1例兒童型濾泡性淋巴瘤的診斷及治療

吳云艷，周福亭，張政，張祖訓(xùn)

1濰坊醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濰坊市人民醫(yī)院（濰坊醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）頜面外科

兒童型濾泡性淋巴瘤（PTFL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的新分類，在2008年首次提出，并在2016年WHO淋巴瘤的分類中正式確立為一種新型實體淋巴瘤。近幾年，國外學(xué)者在文獻(xiàn)中對于PTFL的發(fā)病率的表述沒有大的差異，均在1%～2%［1］。PTFL常見發(fā)生部位為頭頸部淋巴結(jié)，結(jié)外多累及扁桃體［1］、腮腺、肝臟、脾臟、縱膈、回腸、小腸等部位，發(fā)生于腮腺區(qū)者較為稀少。PTFL的診斷目前仍然是臨床上的難點(diǎn)，較難通過臨床表現(xiàn)以及CT等輔助檢查進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，臨床中多為在手術(shù)切除后通過病理手段明確診斷。對于PTFL的治療，國內(nèi)外學(xué)者有不同的觀點(diǎn)，目前PTFL的治療方案主要有手術(shù)切除后配合經(jīng)典化療、免疫化療、放射治療、觀察—等待等方案，其中觀察—等待方案得到了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注，但是目前尚無有力證據(jù)支持。為了使該疾病得到更確切的診斷以及更完善的治療，近幾年來越來越多的學(xué)者在PTFL的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后等各個方面進(jìn)行了研究，并且不斷地提出新的觀點(diǎn)。2020年12月，我們收治了1例PTFL患者，現(xiàn)就其臨床資料進(jìn)行分析，以探討PTFL的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

男性患者，14歲，患者3周前發(fā)現(xiàn)右側(cè)耳前無痛性腫物，2020年12月13號以“腮腺區(qū)腫物”收治入院。入院體檢顯示，腫物大小約2.0 cm×2.0 cm×1.0 cm，質(zhì)硬，無明顯壓痛，表面皮膚顏色正常，腫物與周圍組織未見明顯黏連，活動度較差，患者無額紋消失、口角歪斜、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺等面癱癥狀，雙側(cè)頦下、頜下及頸部可觸及多個腫大淋巴結(jié)。初步診斷為：①右側(cè)腮腺區(qū)腫大淋巴結(jié)；②腮腺區(qū)多形性腺瘤。與患兒家屬詳細(xì)溝通并交代相關(guān)手術(shù)風(fēng)險后進(jìn)行手術(shù)切除治療。術(shù)前腮腺區(qū)CT平掃+強(qiáng)化檢查示右側(cè)腮腺淺葉占位，頦下及左側(cè)頜下腫大淋巴結(jié)，頸部多個小淋巴結(jié)，見圖1。

圖1 腮腺區(qū)CT平掃+強(qiáng)化檢查結(jié)果

2020年12月16日患者接受手術(shù)治療，手術(shù)中見腫物位于腮腺淺葉內(nèi)，腫物表面光滑，質(zhì)地較硬，邊界較清，面神經(jīng)及分支位于腫物下方，緊貼腫物表面。術(shù)中完整切除腫物，解剖并保留腮腺淺葉。留取腫物標(biāo)本進(jìn)行病理檢查。免疫化學(xué)檢查結(jié)果顯示：CD10（+）、CD3（部分+）、CD21（+）、CD20（彌漫+）、CD79α（彌漫+）、Bcl-2（濾泡間+）、CD19（+）、Bcl-6（淋巴濾泡+）、C-MYC（+++，25%）、CD5（少部分+）、CD30（少許+）、P53（+++，1%）、MUM-1（少許+）、Cyclin D1（散在+）、Ki-67指數(shù)（15%～75%）、EMA（-）；毛細(xì)管電泳基因分析結(jié)果顯示：B淋巴細(xì)胞IgHA、IgHC、IgKA、IgKB單克隆重排，IgHB多克隆重排；EBER原位雜交檢測結(jié)果陰性。結(jié)合各項檢查結(jié)果并經(jīng)多位病理醫(yī)師協(xié)商最終診斷為：PTFL（PTFL 3級，臨床分期Ⅱ期）?；颊咝g(shù)后愈合良好，住院1周拆除術(shù)區(qū)縫線后出院。截至2021年6月19日，患者術(shù)后7個月已進(jìn)行四次利妥昔單抗單藥化學(xué)治療，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2 討論

