妊娠期間血流動(dòng)力學(xué)、激素和自主神經(jīng)的改變可能會(huì)導(dǎo)致心律失常，而妊娠期間血液高凝狀態(tài)還會(huì)增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于相對(duì)罕見，妊娠期相關(guān)心肌病通常未得到很好的描述，然而在過去的十年中，已有不少關(guān)于妊娠相關(guān)心肌病的病例報(bào)道、對(duì)照研究等。本文旨在對(duì)妊娠期不同類型的心肌病及妊娠相關(guān)心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)的診治進(jìn)行綜述。

一、妊娠相關(guān)心肌病的流行病學(xué)

妊娠相關(guān)心肌病包括遺傳性和獲得性，前者如肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)，后者如圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)，均可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。PPCM是妊娠期間最常見的心肌病，以左心室收縮功能減低為特征。相比之下，HCM以左心室肥厚和壓力超負(fù)荷為特征，但不一定伴左心室功能不全[5]。妊娠期心肌病的確切發(fā)病率尚不清楚。既往一項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，妊娠相關(guān)心肌病的發(fā)病率為50/100 000，其中圍產(chǎn)期心肌病占50%[6]。在歐洲妊娠心臟病登記研究(ROPAC)中，所有妊娠心臟病患者中心肌病占7%(其中DCM 32%，PPCM 25%，HCM 27%)[7]，且心肌病患者的死亡率(2.4%)、心律失常和心衰的發(fā)生率最高。另一項(xiàng)中國西南地區(qū)的調(diào)查研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌病約占所有妊娠心臟病群體的17%[8]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示妊娠相關(guān)心肌病和心衰發(fā)生率在不斷升高，與妊娠不良結(jié)局的增加密切相關(guān)。

二、DCM與PPCM

1.DCM

DCM以心室擴(kuò)大伴心室收縮功能減退為特征，既有與家族遺傳相關(guān)，也有與毒素暴露、感染、炎癥等相關(guān)。若未發(fā)現(xiàn)已知病因，則DCM考慮為特發(fā)性。患者可能在妊娠前已患DCM，或可能在妊娠期間新發(fā)，兩者在妊娠過程中均可發(fā)生心衰和血流動(dòng)力學(xué)改變。心衰的許多癥狀與妊娠相關(guān)癥狀、體征(勞力性呼吸困難、乏力、下肢水腫)相似，因此心肌病的診斷容易被忽略[9]，生物標(biāo)記物如腦鈉肽(BNP)/氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平的升高及超聲心動(dòng)圖結(jié)果可以輔助診斷，由于釓對(duì)比劑能夠穿過胎盤，妊娠期間應(yīng)避免行核磁共振釓延遲成像。

心衰和心律失常是DCM妊娠女性常見不良結(jié)局[10]，會(huì)導(dǎo)致左心室功能顯著惡化，患有DCM的妊娠女性心室功能可能會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的惡化，更易出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥并接受剖宮產(chǎn)，低體重兒和早產(chǎn)等胎兒并發(fā)癥也很常見[10]，甚至?xí)?dǎo)致妊娠女性死亡或死胎。

2.PPCM

PPCM被定義為妊娠最后1個(gè)月、分娩期間或產(chǎn)后前6個(gè)月發(fā)生的心衰，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)或在幾周或幾個(gè)月后緩慢進(jìn)展[11]。值得注意的是，PPCM也可能發(fā)生在流產(chǎn)后。根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)給出的最新定義，PPCM是發(fā)生在妊娠末期或分娩后數(shù)月的一種表現(xiàn)為心衰的特發(fā)性心肌病，其特點(diǎn)是左心室收縮功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù)<45%，左心室多擴(kuò)大，也可不擴(kuò)大，同時(shí)排除了導(dǎo)致心衰的其他原因[12]。這意味著PPCM是一種排除性診斷。PPCM和DCM雖是不同疾病，但患者可能具有相同的遺傳易感性，在妊娠過程中可能不易區(qū)分[13]。已知PPCM的易感因素包括多胎、非洲種族、營養(yǎng)不良、高齡產(chǎn)婦、先兆子癇和糖尿病、吸煙等心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.DCM與PPCM的管理

對(duì)于DCM應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行特異性治療，由于DCM或PPCM的癥狀可以輕微也可能危及生命，可在分娩前或分娩后進(jìn)展，因此必須首先評(píng)估患者的一般情況，并進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、血清BNP、胎兒超聲等輔助檢查，聯(lián)合心內(nèi)科與產(chǎn)科共同管理。

