白脂素在2型糖尿病并發(fā)癥中的作用研究進展

柴婧，郭志新

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030001)

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者總數(shù)的90%以上，且發(fā)病率逐年上升[1]。胰島素抵抗和胰島β細胞不同程度損傷是T2DM發(fā)病的主要原因和機制[2]。糖尿病血糖水平控制不佳引起的長期高血糖狀態(tài)會導致機體大血管、微血管基本結(jié)構(gòu)和功能受損，繼而導致心、腦、腎、眼、足、自主和周圍神經(jīng)病變。糖尿病并發(fā)癥一旦發(fā)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)。因此，了解糖尿病及其并發(fā)癥可能的發(fā)病機制，并進行早期干預(yù)，能有效減少因糖尿病并發(fā)癥引起的生活質(zhì)量下降、殘疾和死亡。

白脂素是一種新發(fā)現(xiàn)的分泌型脂肪因子[3]，其通過控制食欲，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、胰島素抵抗以及細胞代謝，在神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍組織和器官的生理活動中發(fā)揮復(fù)雜作用[4]。Wang等[5]發(fā)現(xiàn)，首次被診斷為T2DM和糖耐量異常的患者血漿中白脂素水平與胰島素抵抗程度、糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平呈正相關(guān)，而針對白脂素的特異性單克隆抗體可以提高胰島素的敏感性，從而降低血糖水平[6]。Lee等[7]針對糖尿病發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)，白脂素通過激活Toll樣受體4/c-Jun氨基酸激酶活性，強化氧化應(yīng)激反應(yīng)，使胰島β細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進而使細胞功能失調(diào)或凋亡。以上研究均提示，白脂素與血糖代謝關(guān)系密切?，F(xiàn)就白脂素在T2DM并發(fā)癥中的作用研究進展予以綜述。

1 白脂素概述

白脂素是Romere等[3]于2016年研究新生兒早衰癥時發(fā)現(xiàn)的由葡萄糖調(diào)控的新型蛋白質(zhì)類激素,由白色脂肪組織在空腹或禁食狀態(tài)下釋放，被原纖維蛋白1基因的第65、66位外顯子編碼，并由原纖維蛋白1基因的C端裂解而來。白色脂肪組織是白脂素的主要來源，但是否是唯一來源尚不清楚。原纖維蛋白1基因位于第15號染色體長臂2區(qū)1帶第一亞帶，全長235 kb，共有66個外顯子，這些外顯子編碼長度為2 871個氨基酸的前蛋白。而前蛋白的C端被激活的弗林蛋白酶裂解，形成了原纖維蛋白1和含有140個氨基酸的白脂素[4,8]。

白脂素是一種可通過禁食誘導分泌的分泌型脂肪因子，經(jīng)血液循環(huán)可到達全身各個臟器組織，從而控制食欲、調(diào)節(jié)血糖及肝臟和大腦中的脂肪分布。與無糖相比，高糖培養(yǎng)的成熟脂肪細胞白脂素分泌減少[3]，而空腹時白脂素通過G蛋白-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A通路調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的釋放。在胰島素抵抗的小鼠和人體中，Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)，血漿白脂素的特異性抗體可以降低血漿中的白脂素水平，提高胰島素的活性。雖然白脂素主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，但其作用的靶器官卻分布于全身。在大腦，白脂素受體主要位于下丘腦弓狀核，白脂素與其結(jié)合后可促進食欲；在外周，白脂素受體主要位于肝臟、胰腺、骨骼肌和心肌[3]，可通過分解糖原升高血糖。研究人員還發(fā)現(xiàn)，血漿中的白脂素水平與腰圍、糖化血紅蛋白、空腹血糖水平、總膽固醇水平、餐后2 h血糖以及胰島素抵抗呈正相關(guān)[10]。此外，白脂素還與多囊卵巢綜合征、肥胖癥、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。

