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    骨髓增生異常綜合征基因突變的研究進展

    2021-12-22 18:43:35丁宇斌唐玉鳳唐旭東
    臨床與實驗病理學雜志 2021年2期
    關鍵詞:基因突變甲基化線粒體

    丁宇斌,唐玉鳳,唐旭東

    骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是一組具有遺傳和臨床異質性的克隆性造血干細胞疾病,特征為髓系造血細胞一系或多系發(fā)育異常、無效造血,外周血細胞減少和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)轉化風險增加。隨著下一代測序(next-generation sequencing, NGS)技術的推廣和普及,驅動基因突變的分子學數(shù)據(jù)開始加入到MDS的預后積分系統(tǒng)(revised international prognostic scoring system, IPSS-R)中,對MDS的精確診斷、預后評估和治療將產生深遠的影響。全面的闡釋基因突變(核基因突變和線粒體基因突變)有助于理解MDS的生物學行為,改進和完善預后評分系統(tǒng)以及探索新型的靶向藥物治療。

    1 MDS與核DNA表觀遺傳調控

    表觀遺傳調控是調控基因功能的主要機制之一。目前已發(fā)現(xiàn)MDS的DNA甲基化和組蛋白修飾的表觀遺傳過程發(fā)生改變[1]。哺乳動物DNA甲基化是一個重要的表觀遺傳機制,對基因沉默和印記、X染色體失活、基因組穩(wěn)定性和細胞命運的確定均至關重要。NGS已經揭示MDS存在外顯子和拷貝數(shù)改變等遺傳學改變現(xiàn)象,結合微陣列核型分析和高通量毛細管測序,發(fā)現(xiàn)TET2、IDH1/2、DNMT3A、EZH2、ASXL1、RUNX1等基因突變是MDS常見的基因突變。

    1.1 MDS與核DNA甲基化調控DNA甲基化是由DNA甲基化轉移酶(DNA methyltransferase, DNMT)將甲基轉移至胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(cytosine phosphate-guanosine, CpG)的5號碳原子上,形成5-甲基胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(5-methylcytosine guanine dinucleotide, 5-mC)。正常人體僅有少部分CpG處于非甲基化狀態(tài)并富集形成CpG島,當它發(fā)生高度甲基化時會沉默抑癌基因進而誘導腫瘤的發(fā)生[1]。

    TET(ten eleven translocation)基因對于調控甲基化水平具有重要作用,TET家族包括TET1、TET2和TET3,TET蛋白可將DNA中5-mC氧化為5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5-hmC)、5-甲酰胞嘧啶(5-formylcytosine, 5-fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxycytosine, 5-caC),通過主動和被動兩種方式實現(xiàn)DNA的去甲基化[2]。TET家族蛋白的羧基末端包含1個雙鏈β-螺旋結構(double-stranded β-helix, DSBH),DSBH與α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid, α-KG)和Fe2+結合形成TET的催化區(qū)域,催化過程需要α-KG、Fe2+與維生素C的參與,其缺少可能影響TET酶的活性。已有研究表明維生素C可使TET2的mRNA、蛋白表達和酶活性均有明顯提高,地西他濱聯(lián)合維生素C可以協(xié)同抑制腫瘤細胞和促其凋亡[3]。TET2基因有移碼、無義、錯義等多種突變,19%~26%的MDS中可見其突變[2,4-6],亦可見于AML、慢性粒單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)及骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)。TET2對MDS患者的預后意義尚不明確[6-7],因此能否將TET2納入危險分層因子尚需進一步分析。

    由于TET2蛋白的活性受α-KG調控,α-KG是由異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)1和2催化異檸檬酸(isocitrate, ICT)產生的,突變的IDH可使ICT轉化為2-羥戊二酸(2-hydroxyglutaric acid, α-HG),α-HG與α-KG結構相似,可競爭性與TET2的DSBH結構結合,從而抑制TET2蛋白的活性,導致DNA的高度甲基化[1-2];IDH在MDS中的基因突變發(fā)生率為4%~12%[8-9],IDH突變會導致α-HG的高水平積累,進而阻滯造血細胞的分化并促進MDS進展為AML[10]。MD Anderson癌癥中心將1 042例MDS患者納入研究[11],其中5.7%(n=60)發(fā)生IDH1/2突變(1.6%發(fā)生IDH1突變、4.7%發(fā)生IDH2突變),研究發(fā)現(xiàn)具有IDH1/2突變的患者中性粒細胞絕對值更低,PLT計數(shù)較高,骨髓原始細胞百分比更高,但IDH1/2突變的患者絕大多數(shù)核型良好或中危;IDH1/2突變少見于TP53、RUNX1、ASXL1、TET2突變的患者,這可能反映部分基因突變之間相互排斥的現(xiàn)象。在較低危的MDS患者中出現(xiàn)FLT3和RAS突變時,提示疾病可能進展為AML;IDH1/2突變也提示MDS可能向AML進展,而對于合并IDH1/2突變且已經進展為AML的患者,使用IDH1/2突變蛋白的靶向藥物(Ivosidenib/Enasidenib),能否將患者逆轉為MDS乃至完全緩解仍需研究和關注[9,11]。

