血清Hcy和Cys-C與非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征危險分層的相關(guān)性研究

郭俊瑾，黃勇先

(無錫市錫山人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫 214105)

冠心病是我國臨床最常見的心血管疾病，其中急性冠狀動脈綜合征危害最大。急性冠狀動脈綜合征尤以非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)最多見，NSTE-ACS的主要病理基礎(chǔ)為冠狀動脈嚴重狹窄和(或)在此基礎(chǔ)上不穩(wěn)定斑塊破裂所致的急性血栓形成，導(dǎo)致冠狀動脈血流急劇減少或中斷，心肌缺血、缺氧、壞死，伴或不伴血管完全閉塞等一組臨床綜合征。和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)比較，NSTE-ACS并發(fā)癥多、病死率高，臨床表現(xiàn)和心電圖常不典型[1]。因此，及時正確診斷及規(guī)范化治療，對改善患者的預(yù)后、減少并發(fā)癥具有重要意義。為更好地指導(dǎo)臨床實踐，目前，NSTE-ACS通用的處理方法是危險分層，根據(jù)危險分層決定介入時機，危險分層方法很多，常用的有GRACE評分和心肌梗死溶栓(TIMI)評分等，其中GRACE評分最常用。有研究證實同型半胱氨酸(Hcy)和血清胱抑素C(Cys-C)與冠心病嚴重程度密切相關(guān)，是冠心病獨立危險因素[2]。本研究旨在探討二者和GRACE評分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取 2018 年1月至2019年12月本院心內(nèi)科住院行冠狀動脈造影明確診斷為NSTE-ACS的患者125 例，其中男 66例，女59例；平均年齡(60.8±16.3)歲；合并高血壓78例，糖尿病39例。所有納入患者簽署知情同意書。

1.1.2診斷和排除標(biāo)準(zhǔn) NSTE-ACS診斷：依據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布《2016非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[1]，根據(jù)臨床癥狀、心電圖及心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白等)進行診斷：其中不穩(wěn)定型心絞痛(UA)67例，急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI) 58例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肌炎；(2)近期有急性感染或不明原因發(fā)熱；(3)合并嚴重肝腎功能不全；(4)合并惡性腫瘤預(yù)期壽命不長；(5)甲狀腺功能減退、嚴重貧血；(6)使用葉酸等藥物影響血清Hcy和Cys-C水平；(7)造影劑過敏或周圍血管疾病等造影禁忌。

1.2方法

1.2.1按GRACE 評分分組 所有患者按照入院時情況進行 GRACE 危險評分[3]，評分包括年齡、入院時心率、收縮壓、肌酐、Killip 分級，以及是否有入院前心搏驟停、心肌酶升高、ST段下移。使用GRACE評分計算器(醫(yī)脈通：手機版)計算評分。根據(jù)GRACE 評分高低劃分為低危組(<108 分)、中危組(108～140 分)、高危組(>140 分)。GRACE評分結(jié)果：低危組(n=41)、中危組(n=44)、高危組(n=40)。

1.2.2資料采集 所有患者入院后收集年齡、性別、體重指數(shù)、合并癥如高血壓、糖尿病等病史，入院時血壓水平如收縮壓、舒張壓、平均動脈壓，發(fā)病前服用阿司匹林、β受體阻滯劑及他汀藥物等基線資料。

1.2.3樣本采集及血清學(xué)檢測方法 所有患者采血前禁食8～12 h，第二天清晨空腹抽肘靜脈血4～5 mL，置于EDTA 抗凝管中，離心后測定Cys-C、Hcy及常規(guī)血脂值。其中Cys-C采用免疫比濁法( 膠體金技術(shù)) 檢測，血清Hcy采用酶轉(zhuǎn)換法檢測，Cys-C正常值：0.55～1.05 mg/L；Hcy正常值：0～15 μmol/L。實驗室檢查儀器的準(zhǔn)確性、敏感性、穩(wěn)定性有專人進行質(zhì)控。

2 結(jié) 果

2.1各組患者一般資料比較 GRACE評分低、中、高危各組患者間性別，年齡，體重指數(shù)，合并糖尿病、高血壓，入院時收縮壓、舒張壓，平均動脈壓，發(fā)病前服用阿司匹林、β受體阻滯劑及他汀藥物情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性，見表1。

表1 各組患者一般資料比較

2.2各組患者Hcy、Cys-C及血脂指標(biāo)比較 GRACE評分中危組Hcy水平高于低危組，高危組Hcy水平高于中危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018、0.009)。在GRACE評分中危組Cys-C水平高于低危組，高危組Cys-C水平高于中危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025、0.027)。GRACE 評分低、中、高危各組之間總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者Hcy、Cys-C及血脂指標(biāo)比較

2.3Hcy、Cys-C及血脂指標(biāo)與GRACE評分相關(guān)性分析 進一步Pearson相關(guān)性分析顯示，Hcy、Cys-C、LDL-C、TC與GRACE評分呈正相關(guān)[相關(guān)系數(shù)(r)=0.685、0.562、0.635、0.578、0.479,P<0.01)],TG及HDL-C與GRACE評分無相關(guān)性(r=0、0,P>0.05)。