2 白脂素與T2DM

2.1T2DM患者血漿白脂素水平的變化 糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，其發(fā)病機制目前尚未完全明確。胰島素需求量代償性增加和胰島β細胞胰島素分泌不足促進了T2DM的發(fā)生和發(fā)展，而機體持續(xù)處于高血糖和胰島素抵抗狀態(tài)使得T2DM患者對胰島素的需求量進一步增加。研究發(fā)現(xiàn)，人與小鼠循環(huán)中白脂素水平與胰島素抵抗相關(guān)，而存在胰島素抵抗的人或小鼠血漿中白脂素水平均出現(xiàn)不同程度的升高[3]。Wang等[5]將143例受試者隨機分為三組，結(jié)果顯示與正常血糖組相比，糖調(diào)節(jié)受損組和新診斷的T2DM組患者血漿白脂素水平明顯升高，且糖調(diào)節(jié)受損組升高更為明顯。推測白脂素與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與胰島β細胞功能呈負相關(guān)。胰島素抵抗是白脂素與T2DM連接的紐帶，而白脂素分泌異常是造成胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。在胰島素抵抗、糖耐量異常和T2DM患者中白脂素水平呈病理性升高，因此推測降低白脂素的水平可能會改善代謝紊亂性疾病[5]。

2.2白脂素在T2DM中的作用機制 胰島素抵抗及胰島素分泌障礙是大部分T2DM的發(fā)病機制。白脂素可能具有類似胰高血糖素的作用，可敏感捕捉機體能量變化，激活其他代謝通路，誘導炎癥反應(yīng)發(fā)生。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸處理后小鼠胰島素瘤MIN6細胞白脂素分泌增加；用同樣方式處理人胰島細胞后白脂素的分泌也增加。白脂素通過激活Toll樣受體4/c-Jun氨基酸激酶，促進氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加活性氧類的產(chǎn)生，從而導致人和小鼠體內(nèi)胰島β細胞炎癥反應(yīng)及功能障礙，嚴重時可引起胰島β細胞凋亡。而干擾小RNA通過抑制原纖維蛋白1基因信使RNA表達和白脂素釋放，逆轉(zhuǎn)了小鼠胰島素瘤MIN6細胞的炎癥反應(yīng)。此外，白脂素通過蛋白激酶Cδ/肌質(zhì)網(wǎng)膜鈣ATP酶2信號通路，增強了炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導致骨骼肌胰島素抵抗，同時也削弱了肌肉細胞的胰島素敏感性[12]。T2DM發(fā)病過程的重要一環(huán)是胰島β細胞功能障礙、白脂素分泌增多造成機體長期處于胰島素抵抗狀態(tài)，這擾亂了胰島β細胞的正常分泌，加劇胰島素分泌不足?？崭拐T導白脂素分泌，在健康人體內(nèi)，白脂素通過促進肝臟釋放葡萄糖升高血糖，其水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性波動，進食時水平急速下降[3]。Zhang等[13]通過分析血清白脂素水平與糖代謝之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，糖耐量正常者血清白脂素水平隨進食時間的延長而下降，而T2DM患者血清白脂素水平的晝夜節(jié)律性消失。以上研究提示，白脂素可作為糖尿病早期診斷的預(yù)測因子，未來其可能成為糖尿病治療的新靶點。

3 白脂素與糖尿病大血管病變

隨著人口老齡化、不健康飲食以及活動的減少，T2DM的發(fā)生率逐漸上升。目前，糖尿病引起的并發(fā)癥已成為影響人們生活質(zhì)量的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，80%的T2DM患者死于糖尿病大血管病變[14]。糖尿病大血管病變危害大、進展快，影響腦血管、心血管、肢體血管等，可導致心腦血管疾病和下肢動脈血管閉塞。動脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變結(jié)構(gòu)和功能改變的基礎(chǔ)。而免疫細胞功能紊亂和炎癥因子誘導的慢性炎癥反應(yīng)可導致血管持續(xù)損傷，其與糖脂代謝紊亂以及胰島素抵抗共同造成T2DM大血管病變的發(fā)生。

