原發(fā)性膽汁性膽管炎相關(guān)瘙癢癥的管理

胡凱麗， 肖 麗

1 大連醫(yī)科大學(xué) 全科醫(yī)學(xué)科， 遼寧 大連 116044； 2 泰州市人民醫(yī)院 a. 全科醫(yī)學(xué)科, b. 肝病科, 江蘇 泰州 225300

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性的自身免疫性疾病，瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一，在以膽汁淤積為特征的PBC患者中被廣泛報(bào)道，雖然在初診時(shí)僅19%的PBC患者出現(xiàn)瘙癢癥狀，但是在之后10年的隨訪中有高達(dá)80%的患者出現(xiàn)瘙癢癥狀，并且對于未經(jīng)治療且無瘙癢癥狀的PBC患者，每年發(fā)生瘙癢的風(fēng)險(xiǎn)亦高達(dá)27%[1]。瘙癢主要見于四肢，尤其是腳底和掌心，受熱、受壓或接觸羊毛等均會(huì)使瘙癢癥狀加重。此外，皮膚瘙癢的嚴(yán)重程度與晝夜節(jié)律變化有關(guān)，大多數(shù)患者夜間瘙癢會(huì)更加明顯。研究[2]報(bào)道，有瘙癢癥狀的PBC患者多見于年齡相對較輕的女性，并且ALP和GGT水平較高，對熊去氧膽酸的治療應(yīng)答欠佳，并且發(fā)展為肝硬化及其并發(fā)癥的概率更高，而有瘙癢癥狀和無瘙癢癥狀的患者其組織學(xué)階段和自身抗體譜相似之間無顯著區(qū)別。

1 膽汁淤積性瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制

膽汁淤積性瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其可能涉及的發(fā)病機(jī)制如下：(1)膽汁酸在介導(dǎo)膽汁淤積性瘙癢中可能扮演著重要角色。在膽汁淤積環(huán)境中，膽汁酸可能作為致癢原，通過腸肝循環(huán)從全身循環(huán)擴(kuò)散到皮膚，從而導(dǎo)致瘙癢[3]。(2)溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids，LPA)與膽汁淤積性瘙癢發(fā)病有關(guān)。LPA是由溶血磷脂酰膽堿通過自分泌紫杉醇酶形成的，研究[4]發(fā)現(xiàn)自分泌紫杉醇的水平與膽汁淤積中的瘙癢癥的強(qiáng)度有關(guān)(P<0.000 1)，但目前已經(jīng)報(bào)道的一系列LPA受體中，尚未發(fā)現(xiàn)與瘙癢途徑相關(guān)的受體，因此未來的研究應(yīng)側(cè)重于確定LPA引起瘙癢的確切受體和途徑。(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]提示，一種被稱為G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體GPBAR1(G protein-coupled bile acid receptor 1)的質(zhì)膜受體與瘙癢相關(guān)，該受體被膽汁酸激活，可能在膽汁淤積性瘙癢癥中起作用。(4)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)在瘙癢的發(fā)病機(jī)制中有作用，其激活阿片樣物質(zhì)受體(MOR)可引起瘙癢，而激活κ阿片受體則可抑制瘙癢[6]。MOR有多個(gè)亞型，其中MOR1可以誘導(dǎo)獨(dú)立于瘙癢的鎮(zhèn)痛，MOR1D與鎮(zhèn)痛和瘙癢兩者均相關(guān)，目前尚不清楚哪種MOR亞型參與了PBC瘙癢的產(chǎn)生，進(jìn)一步研究該機(jī)制可能使鎮(zhèn)痛和止癢分開，從而產(chǎn)生新的治療選擇[7]。其他如5-羥色胺(5-HT)、一氧化氮、P物質(zhì)等也可能在瘙癢的發(fā)生中起作用。

2 PBC相關(guān)瘙癢癥的治療

PBC導(dǎo)致的瘙癢具有普遍性和間歇性，個(gè)體差異性較大，因此，應(yīng)根據(jù)患者特征制訂相應(yīng)的治療方案。值得一提的是，熊去氧膽酸是治療PBC的主要藥物，但其對瘙癢幾乎沒有任何改善作用[8]。

2.1 瘙癢的初步管理

2.1.1 初步評(píng)估 治療PBC瘙癢癥是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。首先，應(yīng)明確瘙癢病因，排除腎衰竭、牛皮癬、特發(fā)性皮炎等其他疾病導(dǎo)致的瘙癢。其次，定期評(píng)估和監(jiān)測瘙癢。評(píng)估PBC瘙癢程度可采用分級(jí)量表或問卷調(diào)查方式，這類方法主要適用于臨床場景，其他如數(shù)字分級(jí)量表、視覺模擬量表(VAS)和5-D瘙癢癥量表更易測量，但非特定用于評(píng)估PBC，在所有這些模式中，VAS是最常用的。

