介入封堵術(shù)在偏頭痛合并卵圓孔未閉患者中的臨床療效和安全性

程正興，邱 丘，李 藝，余 潔，張剛成

（1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430022；2.武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院，武漢 430022）

偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)作、搏動(dòng)性、單側(cè)痛等為特點(diǎn)的慢性疾?。?］，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是先天性心臟病的一種特殊類型，它常是反常栓塞和腦卒中的高危因素，有研究顯示在健康人群中，PFO 的占比約為25%［2］，而越來越多的研究提示偏頭痛與PFO 存在一定的關(guān)系［3］。在偏頭痛患者中PFO 的發(fā)病率為15%～90%［4］，既往有報(bào)道顯示偏頭痛合并PFO 患者經(jīng)封堵后，偏頭痛癥狀有所緩解［5］。本研究為了進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)論，采用自身對(duì)照的方法，評(píng)估封堵術(shù)前后患者偏頭痛緩解情況，進(jìn)一步采用病例對(duì)照的方法，探討封堵術(shù)在偏頭痛合并PFO 患者中的臨床療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入2018 年11 月至2020 年1 月來自武漢亞洲心臟病醫(yī)院門診就診的偏頭痛患者。根據(jù)入選排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入封堵組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）偏頭痛符合2013 年國際頭痛學(xué)會(huì)制訂的《頭痛疾患的國際分類（ICHD-3）試用版》中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）根據(jù)《PFO 預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識(shí)》［7］確診為PFO；（3）年齡≥18 歲；（4）符合PFO 封堵術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤、嚴(yán)重心血管疾?。唬?）精神系統(tǒng)疾病，藥物及酒精濫用、依賴史；（3）除頭痛以外的長期慢性疼痛病史；（4）心房顫動(dòng)、正在口服避孕藥、抗凝劑或抗血小板藥物；（5）其他原因?qū)е碌念^痛，例如顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦血管畸形、腦血管狹窄等。其次，選取在同一時(shí)間段就診本院且沒有進(jìn)行PFO 封堵的偏頭痛合并PFO 的患者，根據(jù)年齡、性別、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）發(fā)泡試驗(yàn)右向左分流（right-to-left，RLS）量大小進(jìn)行1∶1 匹配已入組封堵組的患者50 例，設(shè)為非封堵組。參加本研究的所有患者均簽署知情同意書。該研究經(jīng)武漢亞洲心臟病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方 法

采集兩組患者的性別、年齡、原發(fā)性高血壓（高血壓）史、糖尿病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦?、腦卒中史、高脂血癥、房間隔瘤、動(dòng)靜脈血栓、頭痛影響測驗(yàn)-6（headache impact test-6，HIT-6）評(píng)分、視覺模擬疼痛評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、RLS量等基線特征。

1.2.1 經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗(yàn) 囑被檢患者仰臥于床上，建立肘靜脈通路，連接三通管，一端連接10 mL 無菌注射器，取8 mL 0.9%氯化鈉溶液+1 mL 靜脈血。安裝栓子監(jiān)測設(shè)備，采用單通道雙深度模式，監(jiān)測兩側(cè)大腦中動(dòng)脈，深度設(shè)置為50～60 mm。另取1 支10 mL 無菌注射器，抽吸1 mL 空氣，用三通管將這兩支注射器連接，重復(fù)推注20次，讓氯化鈉溶液和空氣、血液充分混合，形成激活氯化鈉溶液，將激活氯化鈉溶液混合于一支注射器中并快速注射（2～3 s）內(nèi)。對(duì)陰性患者再次將激活氯化鈉溶液快速注射5 s 行Valsalva 動(dòng)作，繼續(xù)監(jiān)測微泡信號(hào)。TCD 發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識(shí)》［7］，以10 s 內(nèi)出現(xiàn)發(fā)泡（micro bubble，MB）信號(hào)作為陽性標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)MB 數(shù)量進(jìn)行分級(jí)：Ⅰ級(jí)，1～20 個(gè)MB；Ⅱ級(jí)，大于20 個(gè)MB 但未形成“雨簾”；Ⅲ級(jí)：形成“雨簾”。

