沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中的研究進(jìn)展

簡郭進(jìn)，張 斌

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.六安市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，安徽 六安 237005)

隨著老年人口的增加，我國心血管病患病人數(shù)高達(dá)3億3千萬，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。大多數(shù)心血管疾病會進(jìn)展至心力衰竭(heart failure, HF)，盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或外科血運(yùn)重建、植入式心臟除顫器(implantable cardiac defibrillator, ICD)、心臟再同步化治療以及藥物治療已被證明可以改善預(yù)后，但HF患者仍突出表現(xiàn)為高病死率(1年病死率為25%，5年病死率則高達(dá)65%)、重復(fù)住院和生活質(zhì)量差[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等神經(jīng)激素代償機(jī)制的激活，是HF的生理學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制是病理性左心室重構(gòu)[3-4]。隨著2014年具有里程碑意義的PARADIGM-HF試驗(yàn)的進(jìn)行，HF的治療進(jìn)入了一個新的時代，沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)在心血管領(lǐng)域受到了更加深入的研究。本文就LCZ696的作用機(jī)制、在心血管疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供新思路。

1 LCZ696概述

LCZ696是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)，由促進(jìn)內(nèi)源性利鈉肽(natriuretic peptide, NP)途徑的腦啡肽酶(enkephalin, NEP)抑制劑—沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)—纈沙坦以等摩爾比例合成，具有抑制NEP和RAAS的雙重作用。一方面，纈沙坦有效抑制RAAS的持續(xù)激活，抑制血管收縮、減少醛固酮分泌，從而降低血壓、減輕病理性心室重塑。另一方面，沙庫巴曲在非特異性酯酶作用下分解為前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物(LBQ657)，抑制NEP，減少對NP的降解，使NP水平升高，可提高估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，增加一氧化氮的生物利用度、擴(kuò)張血管，減少腎素、醛固酮釋放，有助于尿鈉排出、降低心臟前后負(fù)荷，防止心肌肥厚和纖維化，改善心室重構(gòu)，但同時增加血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1的濃度，減弱NP的有利效應(yīng)[5-6]。因此，NEP抑制劑需與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用，降低血管緊張素Ⅱ等水平，從而有效提高NP等的有益作用，更好地發(fā)揮強(qiáng)大的臨床益處。

2 LCZ696在HF中的研究進(jìn)展

2.1射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) PARADIGM-HF研究是迄今為止評估ARNI治療HFrEF患者的最大的Ⅲ期臨床研究，8 442例HFrEF患者[左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%, 2010年修訂為≤35%]和紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受ARNI或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)。研究表明，接受ARNI治療的HFrEF患者心源性死亡、住院率風(fēng)險比未接受ARNI治療的患者分別降低了20%、21%，并且全因病死率顯著降低了16%。ARNI組患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后均優(yōu)于ACEI組。在安全性方面， ARNI組低血壓發(fā)生率較高(P<0.01)，但在因低血壓導(dǎo)致的停藥、血鉀>5.5 mmol/L、咳嗽、腎功能惡化、血管性水腫等方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。并且，ARNI的療效不受基線時LVEF、年齡、腎功能、收縮壓、HF病因(缺血性、特發(fā)性、高血壓或其他非缺血性原因，如感染、病毒、酒精等)等因素的影響[8]。

隨后在病理生理機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，ARNI能有效減少二尖瓣返流，有效返流口面積和返流量均有較大幅度的減小[9]。此外，ARNI可顯著降低左心室舒張和收縮末期容積、左心房容積和二尖瓣E/e＇比值，提示心臟重構(gòu)和左心室充盈壓的改善[10]。研究表明，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可能是ARNI臨床獲益的主要因素。

2.2急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure, ADHF) PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LCZ696在HFrEF患者中的安全性和有效性，研究人員試圖在入院的ADHF患者中做同樣的研究。TRANSITION研究在ADHF患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后，分別比較了出院前和出院后患者應(yīng)用LCZ696的療效，結(jié)果顯示，兩組主要終點(diǎn)事件(10周內(nèi)達(dá)到靶劑量200 mg每天兩次患者的百分比)沒有顯著差異，出院前治療組患者N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平和入院時的基礎(chǔ)值相比，降幅達(dá)28%[11]。另一臨床研究中，與依那普利相比，接受LCZ696治療的ADHF患者NT-ProBNP血漿濃度下降幅度高達(dá)29%，同時心血管死亡或HF再入院相對風(fēng)險降低42%(P=0.007)[12]。此外，兩項(xiàng)研究中不良事件的發(fā)生率相似。這些發(fā)現(xiàn)支持LCZ696可用于ADHF患者，有良好的有效性與耐受性，而且在入院后宜盡早啟動治療。