2.1.2 皮膚護(hù)理 皮膚護(hù)理雖然經(jīng)常被忽視，但卻是管理瘙癢不可或缺的組成部分。目前尚未開展過皮膚護(hù)理治療瘙癢相關(guān)對照試驗(yàn)，但由于其簡單易操作、成本低且較少造成嚴(yán)重不良反映，專家建議常規(guī)采取皮膚護(hù)理措施。皮膚護(hù)理可以有效避免干燥癥，改善瘙癢，甚至完全消除癥狀，具體措施包括：使用皮膚增濕劑或其他局部干預(yù)措施(例如使用涼爽、濕潤的保鮮膜)以及局部制劑(例如樟腦或薄荷醇)等。此外，應(yīng)避免熱水淋浴，使用溫水洗澡，用潤膚膏代替肥皂，并建議患者穿著寬松的棉質(zhì)衣服，避免接觸羊毛或合成材料衣服等。

2.2 一線藥物治療 膽汁酸結(jié)合樹脂可以有效改善瘙癢且安全性好，因此被2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[9]批準(zhǔn)為治療PBC瘙癢的一線藥物。膽汁酸結(jié)合樹脂改善瘙癢可能涉及的作用機(jī)制是與膽汁酸結(jié)合，從而阻止膽汁酸通過末端回腸吸收進(jìn)入循環(huán)來達(dá)到止癢目的[10]。通?；颊邥?huì)在使用膽汁酸結(jié)合樹脂后的4 ～11 d內(nèi)瘙癢好轉(zhuǎn)，但是需要注意的是，該類藥物可能會(huì)干擾其他藥物的吸收，因此，應(yīng)在攝入其他藥物之前4 h或之后1 h使用該藥物。

雖然膽汁酸結(jié)合樹脂的種類很多，但考來烯胺是目前唯一獲得膽汁淤積性瘙癢癥治療許可的藥物。消膽胺可改善多達(dá)85%患者的瘙癢癥狀，目前的推薦劑量為4 g口服，最多4次/d(最大16 g/d)，主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、燒心、便秘等，使用合適的劑量可以最大程度減少副作用的發(fā)生[11]。對于不良反應(yīng)較重患者，專家建議以較低的劑量(2 g口服，最多4次/d)開始治療，并在之后的幾日或幾周內(nèi)根據(jù)需要逐漸加量。

鹽酸考來維侖也是一種膽汁酸結(jié)合樹脂，與消膽胺相比，其具有更高的膽汁酸結(jié)合能力，并且副作用更少，但是目前該藥物在改善PBC患者的瘙癢癥或生活質(zhì)量方面的療效尚不明確，未來有必要就該藥的療效進(jìn)行更多的研究[12]。

2.3 二線藥物治療

對于使用膽汁酸結(jié)合樹脂治療效果不佳的PBC患者可選擇以下幾種藥物。

2.3.1 利福平 利福平是一種雜環(huán)抗生素，主要用于治療分枝桿菌感染，有研究[13-14]表明該藥對瘙癢的治療具有顯著療效，使用合適劑量可使79%以上的受試者的瘙癢癥狀緩解，對于使用膽汁酸結(jié)合樹脂無效或不能耐受的PBC患者，利福平可以作為二線治療藥物。利福平治療PBC相關(guān)瘙癢的起始建議劑量為150 mg/d，并可以根據(jù)臨床需要將劑量逐步提高至最大600 mg/d。但利福平可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性、腎毒性、溶血作用和藥物相互作用等，這些不良反應(yīng)會(huì)限制利福平的使用，但其安全性和有效性已在2項(xiàng)獨(dú)立Meta分析中得到證實(shí)[15-16]。目前尚不清楚哪些患者人群易受這些不良反應(yīng)的影響，所以應(yīng)定期監(jiān)測肝功能和血常規(guī)，例如在前2個(gè)月應(yīng)至少每周監(jiān)測1次肝功能，此后可以延長到每月1次，以監(jiān)測利福平使用期間發(fā)生的不良反應(yīng)[17]。