(1)急性心衰的處理

對(duì)于急性或圍產(chǎn)期的心衰，應(yīng)首先判斷是否需終止妊娠。若繼續(xù)妊娠，治療的藥物應(yīng)根據(jù)是否影響胎兒而進(jìn)行調(diào)整或選擇[14]。若行急診剖宮產(chǎn)，應(yīng)考慮是否立即提供機(jī)械循環(huán)支持。有呼吸窘迫、心源性休克癥狀的患者應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，初始治療包括容量管理、提高氧飽和度(SpO2)、使用正性肌力藥物和(或)血管升壓藥物、終止妊娠及使用溴隱亭輔助治療。

容量管理包括補(bǔ)液及使用利尿劑。如果無明顯容量超負(fù)荷跡象，建議每15～30 min內(nèi)補(bǔ)液250～500 ml，尤其是對(duì)于因圍產(chǎn)期失血或過度利尿治療而繼發(fā)前負(fù)荷降低的患者。在出現(xiàn)充血征象時(shí)，應(yīng)使用靜脈利尿劑。對(duì)于收縮壓>110 mmHg的患者，應(yīng)開始使用靜脈血管擴(kuò)張劑(如硝酸鹽)。同時(shí)，應(yīng)給予吸氧治療提高SpO2(目標(biāo)外周SpO2>95%)。在出現(xiàn)精神狀態(tài)改變或持續(xù)性低氧血癥的情況下，應(yīng)考慮機(jī)械輔助通氣。出現(xiàn)心源性休克時(shí)應(yīng)迅速穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)以避免不可逆轉(zhuǎn)的器官損害。PPCM患者對(duì)β腎上腺素能受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)較為敏感，應(yīng)盡可能避免使用。與多巴酚丁胺和腎上腺素相比，左西孟旦不會(huì)增加心肌耗氧量，被認(rèn)為是重癥PPCM患者首選的正性肌力藥物[15]，以0.1 μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注24 h而無需給予初始負(fù)荷劑量。盡管接受藥物治療，但仍有持續(xù)性血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，此時(shí)應(yīng)考慮機(jī)械循環(huán)支持。

有急性心衰癥狀和體征的患者應(yīng)根據(jù)急性心衰指南進(jìn)行評(píng)估[16]，鑒別診斷包括正常妊娠、肺水腫(先兆子癇/子癇)、肺栓塞、肺炎和心肌梗死?；颊叩墓芾砟繕?biāo)與非妊娠期急性心衰相似，建議在按照ESC關(guān)于妊娠期心血管疾病管理的指南推薦下聯(lián)合心內(nèi)科和產(chǎn)科進(jìn)行管理[17]。注意應(yīng)避免使用胎兒毒性藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、阿替洛爾)。心衰合并肺淤血可在必要時(shí)使用袢利尿劑和噻嗪類藥物，在病情穩(wěn)定和左心室射血分?jǐn)?shù)改善的情況下應(yīng)逐漸減量，在沒有肺淤血的情況下應(yīng)避免使用利尿劑，因其可導(dǎo)致胎盤血流量減少[18]。肼苯噠嗪和硝酸酯類藥物在妊娠期間似乎是安全的，可在合并高血壓、嚴(yán)重左心室功能不全和(或)失代償性心衰的情況下使用。盡管有增加胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于所有病情穩(wěn)定的患者建議啟用β受體阻滯劑，其中琥珀酸美托洛爾是首選藥物，注意謹(jǐn)慎使用并逐漸提高到患者最大耐受量[19]。高靜息心率是PPCM不良結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，若患者已終止妊娠或未哺乳，可考慮使用伊伐布雷定[20]。既往有研究觀察到在逐漸減藥的過程中PPCM可復(fù)發(fā)，因此在左心室功能完全恢復(fù)后還應(yīng)繼續(xù)治療至少6個(gè)月[21]。

分娩后出現(xiàn)心衰的患者可根據(jù)心衰的指南進(jìn)行治療[22]。分娩后最常見的并發(fā)癥是肺水腫和心律失常。產(chǎn)后妊娠子宮下腔靜脈壓迫解除會(huì)增加靜脈回流，進(jìn)而增加液體超負(fù)荷和肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切關(guān)注液體平衡，必要時(shí)使用利尿劑治療。分娩后可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，但在母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)首選卡托普利或依那普利。既往研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦心血管事件發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后至少持續(xù)數(shù)周，因此對(duì)于患有心肌病的妊娠女性需要在出院后盡早進(jìn)行規(guī)律隨訪[23]。應(yīng)根據(jù)指南推薦及患者哺乳狀況等重新調(diào)整藥物治療方案。對(duì)于心功能差的患者應(yīng)采取避孕措施，但需注意避孕藥物有導(dǎo)致血栓形成、液體潴留和高血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通常禁忌聯(lián)合使用激素避孕藥物，而單用黃體酮和宮內(nèi)節(jié)育器通常被認(rèn)為是安全的。