    哺乳動物DNA甲基化主要通過從頭甲基轉移酶DNMT3A和DNMT3B在CpG二核苷酸處建立,并由DNMT1維持,DNMT3L在胚胎干細胞(embryonic stem cell, ESC)中進一步調節(jié)DNMT3A和DNMT3B的功能;其靶識別區(qū)域(target recognition domain, TRD)保證了DNMT3A酶與CpG位點結合,因此當DNMT3A基因突變影響到TRD結構后DNMT3A活性下降,導致CpG低甲基化并促進造血細胞轉化[12]。近年研究主要圍繞DNMT3A進行報道,DNMT3B相關報道較少,MDS患者中DNMT3A突變率為5.9%~8%[13-14],具有DNMT3A突變的患者發(fā)生AML轉化的風險更高,總生存期更短,且DNMT3A突變作為獨立的不良預后因素,可能是監(jiān)測治療反應的潛在生物學標志物[14]。一項Meta分析納入12項研究(合計2 236例患者),研究結果也支持DNMT3A突變對MDS患者的預后有不良影響,有助于疾病的風險分層和預后評估[15]。

    1.2 MDS與核DNA組蛋白修飾組蛋白修飾的化學類型已逾25種,多種類型的組蛋白修飾及其排列組合構成“組蛋白密碼”,參與表觀遺傳調控、腫瘤細胞凋亡、細胞自噬等過程。MDS中常見的組蛋白修飾基因突變?yōu)镋ZH2和ASXL1突變。

    EZH2位于染色體7q36.1,全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)MDS中EZH2突變多為無義或移碼突變,表明其功能喪失在MDS發(fā)病機制中有一定作用。3%~13%的MDS患者EZH2基因功能喪失突變[16]。動物實驗研究表明EZH2可能是抑癌基因,造血干細胞EZH2的缺失可能導致MDS的發(fā)生[17]。敲除EZH2的小鼠可見淋巴細胞減少、PLT增加和輕度貧血,中性粒細胞形態(tài)學異常(可見假性Pelger-Hu?t畸形和中性粒細胞分葉過多),EZH2突變與TET2和RUNX1共同存在,會加速造血干細胞向MDS或MDS/MPN轉化[16]。上述研究發(fā)現(xiàn)提示EZH2對造血干細胞的分化具有重要的調控作用。

    polycomb和trithorax家族蛋白分別負責維持同源異型基因(Hox基因)的沉默和活化狀態(tài),共同維持基因表達穩(wěn)態(tài),果蠅中Additional sex combs(Asx)基因是polycomb和trithorax的增強子,人類擁有其3個同源基因,分別為ASXL1(additional sex combs like 1)、ASXL2和ASXL3,對轉錄具有激活與抑制的雙向作用[16]。其中ASXL1是MDS的常見突變,MDS患者中ASXL1基因的突變率為11%~29%[18-19],ASXL1突變尚可見于AML、MPN、CMML及潛質未定的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)等血液疾?。籄SXL2突變常見于有RUNX1-ETO融合基因的AML中,在其他血液疾病中較少見;ASXL3表達則限制于淋巴結、眼、肺、皮膚、腦中,其突變在血液腫瘤中罕見[18]。ASXL1敲減或敲除的小鼠實驗表明,ASXL1敲減可以導致MDS/MPN的疾病進展,而ASXL1敲除則由于失去與polycomb抑制復合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)的相互作用而導致造血功能受損,且大多數(shù)ASXL1突變存在于最后一個外顯子(外顯子12)中,并產生C末端截斷的ASXL1突變蛋白,后者過表達時會影響髓系的分化[18]。ASXL1突變常與下列基因共存:DNA甲基化相關基因(TET2、IDH1/2)、剪接體(U2AF1、SRSF2)、轉錄因子(CEBPA、RUNX1、GATA2)、信號轉導基因(NRAS、JAK2)、STAG2和SETBP1;ASXL1突變與DNMT3A、FLT3-ITD、NPM1和SF3B1突變相互“排斥”[18]。ASXL1突變常見于高危MDS,近期研究表明TET2突變者對去甲基化藥物(hypomethylation agent, HMA)治療反應良好,而ASXL1突變與HMA反應無關,且ASXL1突變向AML轉化的風險更高,生存期短;MDS患者在發(fā)生ASXL1突變的同時常可伴發(fā)SETBP1突變,后者可能會促使ASXL1突變的MDS患者加速向AML轉化[20]。ASXL1突變與HMA反應無關,可能是由于ASXL1突變主要影響Hox基因表達穩(wěn)態(tài),對基因甲基化的調控影響并不明顯;或是由于其他基因突變的同時存在,影響ASXL1突變與HMA反應之間的相關性分析。