2.3.2 阿片類拮抗劑 阿片受體阻滯劑(如納曲酮)可以為治療PBC相關(guān)的瘙癢癥提供額外的有效選擇。納曲酮可以阻斷MOR，從而有效改善瘙癢[9,18]。2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[19-20]已證實(shí)納曲酮控制PBC瘙癢癥的功效。目前該藥物的推薦劑量為12.5 ～25 mg/d，并可根據(jù)臨床需要將劑量逐步提高至50 mg/d[9]。

納洛酮也屬于阿片類拮抗劑的一種，連續(xù)輸注可改善瘙癢，但由于其主要用法是靜脈注射，因此在實(shí)際應(yīng)用中會(huì)受到很大限制，目前只考慮用于特定的且其他藥物治療無效的住院患者。

無論使用哪種阿片類拮抗劑，PBC患者在接收治療之初均可能出現(xiàn)阿片類不良反應(yīng)，如血壓升高、心動(dòng)過速、腹痛和神經(jīng)精神癥狀等[21]。這些癥狀通常是自限性的，大多數(shù)情況下持續(xù)時(shí)間不超過2～3 d，但是患有潛在慢性疼痛癥狀(即帶狀皰疹后神經(jīng)痛)的患者使用該藥治療后可能會(huì)出現(xiàn)無法控制的疼痛，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用[22]。目前不同的用藥方案正在探索中，以使不良反應(yīng)最小化，例如從低劑量開始逐漸增加至最大劑量等。

2.3.3 5-HT受體途徑的調(diào)節(jié)劑 舍曲林是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑，已獲準(zhǔn)用于多種精神病。在一些小型研究[23-24]中，舍曲林被發(fā)現(xiàn)可以改善PBC相關(guān)瘙癢，尤其是靜息性瘙癢癥。舍曲林的推薦使用劑量為75～100 mg/d口服(非處方使用)，但對于肝功能不全患者，建議將劑量減半。一般來講，患者對舍曲林的耐受性良好，只有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)輕微的副作用，如失眠、腹瀉和幻覺等。恩丹西酮屬于5-HT3受體拮抗劑中的一種，研究[25]證實(shí)其對改善PBC瘙癢也有一定作用。另有研究[26]表明，5-HT1A受體與胃泌素釋放肽受體形成的異源復(fù)合物可以傳輸和調(diào)節(jié)各種類型的瘙癢，因此研究如何破壞這些復(fù)合物的合成可能為治療提供新的方法。

2.4 侵入性治療策略

2.4.1 鼻膽管引流 通過經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)行鼻膽管引流可以改善PBC瘙癢癥[27]。一項(xiàng)多中心回顧性研究[28]表明，通過鼻膽管引流術(shù)， 89.6%的患者瘙癢癥狀改善，VAS評(píng)分從10.0降低至0.3(P<0.000 1)，同時(shí)該研究還注意到ALP水平(P=0.001)和血清膽紅素(P=0.03)顯著降低，但總血清膽汁鹽未降低。ERCP的主要不良反應(yīng)為輕度ERCP術(shù)后胰腺炎[28]。

2.4.2 血漿置換 血漿置換可通過去除體循環(huán)中的瘙癢原，從而改善PBC患者的瘙癢癥狀。最近的一項(xiàng)針對17例PBC患者(其中合并肝硬化9例)的研究[29]顯示，在進(jìn)行血漿置換后，患者肌膚瘙癢的平均得分顯著下降(P<0.000 1)。

2.4.3 分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)(molecular absorbent recirculating system,MARS) MARS也可通過去除體循環(huán)中的瘙癢原，發(fā)揮止癢作用。在迄今為止發(fā)表的最大規(guī)模的系列研究[30]中，MARS改善了20例使用膽汁酸結(jié)合樹脂、利福平或納曲酮無效的PBC患者中19例的頑固性瘙癢，平均每個(gè)患者治療2.2個(gè)療程，平均約15.7 h。整體上，75%患者的瘙癢癥狀的改善令人滿意。但由于成本等原因，MARS僅適用于難以接收藥物治療瘙癢的患者。

2.5 肝移植(liver transplantation,LT) 對于使用藥物治療無效并且嚴(yán)重影響生活的頑固性瘙癢，LT是最后的選擇。LT可以迅速改善膽汁淤積性瘙癢癥，顯著提高患者生活質(zhì)量，但是由于供體有限，對于肝功能障礙較輕的頑固性瘙癢患者，是否應(yīng)該采取LT治療尚存在爭議。在當(dāng)前的器官分配系統(tǒng)(主要通過終末期肝病評(píng)分模型來進(jìn)行優(yōu)先級(jí)排序)中，患有PBC頑固性瘙癢癥但不伴嚴(yán)重肝功能障礙的患者幾乎沒有接受LT手術(shù)的希望，除非有活體供體LT或由區(qū)域?qū)徍宋瘑T會(huì)特批，因此如何將這些患者包含在當(dāng)前的器官分配系統(tǒng)中仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[31]。