2.3射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) HFpEF患者病因往往不明，且臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，尋找有效改善預(yù)后的治療方法極具挑戰(zhàn)性。Solomon等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，HFpEF患者接受LCZ696治療12周時NT-proBNP顯著降低，治療36周左心房大小和癥狀的改善均優(yōu)于纈沙坦。PARAGON-HF試驗(yàn)顯示，LCZ696組的HFpEF患者接受治療12周時NT-proBNP水平下降，36周時 NYHA心功能分級改善，堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分在第8、12月時顯著提高。但是，LCZ696不能顯著降低HFpEF患者的死亡和住院風(fēng)險(P=0.059)，不過安全性與之前的試驗(yàn)結(jié)果基本一致[14]。在亞組分析中， LCZ696似乎更能減少LVEF≤57%、女性患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件[15-16]?？傊琇CZ696對男性HFpEF患者有效的LVEF閾值為45%～50%，而女性患者在較高LVEF范圍內(nèi)仍然獲益?？梢酝茰yLCZ696可能對所有射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)患者有效。在PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)中，隨機(jī)接受LCZ696治療的患者，24周6分鐘步行距離的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)[17]。

在PARAGON-HF后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究中，與纈沙坦相比，LCZ696除了顯著降低甘油三酯(TG)水平(這種效應(yīng)在基線時TG升高的患者中明顯更強(qiáng))，還可增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。HDL-C和TG變化與LCZ696對NP活性的影響有關(guān)[18]。LCZ696還減緩了eGFR的下降，并降低了發(fā)生腎臟事件(eGFR降低≥50%，終末期腎臟病或腎臟原因?qū)е碌乃劳?的風(fēng)險[19]。

3 LCZ696在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)中的研究進(jìn)展

雖然冠狀動脈再灌注治療(如溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療)降低了AMI患者持續(xù)的心肌損傷程度，提高了住院期間生存率，但是心功能不全在這些患者中并不少見[20]，并嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

在新西蘭兔構(gòu)建的AMI再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，LCZ696對心肌有強(qiáng)大的保護(hù)作用，不僅縮小梗死后再灌注損傷的面積，而且使心肌梗死72小時LVEF無明顯下降，保留了左心室收縮功能，同時肌鈣蛋白水平也是組間最低(P<0.05)，其效果明顯優(yōu)于纈沙坦組。此外，在預(yù)防和治療AMI引起的HF方面，ARNI具有更好的短期和長期效益[21]。在另一小鼠模型中，與依那普利相比，LCZ696治療可防止心臟破裂，提高存活率，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)即使在非靶劑量下，LCZ696也能改善心肌梗死后的存活率和心室重塑[22]。從而為LCZ696可能提高AMI患者的存活率提供依據(jù)。

一項(xiàng)單中心臨床研究表明，與ACEI組相比，LCZ696可以降低ST段抬高型心肌梗死患者的肌酸激酶峰值和急性HF的發(fā)生率。LCZ696組出院前NT-proBNP水平較低，LVEF較高。6個月時，LCZ696組心肌梗死面積較小(P=0.02)，可溶性ST2水平較低(P<0.01)，LVEF較高(P=0.03)[23]。Rezq等[24]在埃及進(jìn)行了雙中心SAVE-STEMI試驗(yàn)，AMI患者200例隨機(jī)接受LCZ696或雷米普利。研究表明，早期應(yīng)用LCZ696可減少6個月的主要不良事件(心源性死亡、心肌梗死和HF住院復(fù)合終點(diǎn)) (P=0.005)，并可顯著減少HF住院次數(shù)(P=0.004)。6個月時，LCZ696組的LVEF更高(P=0.012)，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑等左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)得到改善(P<0.05)。而且兩組均未觀察到不良事件。

總之，ARNI可能成為心肌梗死后HF治療的良好方案，一些實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明了這一點(diǎn)。一項(xiàng)隨訪時間更長、規(guī)模更大的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)(PARADISE-MI研究)，已于2021年2月26日完成，將可能為LCZ696治療AMI后LVEF≤40%患者的安全性與有效性提供更全面的見解[25]。