3.1增加頸動脈內(nèi)膜厚度 動脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變的主要病理基礎(chǔ)，而頸動脈內(nèi)中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期標志。白脂素可能在T2DM頸動脈內(nèi)中膜增厚的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。夏虹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM頸動脈內(nèi)中膜增厚患者血清白脂素和三酰甘油水平顯著升高，且三酰甘油與白脂素的水平呈正相關(guān)。三酰甘油水平的升高可引起頸動脈內(nèi)中膜增厚，其是大血管病變的高危因素。另外Ugur和Aydin[16]發(fā)現(xiàn)，隨著高密度脂蛋白膽固醇水平的降低，低密度脂蛋白和白脂素水平升高，而白脂素水平與心血管病危險因子(總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇)呈正相關(guān)[17]。以上研究表明，頸動脈內(nèi)中膜厚度與血清白脂素水平顯著相關(guān)，白脂素水平的升高會增加T2DM患者頸動脈內(nèi)中膜增厚的風險。

3.2影響糖脂代謝紊亂 糖脂代謝紊亂是糖尿病大血管病變的重要病因，高糖環(huán)境會導致細胞分子結(jié)構(gòu)破壞，引起DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等變性，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。Romere等[3]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素既可通過促進肝糖原釋放升高血糖，又能穿過血腦屏障，激活下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白神經(jīng)元、抑制阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元，從而促進食欲，增加體內(nèi)脂肪堆積。血糖血脂的升高使大量脂肪酸氧化，同時生成過量活性氧類損害線粒體[18]，導致血管內(nèi)皮在高糖高脂環(huán)境下發(fā)生應(yīng)激損傷，最終死亡。可見，白脂素與T2DM大血管病變密切相關(guān)，并可能通過調(diào)節(jié)糖脂代謝水平參與T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

3.3減輕T2DM患者冠心病嚴重程度 徐佰達等[19]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并急性冠狀動脈綜合征患者和T2DM合并穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿白脂素水平顯著低于健康人群，且T2DM合并急性冠狀動脈綜合征患者的血漿白脂素水平顯著低于T2DM合并穩(wěn)定型心絞痛患者。既往研究顯示，血管平滑肌細胞可因血管損傷重建小血管，加速動脈粥樣硬化，而白脂素可以抑制血管重建，減輕動脈粥樣硬化程度[20]。Acara等[21]發(fā)現(xiàn)，白脂素可能是預(yù)測急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛嚴重程度的一項新指標。雖然血漿白脂素水平是T2DM合并冠心病的獨立危險因素，可造成糖尿病大血管病變，但在急性期卻又能在一定程度上逆向抑制冠心病發(fā)展，改善預(yù)后。然而，這種保護作用的確切機制仍有待進一步研究。

4 白脂素與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病心血管系統(tǒng)的獨立并發(fā)癥，以代謝障礙和心功能障礙為主要發(fā)病特征，是糖尿病患者死亡的主要病因之一[22-23]。DCM發(fā)病早期出現(xiàn)心臟舒張功能受損，晚期收縮功能受損，最終發(fā)展為心力衰竭。DCM是在代謝紊亂和心臟微血管病變的基礎(chǔ)上進一步出現(xiàn)大面積心肌壞死，從亞臨床的心功能異常逐漸進展為心力衰竭和心律失常，若不及時治療可引起心源性休克及猝死。白脂素的發(fā)現(xiàn)為DCM患者的長期生存提供了機會。Wen等[24]發(fā)現(xiàn)，白脂素可直接作用于心肌細胞，在缺氧反應(yīng)中通過質(zhì)子滲出增強線粒體呼吸功能，且白脂素水平高DCM患者的生存率明顯高于其他患者。目前DCM的病因未明，可能與心肌細胞代謝功能紊亂、心肌細胞鈣轉(zhuǎn)運能力缺陷、彌漫的冠狀動脈微血管病變、心臟自主神經(jīng)病變以及心肌間質(zhì)纖維化等多種機制相關(guān)[25]。