    2 MDS與核DNA其它突變

    RUNX1是轉錄核心結合因子基因家族的成員,其突變率在MDS中占5%~15%,常提示MDS患者有向AML轉化的高風險。RUNX1發(fā)生體細胞突變后編碼的蛋白異常延長且無轉錄激活結構域,可能與MDS導致紅細胞A抗原表達減少相關,RUNX1和ASXL1的體細胞突變見于MDS患者時,提示患者對HMA治療反應差,患者生存率低[21]。RUNX1胚系突變的個體可能終生無癥狀,也有可能表現(xiàn)為家族性血小板疾病合并髓系腫瘤,表現(xiàn)為輕~中度的血小板減少和功能性血小板缺陷(出血時間延長),MDS等疾病的相關風險也會增加,但是并不能根據(jù)RUNX1胚系缺失來預測MDS的發(fā)病年齡[22]。RUNX1等轉錄因子對造血功能至關重要,而人類基因轉錄后的前體mRNA需要將內含子剪接后,才能將外顯子拼接為成熟mRNA,因此剪接子(splicing factor, SF)突變會影響到前體mRNA的剪接機制,從而間接地影響轉錄因子的正常功能,LUC7L2、PRPF8、SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2等SF基因突變在MDS的不同亞型中以40%~85%不等的頻率出現(xiàn),SF突變檢測的結果表明,剪接異常及其對RUNX1等轉錄因子功能造成的影響在MDS患者病態(tài)造血過程中具有重要性[23]。

    此外,近期研究[24]表明異常的缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)信號,可能是上述諸多驅動基因突變的共有信號通路,能夠較好地闡釋MDS中多種驅動突變產生相同臨床表型的機制。在MDS小鼠模型中敲除HIF-1α能夠消除MDS驅動突變的克隆增殖優(yōu)勢,減輕紅系巨核系的分化阻滯,改善貧血和逆轉MDS表型。該研究有可能在錯綜復雜的驅動突變中,為MDS的疾病發(fā)生找到關鍵的共性因素,有望為MDS患者的治療提供新策略。

    3 MDS與線粒體DNA

    線粒體DNA是細胞內獨立于核的遺傳物質,由于缺少組蛋白的保護、暴露在活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)環(huán)境中,且催化線粒體DNA復制的聚合酶不具有校讀作用,易發(fā)生突變。線粒體DNA的突變可以導致電子傳遞鏈(呼吸鏈)上復合物的異常,在電子傳遞過程中Fe3+→Fe2+的轉化也受到影響,F(xiàn)e2+的生成受影響時可能導致血紅素和血紅蛋白合成障礙[25]。

    既往研究表明多種腫瘤性疾病存在線粒體DNA拷貝數(shù)的異常[26-27],MDS患者線粒體DNA編碼的基因表達低于正常,而拷貝數(shù)高于正常,經過治療的線粒體DNA拷貝數(shù)明顯降低,表明線粒體DNA突變與MDS的疾病發(fā)生可能相關[28]。近期研究表明線粒體功能/結構異??赡芘c血紅蛋白合成障礙密切相關[29-30],MDS伴環(huán)形鐵粒幼細胞(ring sideroblast, RS)并非絕對可見SF3B1突變或PRPF8突變[31]。此時,需考慮是否由線粒體DNA突變導致鐵代謝障礙及其血紅蛋白合成障礙。

    從進化生物學角度分析,線粒體可能起源于細胞內獨立生存的共生細菌,在正常條件下線粒體膜可使線粒體DNA與細胞質等相隔絕,當Ca2+超載和ROS堆積等原因導致線粒體膜破損時,線粒體DNA轉移至細胞質內或細胞膜外,被自身免疫系統(tǒng)識別為體外異物[32],將通過損傷相關分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)等途徑激活細胞免疫,導致MDS的免疫紊亂[33-35]。

    4 總結與展望

    綜上所述,甲基化調控、組蛋白修飾、剪接體、轉錄因子等驅動基因突變,均可能參與MDS的發(fā)生、發(fā)展;在錯綜復雜的驅動突變中,HIF-1α可能成為關鍵的病理因素,并為MDS患者的治療提供新策略。線粒體DNA的突變可能影響鐵代謝和血紅蛋白的合成,并可能與MDS免疫紊亂存在聯(lián)系。目前,線粒體DNA突變在MDS病理機制中的作用有待進一步研究。

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