PTFL是B細(xì)胞來源的NHL，在2008年的WHO淋巴瘤分類中首次提出并將其分類為濾泡性淋巴瘤（FL）的變異型，在2016正式將其更名為PTFL，成為NHL獨(dú)立的分型［2］。PTFL的發(fā)病平均年齡在11歲左右，其中最小的年齡統(tǒng)計來自德國柏林法蘭克福蒙斯特急性淋巴細(xì)胞白血病研究協(xié)作組（BFM）［3］，該患兒未滿2周歲。PTFL也可發(fā)生在18～30歲的年輕人及老年患者［4］，目前報道中年齡最大的患者為60歲［8］，國內(nèi)可查詢到的年齡最大的PTFL患者為鄭媛媛等［5］報道的1例51歲的患者。PTFL多發(fā)生在男性，男女比4∶1［7］。常見發(fā)生部位為頭頸部淋巴結(jié)，結(jié)外多累及扁桃體［1］、腮腺、肝臟、脾臟、縱膈、回腸、小腸等部位。

兒童腮腺區(qū)腫瘤較為少見，常見發(fā)生在兒童腮腺區(qū)的腫瘤有多形性腺瘤、沃辛瘤、黏液表皮樣癌、腺泡細(xì)胞癌和淋巴瘤，惡性腫瘤在兒童腮腺區(qū)發(fā)病率極低，其中黏液表皮樣癌是最常見的兒童腮腺區(qū)惡性腫瘤，其次是腺泡細(xì)胞癌和淋巴瘤，腮腺區(qū)淋巴瘤在兒童群體中是比較罕見的［8-9］。PTFL發(fā)生在腮腺區(qū)的報道國內(nèi)外罕見，張帆等［10］第一次報道了1例國內(nèi)PTFL患者（PTFL 3a級，臨床分期為I期），就是發(fā)生在腮腺區(qū)，患者為17歲男性，表現(xiàn)為右側(cè)耳屏前的無痛性腫塊，與本研究的患者臨床特點(diǎn)基本相同。截至到2020年，國內(nèi)對于PTFL的報道不超過30例，大多發(fā)生在頭頸部淋巴結(jié)，臨床特點(diǎn)、免疫表型、遺傳特征等特點(diǎn)與國外報告基本一致。日本的學(xué)者也報道了日本PTFL的病例，并認(rèn)為PTFL是一個預(yù)后良好的腫瘤［11］，與歐美及國內(nèi)學(xué)者的看法一致。

PTFL的初期臨床癥狀常無明顯特殊表現(xiàn)，因此初診斷時很難進(jìn)行診斷，多為術(shù)后病理檢查時才得到確診，且在診斷過程中需要依靠基因重排等檢查手段。本例患者在術(shù)前的臨床表現(xiàn)及各項檢查檢驗結(jié)果與其他腮腺區(qū)常見的腫瘤無明顯的區(qū)別，僅表現(xiàn)為一無痛性緩慢增長的腫塊，在術(shù)后通過病理檢查等各項手段才最終得出PTFL的診斷。路萍等［31］在研究中發(fā)現(xiàn)，PET/CT對淋巴瘤診斷的準(zhǔn)確率高達(dá)96.7%，應(yīng)用到PTFL的診斷中是否仍然可以提高診斷的準(zhǔn)確率，需要進(jìn)一步的驗證討論。

PTFL中，免疫化學(xué)檢查結(jié)果中CD20、CD10、Bcl-6表達(dá)通常為陽性，Bcl-2通常為陰性，但檢索的文獻(xiàn)中部分病例見Bcl-2表達(dá)，但無彌漫性表達(dá)，呈弱陽性［4］。LORSBACH等［6］報道，30%的PTFL為Bcl-2陽性，但是這些病例多為年齡>12歲的患者，并且伴有其他播散性疾病。日本的研究［11］也顯示，PTFL患者中Bcl-2陽性表達(dá)者高達(dá)53%。