4 LCZ696在高血壓中的研究進(jìn)展

高血壓是早期HF的可逆因素, 流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明, 目前我國高血壓患者人數(shù)為2.45億，但只有不超過20%患者達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)血壓[1]。因此, 需要繼續(xù)尋找更好的降壓藥來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓，減少心血管事件，近年來，LCZ696也被用于探索高血壓的治療。

Williams等[26]首次證實(shí)，與ARB相比, LCZ696組對血壓的控制率更高(P<0.001)，在治療12周時LCZ696在降低中心動脈壓(central arterial systolic pressure, CASP)和主動脈中心脈壓(central aortic pulse pressure, CAPP)方面具有優(yōu)越性，LCZ696也比奧美沙坦更有效地降低肱動脈收縮壓和脈壓，LCZ696在降低24小時動態(tài)CASP和肱動脈收縮壓方面優(yōu)于奧美沙坦，其差異主要在于更有效地降低夜間CASP。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)橐归g血壓與心血管風(fēng)險的相關(guān)性最強(qiáng)[27]。在整個52周的研究中，這兩種療法都有很好的耐受性。一項(xiàng)薈萃分析表明， LCZ696與ARB相比，可以更好的降低收縮壓、舒張壓、動態(tài)收縮壓和動態(tài)舒張壓，安全性方面，LCZ696與ARB基本相同[28]。此外, 在亞洲人群中研究顯示了LCZ696對鹽敏感性高血壓、重度高血壓和伴有慢性腎臟病的高血壓有良好效果[29-31]。

基于目前研究，LCZ696進(jìn)一步提高了血壓的達(dá)標(biāo)率，有望成為治療高血壓的一線藥物，使更多的高血壓患者受益。

5 LCZ696在心律失常及心肌病中的研究進(jìn)展

在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，LCZ696減少了心源性猝死的發(fā)生。但是，有關(guān)該機(jī)制的相關(guān)研究有限。一部分原因可能是抗纖維化和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)作用在一定程度上降低了發(fā)生室性心律失常(ventricular arrhythmia, VA)的風(fēng)險。一項(xiàng)對HFrEF和植入ICD患者的小型研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696治療可降低室性心動過速/心室顫動、非持續(xù)性室性心動過速(<30 s)、每小時的室性期前收縮發(fā)作次數(shù)，從而使ICD干預(yù)較少[32]。這種對VA的有益作用可能與逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)有關(guān)。Chang 等[33]在冠狀動脈結(jié)扎后LVEF降低的動物模型中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與依那普利治療相比，LCZ696可改善磷酸化鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達(dá)，上調(diào)鉀通道的表達(dá)，減輕AMI左心室功能障礙和電生理重構(gòu)，從而降低VA的誘導(dǎo)性。在另一動物模型中，與纈沙坦相比，LCZ696可更好地降低高血壓大鼠心房顫動的易感性[34]。

在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)大鼠的研究中，LCZ696可以拮抗DCM的心臟損傷且效果優(yōu)于纈沙坦, 其可能通過上調(diào)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)表達(dá)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL信號通路，改善心肌纖維化、降低心肌細(xì)胞異常凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌作用[35]。在非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者中，患者可以通過早期改用LCZ696來改善左心室功能[36]。SILICOFCM研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03832660)，預(yù)計(jì)2022年2月28日完成，可為ARNI改善肥厚型心肌病患者的運(yùn)動耐力、生活質(zhì)量、心臟結(jié)構(gòu)和功能提供新的依據(jù)[37]。

LCZ696和ACEI或ARB相比，在治療心血管疾病中逐漸顯示出更明顯的優(yōu)勢，尤其是在HF治療方面已取得重大進(jìn)展和突破，LCZ696已被歐美及我國心力衰竭管理指南列為替代 ACEI/ARB 治療HFrEF 的Ⅰ類推薦用藥[38-40]。2019 年，歐洲心臟病學(xué)會專家共識再次更新了HF治療的推薦，建議新發(fā) HFrEF 或失代償性HF(LVEF<40%)患者可優(yōu)先選擇LCZ696，盡早受益[41]。雖然目前的大多數(shù)臨床研究主要集中在HF領(lǐng)域，但LCZ696在治療心肌梗死等其他心血管疾病方面顯示出巨大的潛力。隨著研究結(jié)果的不斷更新，LCZ696有望在臨床實(shí)踐中得到更廣泛的應(yīng)用，成為新時代治療心血管疾病的新途徑。