吡咯替尼聯(lián)合TCbH方案治療首診局部晚期HER-2陽性年輕乳腺癌患者的療效及安全性

鄭向欣，張旭旭，吳驥，顧書成，江小玲，侍孝紅，袁牧，陸柏林，邱興，柏建印，楊鵬，管小青

（南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院/徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院1.乳腺外科2.病理科，江蘇宿遷223800）

乳腺癌是嚴(yán)重影響女性健康的殺手之一[1-3]。在我國，乳腺癌已躍居女性惡性腫瘤的首位，且具有發(fā)病年齡比西方和北美早10年、中年人群形成新高峰的特點(diǎn)。年輕女性由于家庭、工作及情感等問題的影響，乳腺癌的發(fā)病率呈直線增加趨勢，關(guān)注年輕乳腺癌患者的身心健康尤為重要[4-6]。對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，特別是年輕女性，HER-2 陽性，三陰性，有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者新輔助治療已成為首選。臨床研究證明，HER-2 陽性乳腺癌患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高病理完全緩解（pCR）率，NeoSphere 研究證實(shí)，TH 方案（多西他賽+曲妥珠單抗）基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗可以進(jìn)一步提高HER-2 陽性患者的pCR 率[7]，目前NSABP-B27 等研究均認(rèn)為新輔助治療后達(dá)到pCR 者預(yù)后明顯優(yōu)于非pCR 者[8]。2020 CSCO-BC 指南明確指出吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療為難治性HER-2 陽性乳腺癌患者的首選[9]，對(duì)于吡咯替尼在新輔助治療中的應(yīng)用國內(nèi)少見報(bào)道。曲妥珠單抗是抗HER-2 的單克隆抗體，是一種大分子靶向藥物，通過在細(xì)胞外阻斷HER-2 同源二聚體的形成而發(fā)揮作用[10-11]，吡咯替尼是不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，是一種小分子靶向藥物，通過阻斷細(xì)胞內(nèi)HER-1、HER-2、HER-4 家族同源或異源二聚體而發(fā)揮作用[12-14]，基于兩種藥物的不同作用機(jī)理，筆者將吡咯替尼聯(lián)合TCbH 方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗）應(yīng)用到首診HER-2 陽性局部晚期年輕乳腺癌患者，患者新輔助治療后腫瘤退縮明顯，效果滿意，而且患者達(dá)到pCR 的比率明顯提高，不良反應(yīng)可耐受，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年10月—2020年1月收治的首診局部晚期HER-2 陽性年輕乳腺癌患者32 例，均為女性，術(shù)前穿刺病理證實(shí)為HER-2 陽性乳腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴局部晚期乳腺癌患者（T2-3，N2/N3，M0；T4，任何N，M0）；⑵病理證實(shí)為乳腺癌，免疫組織化學(xué)檢查示ER （-），PR （-），HER-2（+++）或FISH 檢測HER-2 擴(kuò)增；⑶年齡為18～40 歲；⑷至少有1 個(gè)可測量的病灶；⑸ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0～1 分；⑹左室射血分?jǐn)?shù)≥55%；⑺機(jī)體各器官功能基本正常，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴機(jī)體一般情況較差，不能耐受化療者；⑵妊娠、哺乳期婦女；⑶心功能下降，左室射血分?jǐn)?shù)＜55%；⑷合并其他腫瘤患者。本研究患者在接受治療前均簽署知情同意書，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（sqrmyy2018019）。隨機(jī)分為兩組，吡咯替尼聯(lián)合TCbH 方案組：16 例患者采用吡咯替尼聯(lián)合TCbH 方案新輔助治療；TCbH方案組：16 例患者采用TCbH 方案行新輔助治療。兩組患者新輔助治療后手術(shù)方案按照手術(shù)適應(yīng)證及患者意愿決定，手術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用靶向藥物滿一年。兩組患者治療前在年齡、月經(jīng)情況、腫瘤大小、淋巴結(jié)大小、病理類型、ECOG 評(píng)分等情況基本相同，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 兩組乳腺癌患者臨床病理特征的比較（n=16）Table 1 Comparison of the clinicopathologic characteristics between the two groups of patients(n=16)