有關(guān)PTFL的發(fā)病機(jī)制尚沒有明確的闡述，先前一篇文章［4］曾對發(fā)生在Waldeyer環(huán)的PTFL的發(fā)病機(jī)制提出猜想，認(rèn)為可能與MUM1表達(dá)上調(diào)或者IRF4斷裂相關(guān)。SCHMIDT等［12］對42例PTFL患者進(jìn)行了全基因組的分析發(fā)現(xiàn)，PTFL的遺傳復(fù)雜性較低，且TNFRSF14改變是其主要的遺傳特征。隨后大 量 學(xué) 者 的 研 究［7，13］發(fā) 現(xiàn)，IRF8、TNFRSF14、MAP2K1是PTFL中頻繁發(fā)生的基因突變，其中SCHMIDT等［13］發(fā)現(xiàn)TNFRSF14和MAP2K1突變是PFL中最常見的基因突變，OZAWA等［7］提出IRF8突變在PTFL中可能是唯一的。還有學(xué)者［4］提出，PTFL遺傳復(fù)雜性低可能與其緩慢的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。研究［14］發(fā)現(xiàn)，PTFL遺傳學(xué)上Ig基因重排陽性。但是目前對于PTFL所涉及的基因改變?nèi)陨袩o定論，需要進(jìn)一步的研究。

PTFL在治療及預(yù)后等方面與其他淋巴瘤有較大的區(qū)別，因此與其他疾病的鑒別診斷相當(dāng)?shù)闹匾?，尤其是以下幾種疾?。孩俑呒墑e的FL：FL好發(fā)于成年及老年人，男女發(fā)病率沒有明顯差異，F(xiàn)L雖然也為惰性進(jìn)展，但是病變較為彌散，較容易復(fù)發(fā)［15］。而PTFL的病變則多較為局限，F(xiàn)L在遺傳學(xué)上表現(xiàn)為常見t（14，18）染色體異位［7］，另外FL幾乎均表達(dá)Bcl-2［16］。②反應(yīng)性濾泡增生性病變（RFH）：與PTFL具有較多的相同點(diǎn)，鑒別難度較高，也表現(xiàn)為明顯的星空現(xiàn)象，但濾泡結(jié)構(gòu)一般無明顯異常［14］，雖然其鏡下及免疫表型與PTFL難以區(qū)分，但是其Ig單克隆重排為陰性，可以此作為鑒別點(diǎn)。③兒童淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（PNMZL）：1997年被首次報道，也為2016年WHO淋巴瘤分類的新增類型，PTFL濾泡常呈背靠背的分布模式，而PNMZL少見，PNMZL濾泡間通常顯示較低的Ki-67增殖率，PNMZL腫瘤細(xì)胞的CD10、Bcl-6常為陰性，并可見Bcl-2表達(dá)，約占50%。④呈濾泡性增長的伴IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤：大B細(xì)胞淋巴瘤也是2016年WHO淋巴瘤分類的新增類型，無明顯性別優(yōu)勢，鏡下常缺乏“星空”現(xiàn)象，IRF4、MUM1通常為強(qiáng)陽性，遺傳分子分析表現(xiàn)為IRF4重排［17］。