1.2.2 觀察指標(biāo) HIT-6 評(píng)分：采用問卷量表的形式對(duì)患者過去4 周頭痛程度進(jìn)行描述，在院期間通過面對(duì)面，術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月通過門診復(fù)查、電話或微信的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。VAS評(píng)分：將患者主觀的頭痛程度利用長約10 cm 并標(biāo)有10 個(gè)刻度的移動(dòng)標(biāo)尺來量化評(píng)分。將頭痛程度量化為0 分（無痛）到10 分（劇烈疼痛，難以耐受），標(biāo)尺刻度上方標(biāo)記相應(yīng)的頭痛程度臉譜，患者在標(biāo)尺上指出最能代表自己頭痛程度的位置，研究者為其評(píng)出分?jǐn)?shù)。頭痛發(fā)作頻率：記錄最近1 個(gè)月頭痛發(fā)作總次數(shù)（次/個(gè)月），以某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)偏頭痛到癥狀完全緩解記為1 次，依此類推（頭痛完全緩解記為0 次）。頭痛持續(xù)時(shí)間：記錄患者被隨訪當(dāng)日首次出現(xiàn)偏頭痛到癥狀完全緩解的累計(jì)時(shí)間，不足1 h 者按1 h 記錄（頭痛完全緩解記為0 h）。頭痛影響測試（HIT-6）評(píng)分范圍為36～78 分；49 分以下：無影響；50～55 分：輕度影響；56～59 分：中度影響；60-78 分：重度影響。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～2 分為優(yōu)，3～5 分為良，6～8 分為可，>8分為差，0 分表示無痛，10 分表示最痛，VAS 評(píng)分與頭痛程度呈正相關(guān)［8］。

1.2.3 卵圓孔未閉封堵 患者術(shù)前簽署知情同意書，所有PFO 封堵組患者均由高年資醫(yī)師于介入手術(shù)室完成手術(shù)?；颊呷∑窖雠P位，常規(guī)消毒、鋪巾，局部麻醉經(jīng)右側(cè)股靜脈穿刺，成功后經(jīng)右側(cè)股靜脈注入肝素（50～100 U/kg）進(jìn)行全身肝素化。常規(guī)行右心導(dǎo)管檢查，排除肺動(dòng)脈高壓。6 F 端孔導(dǎo)管攜“泥鰍”導(dǎo)絲通過卵圓孔送至左心房并至左上肺靜脈遠(yuǎn)端，更換260 cm 加硬導(dǎo)絲，通過沿加硬導(dǎo)絲送入的輸送系統(tǒng)送入封堵器，在X 線監(jiān)視下送入左心房，打開左心房側(cè)傘盤后回撤固定，再于右心房側(cè)打開右側(cè)傘盤，推拉試驗(yàn)判斷封堵器固定情況，即刻經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估封堵器位置、有無殘余分流及對(duì)瓣膜有無影響等，正常后釋放，撤出輸送系統(tǒng)，手術(shù)結(jié)束。嚴(yán)密監(jiān)測介入封堵術(shù)的成功率，術(shù)后住院期間患者是否存在心房顫動(dòng)、急性血栓、冠狀動(dòng)脈氣體栓塞、出血、心包積液、封堵器脫落等相關(guān)并發(fā)癥。

1.2.4 隨 訪 隨訪封堵組患者術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月HIT-6 評(píng)分、VAS 評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間；同時(shí)，隨訪非封堵組患者6 個(gè)月時(shí)HIT-6 評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

根據(jù)入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入封堵組患者50 例，與之匹配的非封堵組患者50 例。兩組患者性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦卒中史、高脂血癥、房間隔瘤、動(dòng)靜脈血栓、HIT-6 評(píng)分、VAS 評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、RLS 量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較 ［n=50，n（%），］

表1 兩組患者基線臨床資料比較 ［n=50，n（%），］

2.2 封堵組患者治療前后偏頭痛頭痛變化指標(biāo)比較

封堵組50 例患者中，術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月HIT-6 評(píng)分、VAS 評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間較術(shù)前顯著降低，患者偏頭痛癥狀得到明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

表2 封堵組患者治療前后偏頭痛變化指標(biāo)的比較 ［n=15，］

表2 封堵組患者治療前后偏頭痛變化指標(biāo)的比較 ［n=15，］

2.3 封堵組與非封堵組患者6 個(gè)月隨訪時(shí)偏頭痛變化指標(biāo)的比較

封堵組患者HIT-6 評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間與非封堵組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。據(jù)統(tǒng)計(jì)，非封堵組患者隨訪期內(nèi)有38 例患者偏頭痛難以耐受時(shí)臨時(shí)服用布洛芬（0.3～0.6 g/次）；7 例患者間斷服用布洛芬（0.3～0.6 g/次）；5 例患者因工作、學(xué)習(xí)、家庭生活等未受明顯影響而未服用任何改善偏頭痛的藥物。其中，非封堵組50 例患者中4 例高齡患者（≥55 歲）頭痛時(shí)聯(lián)用阿司匹林（0.1 g/d）。