4.1直接抑制氧化應(yīng)激反應(yīng) 心肌細胞需要營養(yǎng)支持和血液供應(yīng)。而心臟血管的灌注能力及心臟射血功能影響DCM的發(fā)生及預(yù)后。研究表明，氧化應(yīng)激是糖尿病患者出現(xiàn)心臟血管及心肌細胞病變的重要環(huán)節(jié)[22]。在正常的生命穩(wěn)態(tài)中，活性氧類的產(chǎn)生與對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)之間呈動態(tài)平衡，血糖升高促進了氧化應(yīng)激反應(yīng)，平衡被打破，細胞、組織和器官的正常生理功能喪失。缺血心肌再灌注后，活性氧類的爆發(fā)會加劇心肌氧化損傷。朱麗雯等[26]研究發(fā)現(xiàn)，外源重組白脂素能顯著改善心臟缺血再灌注模型的心功能，減輕氧化應(yīng)激，提高左心室射血分數(shù)，從而保護心肌。馮健等[27]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，顯著減少高糖誘導的小鼠心肌細胞凋亡，對糖尿病心肌產(chǎn)生保護作用。

4.2增加spartin表達 白脂素不僅可以直接保護心肌細胞，還可通過保護心臟微血管內(nèi)皮細胞，間接保護心肌細胞。心臟循環(huán)末端的微血管主要供能給心肌細胞。由于血液中的高糖持續(xù)接觸心臟微血管內(nèi)皮細胞，故心臟微血管內(nèi)皮細胞更易受損[28]。Spartin是一種定位于線粒體，影響細胞呼吸代謝，減少細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)[29]。下調(diào)Spartin的表達會導致細胞線粒體腫脹，一氧化氮釋放減少，心臟微血管內(nèi)皮細胞凋亡增加[30-31]。陳莎等[32]則發(fā)現(xiàn)，spartin的干預(yù)不僅減少了活性氧類的產(chǎn)生，甚至部分逆轉(zhuǎn)了心臟微血管內(nèi)皮細胞的凋亡，改善心肌功能，加強心臟微血管內(nèi)皮的完整性和平滑性。以上結(jié)果表明，白脂素通過增加spartin的表達，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，間接保護心臟微血管內(nèi)皮細胞。

4.3保護心肌間充質(zhì)干細胞 間充質(zhì)干細胞能減輕胰島素抵抗，提高胰島β細胞活性，促進胰島β細胞再生，從而改善糖尿病及其并發(fā)癥[33-34]。Zhang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，將經(jīng)白脂素處理的間充質(zhì)干細胞注入梗死心臟后，心臟纖維化比例顯著降低。同時，白脂素也減少了過氧化氫對間充質(zhì)干細胞的損傷，減輕了氧化應(yīng)激導致的心肌細胞凋亡。此外，白脂素還可通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2-超氧化物歧化酶2通路抑制過氧化氫誘導的活性氧類生成，避免間充質(zhì)干細胞受到氧化損傷，提高心肌間充質(zhì)干細胞存活率，間接保護心肌，延緩了DCM的發(fā)生發(fā)展[35]。

5 白脂素與糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是T2DM患者常見的并發(fā)癥或合并癥。NAFLD是指以肝細胞內(nèi)胰島素抵抗、脂肪蓄積、變性、纖維化為特點，排除過量酒精攝入和其他有明確病因肝損傷的臨床病理綜合征[36]。李昊翔等[37]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素水平升高，提示白脂素可能在T2DM合并NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。Ke等[38]研究證實，NAFLD患者胰島素抵抗程度與白脂素水平獨立相關(guān)，白脂素可能是診斷NAFLD的新的標志物。Zhang等[9]研究表明，白脂素與三酰甘油水平呈正相關(guān)，三酰甘油的大量聚集促進了氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞線粒體，加重肝細胞脂肪變。肥胖是T2DM合并NAFLD的危險因素。Romere等[3]研究發(fā)現(xiàn)，存在胰島素抵抗和肥胖的小鼠及人類血漿中白脂素水平均顯著升高，白脂素一方面通過肝臟環(huán)腺苷酸通路升高血糖，誘發(fā)胰島素抵抗；另一方面通過激活食欲型神經(jīng)元、抑制厭食型神經(jīng)元促進食欲，從而導致肥胖。給予肥胖小鼠抗白脂素抗體后，小鼠食欲減少、體重減輕，血糖下降。