目前對于PTFL患者的治療，仍然缺乏明確的治療指南或者專家共識，所能檢索的文獻(xiàn)也只限于病例報告和病例回顧分析，目前各報道中提出的治療方案均得到了較好的治療效果，但該疾病的最佳治療方案尚無定論。近年來提出了多種方法，例如手術(shù)切除后配合經(jīng)典化療、免疫化療、放射治療、觀察等待等。另外，一些新興的針對淋巴瘤的治療方案逐漸興起，但由于PTFL病例較為稀少，因此缺乏針對性的實驗研究來驗證具體的療效。①環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松（CHOP）方案：作為經(jīng)典化療方案，CHOP在PTFL患者中的應(yīng)用國內(nèi)外的學(xué)者都進(jìn)行了嘗試，國內(nèi)學(xué)者姜健等［18］曾報道1例PTFL采取CHOP方案治療后達(dá)到完全緩解的病例，國外學(xué)者LORSBACH等［6］對患者同樣采取CHOP方案治療也取得了良好的預(yù)后，可見對于原發(fā)病灶單純的患者，行手術(shù)切除后聯(lián)合術(shù)后全身化療有較好的療效，預(yù)后也較好，患者可以長期的無病生存。②免疫化療：隨著利妥昔單抗的引進(jìn)，使得FL患者的預(yù)后得到了較大的改善，F(xiàn)L的生存率在近幾十年里得到了很大的提高，近幾年出現(xiàn)將利妥昔單抗應(yīng)用到PTFL的治療中，例如R單藥治療、R-CHOP、R-COP等，并且取得了較好的治療效果［19］，雖然利妥昔單抗的應(yīng)用在目前的報道中均取得較好療效，但是其在體內(nèi)的作用機(jī)制尚未明確，缺乏有力的證據(jù)來評估其安全性。由于PTFL的患者多為11歲左右的兒童［3］，無法評估是否能耐受利妥昔單抗產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此利妥昔單抗聯(lián)合化療的免疫化療方案是否為最佳選擇，亦或是否產(chǎn)生不可預(yù)估的潛在影響，仍不得定論。但是在本例中，患者行利妥昔單抗治療的過程中反應(yīng)良好，無不良反應(yīng)，隨訪過程中未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。③放射治療：也有學(xué)者對PTFL采取了放射治療的措施，但是僅接受單純放射治療的資料很稀有，僅有的幾例報道雖然獲得好的結(jié)果，患者年齡也多數(shù)超過18歲，詳細(xì)的放療劑量以及患者的耐受狀態(tài)沒有進(jìn)行詳細(xì)的記錄描述［12］。ATTARBASCHI等［20］卻提出了不同的看法，他認(rèn)為由于大量的病例都表現(xiàn)了其良好的預(yù)后，局部放射治療完全不適合PTFL。但是兩種觀點(diǎn)均缺乏充足的事實論證。④觀察—等待方案：近幾年觀察—等待治療方法逐漸流行起來，有學(xué)者［3］報道了僅對原發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)切除而長期無病生存的病例。國內(nèi)學(xué)者鄭媛媛等［5］報告中，51歲的成年P(guān)TFL患者未采取手術(shù)等任何治療措施，僅做觀察，隨訪的4個月中無疾病進(jìn)展，但后續(xù)的隨訪該作者未在文獻(xiàn)中表述。本例患者發(fā)生在腮腺區(qū)，而對于之前報道的發(fā)生在腮腺區(qū)的PTFL雖然大多僅進(jìn)行了腫物的完整切除，但是對于手術(shù)過程中腮腺區(qū)的處理不同學(xué)者提出不同看法，CHOI等［21］曾報道過原發(fā)于腮腺區(qū)的PTFL，選擇了采取手術(shù)將腮腺切除，術(shù)后進(jìn)行觀察—等待。PARK等［22］在他們報告中表示不必將腮腺完全切除，而是建議進(jìn)行腫塊完整切除并且進(jìn)行淺表腮腺切除術(shù)，因為腮腺淋巴瘤并不是真正的腮腺腫瘤，術(shù)后病理中直接浸潤腮腺的現(xiàn)象很少見［9，23］。本例患者在術(shù)中僅進(jìn)行了腫物的完整切除。雖然目前對于PTFL的最佳治療手段尚無定論，目前最主流的選擇為觀察—等待方案，但是其仍無法成為明確的治療指南。⑤苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR）方案：NCCN指南中將BR方案作為一類淋巴瘤化療推薦方案，并且有學(xué)者［24］將BR方案與R-CHOP進(jìn)行了對比，BR方案的無進(jìn)展生存期（PFS）更長，耐受更佳，但是目前沒有將BR方案運(yùn)用到PTFL的治療中的報道，苯達(dá)莫司汀在國內(nèi)未上市，因此對于在PTFL中是否能得到更好的療效以及是否產(chǎn)生或產(chǎn)生怎樣的不良反應(yīng)等無法進(jìn)行相關(guān)的研究。⑥高熱能治療：最近有很多學(xué)者將高熱能應(yīng)用在淋巴瘤治療上，多將熱能與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，并得出結(jié)論高熱能不僅能提高免疫力，還有加強(qiáng)化療藥物的效能，阻止腫瘤擴(kuò)散的作用，但是其在PTFL的治療中是否能夠得到同樣的效果，需通過進(jìn)一步的實驗研究證明。⑦中醫(yī)藥治療：近幾年中醫(yī)藥治療逐漸被應(yīng)用在腫瘤的治療中，并且有研究［25］指出中醫(yī)藥治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢，國內(nèi)甘欣錦等［26］運(yùn)用“扶正化痰，解毒散結(jié)”的治療方法將中醫(yī)藥治療運(yùn)用到FL的治療中，并且在5年的隨訪中，患者長期無瘤生存，并提出對于無明顯治療指征的FL患者，均可以嘗試中醫(yī)藥治療的方法。因此對于對于臨床癥狀不明顯，且預(yù)后等極佳的PTFL患者，是否可以應(yīng)用中醫(yī)藥手段來獲得更好的預(yù)期，希望能在未來得到相關(guān)專業(yè)學(xué)者們的科學(xué)驗證。