(2)溴隱亭

溴隱亭是一種催乳素阻斷劑。一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，溴隱亭可加速左心室射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)[24]。在無其他合并癥患者中，可以考慮使用溴隱亭(2.5 mg，每天1次)至少1周，而對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)<25%和(或)心源性休克的患者可延長治療時(shí)間(2.5 mg每天2次使用2周，然后2.5 mg每天1次使用6周)。由于在使用溴隱亭的過程中已有血栓栓塞事件的報(bào)道，溴隱亭應(yīng)至少與預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素聯(lián)合使用[25]。

(3)抗凝

對(duì)于DCM和PPCM患者，由于其體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，應(yīng)予以適當(dāng)?shù)目鼓委熃档脱ㄋㄈL(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)降低的PPCM推薦預(yù)防性抗凝治療[26]。維生素K拮抗劑在妊娠早期可影響胎兒發(fā)育，妊娠中晚期可導(dǎo)致胎盤早剝或嚴(yán)重顱內(nèi)出血，因此不宜使用華法林抗凝。低分子肝素和普通肝素不會(huì)透過胎盤屏障，對(duì)胎兒無影響。

(4)器械治療、機(jī)械輔助裝置和心臟移植

由于心衰藥物治療可顯著改善左心功能，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的早期使用對(duì)于新診斷的PPCM或DCM患者并不適用?？纱┐魇叫穆赊D(zhuǎn)復(fù)除顫器(WCD)可以在診斷后的最初3～6個(gè)月內(nèi)預(yù)防心臟性猝死，特別是對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)<35%的患者，為嚴(yán)重左心室功能不全的恢復(fù)提供保護(hù)[15]。盡管藥物治療效果較好，但對(duì)于首診后6～12個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重左心室功能不全患者仍建議給予ICD和心臟再同步治療(左束支傳導(dǎo)阻滯且QRS間期>130 ms)[27]。約60%患者妊娠期間或妊娠后不久發(fā)生的心源性休克由PPCM引起[28]，可能需要機(jī)械輔助裝置治療。主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、經(jīng)皮左心室輔助裝置治療和體外膜肺氧合已成功應(yīng)用于PPCM中，尤其對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)盡早使用[29]。對(duì)于無法行機(jī)械循環(huán)支持或在6～12個(gè)月治療后仍未恢復(fù)的患者可考慮心臟移植，一般PPCM患者心臟移植后死亡率較高[30]。

(5)分娩與哺乳

嚴(yán)重心衰且血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)考慮緊急分娩[15]，為防止壓力或容量的驟變，硬膜外麻醉下剖宮產(chǎn)可能是其首選方法[15]。穩(wěn)定的充血性心衰妊娠患者陰道分娩首選腰麻/硬膜外鎮(zhèn)痛。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，心功能差的患者[如紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)]不推薦母乳喂養(yǎng)。停止母乳喂養(yǎng)可減少高代謝需求，為早期心衰治療提供適宜條件[24]。

三、肥厚型心肌病

超聲心動(dòng)圖可診斷HCM，心肌肥厚部位通常在左心室流出道，可導(dǎo)致流出道梗阻。妊娠期間血容量的增加可能會(huì)降低左心室流出道壓差，但在流出道梗阻患者中心律失常和低血容量均可能會(huì)導(dǎo)致左室流出道壓差增加。一般來說，HCM患者對(duì)妊娠的耐受性較好，盡管高達(dá)48%的患者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、心衰、心律失常、心絞痛、頭暈和暈厥等癥狀，特別是在妊娠前有癥狀的患者[31-32]。HCM患者如出現(xiàn)癥狀、有心律失常病史、明顯的左室流出道梗阻、舒張功能障礙[33]、CARPREG或ZAHARA評(píng)分(預(yù)測(cè)心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的先天性心臟病評(píng)分系統(tǒng))≥1分或妊娠前用藥史，則妊娠及產(chǎn)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，近期的ROPAC注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)有無左室流出道梗阻患者的臨床結(jié)局比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31-32]，但妊娠前的心衰癥狀及體征與主要臨床事件有關(guān)[31]。近期一項(xiàng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCM產(chǎn)婦的死亡率為0.5%，有29%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥或癥狀惡化。自然流產(chǎn)(15%)、治療性流產(chǎn)(5%)或死產(chǎn)(2%)導(dǎo)致的胎兒死亡率與一般人群相當(dāng)，但早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加(26%)[34-35]。