2.6 PBC相關(guān)瘙癢癥新興的治療藥物和方法

2.6.1 貝特類 貝特類藥物具有一定止癢作用。例如苯扎貝特不僅可減少瘙癢癥的發(fā)生，還可以改善現(xiàn)有瘙癢癥的嚴(yán)重程度。不僅如此，其在阻止PBC的生化和組織學(xué)進(jìn)展方面也有一定作用[32-33]。其他研究[34]也表明，貝特類藥物有望成為治療PBC瘙癢癥的主要手段，甚至可以用作控制疾病發(fā)展的輔助手段。

2.6.2 回腸頂端膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 回腸頂端膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ileal bile acid transporter,IBAT)抑制劑是正在研究用于治療PBC瘙癢的一類新型藥物，其可降低膽汁酸的重吸收，目前用于治療PBC瘙癢的在研IBAT抑制劑主要有maralixibat和GSK2330672[35]。但一項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)[36]發(fā)現(xiàn)，患有膽汁淤積性瘙癢患者使用maralixibat治療13周后瘙癢癥狀的改善與安慰劑相比無顯著差異，且與對照組相比，研究組出現(xiàn)不良反應(yīng)較多。而關(guān)于GSK2330672的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[37]表明，與安慰劑相比，使用GSK-2330672的受試者膽汁酸水平、主觀瘙癢評(píng)分和ATX水平均明顯降低。此外，試驗(yàn)組與對照劑組發(fā)生的不良事件總體數(shù)量相當(dāng)(81%)，但在試驗(yàn)組中腹瀉(33%)和腹痛(14%)更常見。

2.6.3 鹽酸那氟拉芬 鹽酸那氟拉芬是目前在日本獲得許可用于治療尿毒癥瘙癢的κ阿片受體激動(dòng)劑。最近的小型開放性試驗(yàn)[38-39]中評(píng)估了該藥物治療慢性肝病相關(guān)瘙癢癥的療效，18例受試者(其中11例患有PBC)中有7例瘙癢癥狀完全緩解，接受鹽酸那氟拉芬2.5 mg/d口服治療的所有受試者瘙癢癥狀均有所改善，該藥的不良反應(yīng)主要有血清催乳素水平升高、尿頻、失眠和便秘等。

2.6.4 光療 紫外線B對治療藥物性難治性瘙癢有一定作用。在一項(xiàng)觀察病例系列[40]中，光療前后PBC患者的VAS評(píng)分中位數(shù)從8.0降低至2.0(P<0.001)，瘙癢得到明顯改善所需的平均治療次數(shù)為(26±17)次，平均光療時(shí)間為8周；大多數(shù)患者對這種療法的耐受性良好，在該研究中，只有1例出現(xiàn)紅斑，1例出現(xiàn)感覺異常。

2.6.5 δ-9-四氫大麻酚 δ-9-四氫大麻酚是大麻和處方藥屈大麻酚中的活性物質(zhì)，對傷害性通路的調(diào)節(jié)有公認(rèn)的作用，能夠減輕夜間膽汁淤積性瘙癢癥并改善睡眠[41]。盡管尚不清楚大麻素在瘙癢癥中的作用機(jī)制，但已知該物質(zhì)具有鎮(zhèn)痛作用，因此推測其對瘙癢癥有類似的影響。

3 總結(jié)與展望

瘙癢癥在PBC中極為常見，其可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙、疲勞、抑郁甚至自殺傾向等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前治療PBC相關(guān)瘙癢癥的方法很多，但由于許多療法的長期止癢作用尚未確定，甚至有些療法是無效的且副作用較多，因此仍然迫切需要進(jìn)一步探尋更加有效的長期治療方法，以制訂全面系統(tǒng)的個(gè)體化療法。對于存在頑固性瘙癢的患者，應(yīng)考慮將患者轉(zhuǎn)診至專門機(jī)構(gòu)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療或臨床試驗(yàn)，當(dāng)嚴(yán)重頑固性瘙癢患者使用所有療法均無效時(shí)，應(yīng)考慮LT。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡凱麗負(fù)責(zé)資料準(zhǔn)備、收集與分析以及論文的撰寫；肖麗負(fù)責(zé)修改論文。