PTFL的預(yù)后與成人FL明顯不同，F(xiàn)L易復(fù)發(fā)［15］且可能轉(zhuǎn)化為更具侵襲性的淋巴瘤，而PTFL的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)化均很少見［3］，PTFL在手術(shù)切除后化療或者完全切除后，存活率超過95%［3］，有文獻(xiàn)報道5年無事件發(fā)生的概率>90%［3］。FERRY等［27］發(fā)現(xiàn)，Bcl-2陽性的患者預(yù)后較差，他們表現(xiàn)的更像成人FL。OSCHLIES等［3］還發(fā)現(xiàn)，Bcl-2陽性的PTFL提示腫瘤呈侵襲性生長。但是KOBAYASHI等［11］認(rèn)為，Bcl-2的表達(dá)與患者的預(yù)后無相關(guān)性，Bcl-2的弱陽性表達(dá)可能為不良預(yù)后的指標(biāo)，但是其影響機(jī)制尚不明確，其是否具有臨床參考價值待進(jìn)一步的臨床研究。對于PTFL預(yù)后的影響因素目前尚不明確，國內(nèi)外均未見相關(guān)研究。

綜上，PTFL是一種新型獨(dú)立的淋巴瘤類型，多發(fā)生于青少年男性，多發(fā)生在頭頸部淋巴結(jié)及扁桃體，腮腺區(qū)罕見，其臨床表現(xiàn)無特殊性，很難在術(shù)前有初步的判斷，臨床上確切診斷也僅局限在術(shù)后，Bcl-2（+）不能作為診斷PTFL的特征性表現(xiàn)，因為部分PTFL患者仍然表現(xiàn)為Bcl-2（+），并且Bcl-2（+）可能預(yù)示著相對較差的預(yù)后。總體來說，PTFL仍是一類預(yù)后較好的淋巴瘤類型，目前對于其治療最主流的方案為觀察—等待方案，其他治療措施例如經(jīng)典化療、利妥昔單抗為主的免疫化療等均也取得較好的效果。PTFL作為一種最新確立的疾病類型，對其發(fā)病機(jī)制、病理表現(xiàn)、基因改變、治療方法、預(yù)后影響因素等問題至今均缺乏有力的認(rèn)知和闡釋，隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展及科研人的努力，各類型的檢測手段一定也會不斷的提高，或者有更加準(zhǔn)確敏感的技術(shù)問世，這些問題終將有一日會被更好的解決，幫助我們對這種疾病進(jìn)行更加有效的診斷和治療。