3 討 論

冠心病最基本的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化的危險因素有很多，其中國內(nèi)外多項研究證實Hcy從多方面參與動脈硬化發(fā)生、發(fā)展及演變過程，是動脈粥樣硬化獨立危險因素。Hcy是含硫氨基酸，具有高活性，體內(nèi)Hcy水平通常和性別、年齡、飲食、吸煙、遺傳等因素相關(guān)，受葉酸等藥物影響[4]。Hcy作為甲硫氨酸代謝產(chǎn)物在體內(nèi)產(chǎn)生過氧化物及氧自由基，直接損傷血管內(nèi)皮，對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生損害，由于內(nèi)皮功能破壞從而啟動血管內(nèi)膜的炎癥和纖維增生反應(yīng)鏈。在這個過程中，血Hcy通過多種途徑促進動脈粥樣硬化的演變，纖維增生促進血管平滑肌增殖，增強了巨噬細胞及血管平滑肌細胞吞噬過氧化脂質(zhì)的能力。對血管脂質(zhì)斑塊的形成和不穩(wěn)定有促進作用，導(dǎo)致粥樣斑塊的形成，甚至斑塊的破裂[2,5]。這是高Hcy誘發(fā)急性冠狀動脈綜合征和腦卒中等血管事件發(fā)生的重要原因。另外，由于炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答激活了血小板黏附和集聚功能,縮短了血小板壽命，誘發(fā)凝血酶產(chǎn)生，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血栓的形成[6]?？梢钥闯鯤cy從不同途徑參與動脈粥樣硬化進展，參與急性冠狀動脈事件的形成和演變過程，從本研究也可以看出GRACE 評分低危組、中危組和高危組間Hcy水平差別顯著，進一步相關(guān)分析顯示與GRACE評分密切相關(guān)，且為正相關(guān)，由于GRACE評分是經(jīng)典反映冠狀動脈事件嚴重程度指標(biāo)[6]，間接說明Hcy與冠狀動脈病變的嚴重程度密切相關(guān)。HUMPHREY等[5]的meta分析顯示，Hcy水平與冠心病發(fā)病和預(yù)后關(guān)系密切，Hcy每增加5 μmol/L,冠心病的發(fā)生風(fēng)險增加 20%，死亡風(fēng)險增加27%，且獨立于其他傳統(tǒng)危險因素。鑒于此，Hcy可作為冠心病預(yù)后、心血管不良事件發(fā)生及死亡風(fēng)險的預(yù)測因子。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由于和常規(guī)腎功能檢測指標(biāo)肌酐(SCr)及腎小球濾過率(GFR)相比很少受生理因素的影響，具有優(yōu)越性，已被視為檢測腎功能的良好標(biāo)志物[7]。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以抑制Hcy分解時所需酶的活性，進而抑制Hcy分解，使得體內(nèi)Hcy含量升高，可以看出Cys-C與Hcy分解代謝密切相關(guān)，間接影響Hcy水平，參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程[8]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑Cys-C不僅抑制Hcy降解，由于抑制半胱氨酸蛋白酶，而半胱氨酸蛋白酶主要作用是與基質(zhì)金屬蛋白酶一同參與細胞外基質(zhì)的降解，血清Cys-C水平的升高導(dǎo)致細胞外基質(zhì)降解作用減弱，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)的破壞、造成血管壁的重構(gòu)，破壞血管壁完整性推動動脈硬化進展[9]。本研究結(jié)果顯示，在GRACE評分低、中、高危各組之間Cys-C水平有顯著差異(P<0.05)，Pearson相關(guān)分析，Cys-C水平和GRACE評分密切相關(guān)，且為正相關(guān)，間接說明Cys-C水平與冠狀動脈狹窄嚴重程度呈正相關(guān)。

SILVA 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C水平與NSTE-ACS 患者疾病嚴重程度顯著相關(guān)，Cys-C>0.84 mg/L時，NSTE-ACS 患者院內(nèi)心源性休克或死亡的風(fēng)險升高5倍，預(yù)后不佳。這也印證了RISTINIEMI 等[11]研究結(jié)論：心血管疾病患者，特別是一些老年患者，血清Cys-C 水平顯著升高，往往提示心血管疾病預(yù)后不良。本研究其他血脂指標(biāo)TC及LDL也與GRACE評分密切相關(guān)，HDL相關(guān)性不明顯，表明脂代謝紊亂與冠心病關(guān)系密切，與以上相關(guān)研究結(jié)論一致。

綜上所述，本研究證實血清Hcy和Cys-C與GRACE評分具有相關(guān)性。各國指南一致推薦GRACE評分作為NSTE-ACS患者危險分層的首選方法,作為臨床早期評估和個性化治療策略選擇的有效依據(jù)(介入或者藥物)，可以準(zhǔn)確預(yù)測NSTE-ACS患者近期和遠期臨床結(jié)局，評分高危院內(nèi)死亡風(fēng)險大于3%，出院后6個月死亡風(fēng)險大于8%[12]。但GRACE評分牽涉指標(biāo)較多，臨床計算相對煩瑣，而Hcy及Cys-C作為實驗室指標(biāo)檢測簡便易行，可以作為NSTE-ACS危險分層實驗室指標(biāo)，臨床可通過檢測血清Hcy及Cys-C指標(biāo)聯(lián)合GRACE評分對NSTE-ACS患者進行危險分層，從而更好地指導(dǎo)臨床診斷及個性化治療，為近遠期預(yù)后判斷提供有效依據(jù)。