表3 封堵組與非封堵組患者6 個(gè)月隨訪時(shí)偏頭痛變化指標(biāo)的比較 ［n=50，］

表3 封堵組與非封堵組患者6 個(gè)月隨訪時(shí)偏頭痛變化指標(biāo)的比較 ［n=50，］

2.4 封堵組患者治療結(jié)果及并發(fā)癥

封堵組50 例患者均成功置入封堵器，手術(shù)成功率為100%，所有患者采用美國AGA 公司及部分華醫(yī)圣杰公司生產(chǎn)的PFO 專用封堵器，使用的型號(hào)分別為18/25 mm 23 例（46%）、25/25 mm 18 例（36%）、30/30 mm 5 例（10%）、25/35 mm 4 例（8%）。術(shù)后住院期間患者均未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)、急性血栓、冠狀動(dòng)脈氣體栓塞、出血、心包積液、感染性心內(nèi)膜炎、封堵器脫落等相關(guān)并發(fā)癥。

3 討論

偏頭痛是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率、臨床表現(xiàn)隨年齡而變化［9］，關(guān)于偏頭痛合并PFO 的發(fā)病機(jī)制尚不明確［10］，易被廣泛接受的機(jī)制有血管活性物質(zhì)假說、微栓子假說等［7］。偏頭痛合并PFO的治療，主要包括外科治療、藥物治療、介入封堵治療。傳統(tǒng)藥物治療有非甾體抗炎藥（阿司匹林和布洛芬）、鈣通道阻滯劑（鹽酸氟桂利嗪、尼莫地平）、麥角胺生物堿類（麥角新堿）等，但臨床療效欠佳［1，11］，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)的新型靶向藥物：erenumab、fremanezumab 和galcane?zumab，為偏頭痛患者的治療提供了一種新的選擇［12］。非藥物治療方面，近年來介入封堵術(shù)在解決偏頭痛合并PFO 系列問題上逐漸被納入國內(nèi)、外的治療策略中，其有效性已得到多研究證實(shí)。本研究提示介入封堵術(shù)可明顯改善偏頭痛合并PFO 患者的臨床癥狀。

國外3 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（MIST 試驗(yàn)、PRIMA 試驗(yàn)、PREMIUM 試驗(yàn)）在評(píng)估PFO 封堵術(shù)治療偏頭痛效果時(shí)，盡管均未達(dá)到其主要終點(diǎn)（偏頭痛完全緩解），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但在降低偏頭痛平均時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），多項(xiàng)次要終點(diǎn)結(jié)果陽性［17-19］。與傳統(tǒng)藥物治療相比，介入封堵術(shù)在偏頭痛合并PFO患者中效果顯著［16］，甚至在預(yù)防腦卒中方面也是有益的［17］；國內(nèi)也有相關(guān)研究證實(shí)偏頭痛合并PFO 患者能從介入封堵術(shù)中獲益［18］。外科治療因術(shù)后并發(fā)癥、創(chuàng)傷大，目前在臨床上已不被推薦。

盡管介入封堵術(shù)臨床療效顯著，但尚存在局限性。其一，介入封堵術(shù)可致部分潛在并發(fā)癥，諸如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心臟穿孔、心臟驟停、肺栓塞、腹股溝或腹膜后血腫形成等［19］，尤以心房顫動(dòng)最為常見，但相關(guān)指南對(duì)術(shù)后心房顫動(dòng)患者抗凝治療的適應(yīng)證或選擇沒有明確的建議［20］。本研究中尚未觀察到上述并發(fā)癥的發(fā)生，可能與樣本量及隨訪時(shí)間有關(guān)。其二，介入封堵術(shù)的適應(yīng)證和禁忌癥的評(píng)估問題，主要取決于高年資術(shù)者的綜合決策，存在一定的主觀性。其三，本研究中，由于患者個(gè)人手術(shù)意愿及該臨床研究實(shí)際分組無法隨機(jī)化，非封堵組是按照RLS 量大小與封堵組1∶1配對(duì)，排除了相關(guān)混雜因素，兩組具有可比性。

綜上所述，介入封堵術(shù)治療偏頭痛合并PFO患者效果顯著，安全性高，值得在臨床推廣，將為患者帶來更多獲益。鑒于本研究樣本量較少，無法排除其他因素影響所造成結(jié)果的偏倚，需開展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究以得出更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以為廣大臨床工作者的診療工作提供更有力的支撐。