1.HCM患者的管理

HCM患者在妊娠前應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估和產(chǎn)前咨詢。在妊娠期，對(duì)于中到高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，若風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為WHOⅡ級(jí)則應(yīng)每3個(gè)月隨訪一次，若風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為WHOⅢ級(jí)則應(yīng)每個(gè)月或每兩個(gè)月隨訪1次。隨訪過程中應(yīng)關(guān)注患者的癥狀、體征變化，隨訪超聲心動(dòng)圖檢查，尤其是左室流出道壓差及監(jiān)測(cè)心律。若患者已使用β受體阻滯劑治療則應(yīng)繼續(xù)使用，對(duì)于既往未使用過β受體阻滯劑的患者若出現(xiàn)更多癥狀，則應(yīng)盡早開始使用β受體阻滯劑來控制心室率、抑制室性心律失常[17]。若β-受體阻滯劑不能耐受，可以使用維拉帕米替代[17]。若患者發(fā)生陣發(fā)性或持續(xù)性房顫則建議行抗凝治療，對(duì)于耐受性差的持續(xù)性房顫患者可選擇電復(fù)律。如發(fā)生惡性心律失?？梢钥紤]植入ICD[17]。

2.分娩

低風(fēng)險(xiǎn)患者可能有陰道分娩機(jī)會(huì)，但對(duì)于嚴(yán)重左室流出道梗阻、早產(chǎn)同時(shí)服用抗凝藥物或重度心衰的患者應(yīng)考慮剖宮產(chǎn)[36]。椎管內(nèi)麻醉需謹(jǐn)慎應(yīng)用，尤其是對(duì)于嚴(yán)重左室流出道梗阻的患者，因?yàn)榭赡芤鸬脱獕?。在分娩過程中，對(duì)心律失常高危患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)心率和節(jié)律，催產(chǎn)素應(yīng)緩慢輸注使用[36-37]。

四、其他類型的心肌病

1.左室致密化不全

左室致密化不全多被認(rèn)為是一種遺傳性疾病，其特征是左心室內(nèi)異常粗大的肌小梁和交錯(cuò)的深隱窩形成，增加血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。在25%的正常妊娠患者中，左室肌小梁可出現(xiàn)一過性增加從而使妊娠期左室致密化不全的診斷變得更加困難[38]。妊娠合并左室致密化不全通常會(huì)并發(fā)心衰和心律失常，但目前暫無死亡病例報(bào)道[39]。對(duì)于左室致密化不全目前尚無特異性治療方法，對(duì)于有血栓栓塞史、心房顫動(dòng)、心臟內(nèi)血栓或左室功能受損的患者推薦抗凝治療。

2.RCM

RCM分為遺傳性RCM或獲得性RCM。RCM主要引起心肌僵硬度增加和松弛性減低，從而導(dǎo)致心室充盈減少。妊娠期間血漿容量的增加可能導(dǎo)致容量超負(fù)荷和左/右心衰。超聲心動(dòng)圖檢查可發(fā)現(xiàn)心室限制性充盈受限。妊娠期間的RCM較為罕見，可給予利尿劑等對(duì)癥處理[40]。

3.致心律失常性右心室心肌病

致心律失常性右心室心肌病是一種遺傳性心肌病，其特征為右心室心肌被進(jìn)行性纖維脂肪組織所替代，臨床常表現(xiàn)為右心衰和心律失常。少數(shù)情況下左心室也可受累。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，100例患有致心律失常性右心室心肌病的妊娠女性中無妊娠相關(guān)死亡[32]?；颊呖沙霈F(xiàn)頭暈、呼吸困難、心悸、心衰、室性心動(dòng)過速和暈厥。部分患者在妊娠前都接受了ICD治療。除β受體阻滯劑外，最常見的抗心律失常藥物是氟卡胺。經(jīng)抗心律失常藥物治療后無癥狀患者的預(yù)后較好，且可安全耐受陰道分娩或剖宮產(chǎn)。同其他遺傳性疾病，患者在妊娠前需進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，有癥狀的患者不推薦妊娠[5]。

綜上所述，妊娠相關(guān)心肌病可顯著增加妊娠女性發(fā)生心衰和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，是產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，嚴(yán)重時(shí)可對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響。對(duì)于既往存在心功能差、嚴(yán)重左心室收縮功能不全和左室流出道梗阻的患者，由于妊娠期間出現(xiàn)心臟并發(fā)癥機(jī)會(huì)顯著增加，應(yīng)該避免妊娠。一旦妊娠，需要產(chǎn)科、心內(nèi)科、兒科等多學(xué)科聯(lián)合管理及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以保證妊娠女性與胎兒的安全。為減少妊娠相關(guān)心肌病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及病死率，妊娠前咨詢?cè)u(píng)估、妊娠期積極治療及產(chǎn)后隨訪等進(jìn)行全方面管理至關(guān)重要。妊娠相關(guān)心肌病患者總體治療目標(biāo)是緩解癥狀和提高遠(yuǎn)期生存率。對(duì)于心源性休克應(yīng)積極采取搶救措施，必要時(shí)采用機(jī)械輔助裝置，以降低死亡率。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定的患者需考慮藥物對(duì)胎兒生長發(fā)育的影響。