6 白脂素與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是引起成年人視力障礙和失明的主要病因。約1/3的T2DM患者會患糖尿病視網(wǎng)膜病變，其中又有1/3的患者視網(wǎng)膜病變或黃斑水腫病變嚴重[39]。糖尿病視網(wǎng)膜病變起病隱匿，早期無明顯癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀，則進入了中晚難治期。

Oruc等[40]測定了30例單眼糖尿病視網(wǎng)膜病變合并白內(nèi)障患者、30例糖尿病合并白內(nèi)障但無視網(wǎng)膜病變患者以及30例健康人血液和房水中的白脂素水平。結(jié)果顯示，與無糖尿病視網(wǎng)膜病變患者相比，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的房水和血漿白脂素水平顯著升高，提示測定白脂素水平可能有助于評估糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風險。為進一步探究糖尿病視網(wǎng)膜病變與白脂素之間的關(guān)系，黃慶先等[41]又將糖尿病視網(wǎng)膜病變患者分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清白脂素水平明顯低于糖尿病視網(wǎng)膜病變組患者，而增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組又高于非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組。這進一步證實了白脂素不僅與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有關(guān)，且與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度呈明顯正相關(guān)。

7 白脂素與糖尿病腎臟疾病

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，主要導致腎小球病變，引起腎小球系膜增生和基膜增厚，隨著病情發(fā)展，還可導致腎小管間質(zhì)和腎微血管病變，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿，伴或不伴腎小球濾過率進行性下降[42]。目前普遍認為，DKD的發(fā)生發(fā)展與糖脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、細胞因子紊亂及長期炎癥反應(yīng)相關(guān)，以上均會導致腎小球濾過屏障受損。Zhang等[43]通過測定糖耐量正常者、糖尿病無腎病患者和早期DKD患者的循環(huán)白脂素水平發(fā)現(xiàn)，與糖耐量正常者相比，糖尿病無腎病患者和早期DKD患者循環(huán)白脂素水平顯著升高，且早期DKD患者的白脂素水平最高。同時他們還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者循環(huán)白脂素水平與預(yù)估腎小球濾過率呈負相關(guān)，與尿白蛋白/肌酐比呈正相關(guān)。尿白蛋白/肌酐比可以預(yù)測早期DKD，Deng等[44]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素水平與尿白蛋白/肌酐比、肌酐、血尿素氮呈正相關(guān)，與預(yù)估腎小球濾過率呈負相關(guān)。以上研究證實，白脂素對DKD的發(fā)生有影響，且是早期DKD發(fā)生的危險因素。

8 小 結(jié)

白脂素是一種由脂肪組織分泌的禁食誘導的新型激素，通過啟動環(huán)腺苷酸信號通路增強肝臟葡萄糖的生成，并刺激下丘腦的食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)，增強食欲，增加進食。白脂素作為一種新型蛋白質(zhì)類激素，影響T2DM發(fā)展過程中的氧化應(yīng)激、炎癥改變、糖脂紊亂、胰島素抵抗等，與T2DM及其并發(fā)癥密切相關(guān)。升高或降低白脂素的生物水平可能會改善T2DM及其并發(fā)癥。白脂素與T2DM的關(guān)系密切，但白脂素在T2DM并發(fā)癥中的具體作用機制尚未闡明，在不同研究中仍存在較大差異，有待進一步研究。未來通過對白脂素的研究可以為T2DM治療及其并發(fā)癥提供新的靶點，從而提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。