1.2 方法

觀察組，吡咯替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180013） 320 mg 1 次/d，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183044）260 mg/m2靜脈注射，卡鉑（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020181）AUC 6 靜脈注射，第1 天，21 d 為1 周期；對(duì)照組，白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2靜脈注射，卡鉑AUC 6 靜脈注射，第1 天，21 d 為1 周期。曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20110020）的應(yīng)用為3 周方案（首次8 mg/kg，后每次6 mg/kg），新輔助治療結(jié)束后，評(píng)估患者一般情況后，根據(jù)腫瘤退縮情況、手術(shù)適應(yīng)證及個(gè)人意愿予以行保乳或改良根治術(shù)，觀察組中吡咯替尼與赫賽汀治療1年，對(duì)照組中赫賽汀治療1年，根據(jù)新輔助前腫瘤分期決定后續(xù)是否放療，治療后定期復(fù)查。

1.3 近期療效和不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)

每2 個(gè)治療周期評(píng)價(jià)近期療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）將近期療效分為完全緩解（complete response， CR）、 部分緩解 （partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR 又分為病理完全緩解（pCR）和臨床完全緩解（cCR），pCR為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤癌殘留，但可含有導(dǎo)管原位癌（DCIS）?；熎陂g及化療后至少每周復(fù)查1 次血常規(guī)和肝腎功能，每2 周期對(duì)病灶行影像學(xué)評(píng)估。放化療結(jié)束后定期復(fù)查乳腺腫瘤指標(biāo)、胸部CT、腹部彩超及骨掃描等，觀察患者有無局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC 3.0） 進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4 級(jí)。

1.4 隨訪情況

采用門診或電話方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年7月1日，隨訪時(shí)間為6～21 個(gè)月，無患者失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組中2 例患者治療4 周期達(dá)到cCR，要求手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，5 例患者治療6 周期達(dá)到cCR，行手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，余9 例患者治療6 周期后腫瘤退縮較明顯，但未到cCR，手術(shù)治療后病理提示非pCR，總pCR 率為43.8%（7/16）。對(duì)照組中4 例患者治療6 周期達(dá)到cCR，行手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，余12 例患者治療6 周期手術(shù)行治療后，病理提示非pCR，總pCR 率為25.0%（4/16），兩組總pCR 率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.800，P=0.028）（圖1）。兩組患者隨訪至2020年7月1日，均無病情進(jìn)展。

圖1 兩組患者新輔助治療6周期后總pCR率的比較Figure 1 Comparison of the total pCR rates after 6 cycles of neoadjuvant therapy between the two groups of patients

2.2 不良反應(yīng)

觀察組所有患者治療期間除了化療引起的不良反應(yīng)外，均有不同程度的腹瀉，其中1～2 級(jí)者13 例（81.25%），3 級(jí)者3 例（18.75%），無4 級(jí)腹瀉發(fā)生；手足綜合征1～2 級(jí)6 例，3 級(jí)3 例，經(jīng)過對(duì)癥處理后患者均可耐受。觀察組腹瀉與手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組（均P＜0.05），其余化療引起的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）， 兩組均無心臟毒性事件發(fā)生（表2）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n=16，n（%）]Table 2 Adverse reactions in the two groups of patients[n=16,n(%)]

3 討論

近年來隨著乳腺癌分子分型的廣泛應(yīng)用，治療方案也更為精準(zhǔn)化[15-16]。按照不同分子分型采取不同的治療方案，已被臨床醫(yī)生所認(rèn)可。在乳腺癌分子分型中有一種類型為HER-2 過表達(dá)型，此種類型乳腺癌可將導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、分化、凋亡減少、侵襲轉(zhuǎn)移增加，HER-2 陽性晚期乳腺癌患者的5年生存率較HER-2 陰性者降低46%；HER-2過表達(dá)的乳腺癌惡性程度高、浸潤性強(qiáng)、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，易對(duì)化療和內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥[17]。這一類型在抗HER-2 藥物使用前患者5年生存率僅有13.2%，隨著抗HER-2 藥物，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等廣泛使用，患者的中位生存期延長至43.47～52.96 個(gè)月，使得患者的生存時(shí)間明顯延長[18-19]。因此，抗HER-2 治療是其治療的關(guān)鍵?？笻ER-2 治療基石藥物是曲妥珠單抗，其主要作用在HER-2-HER-2 同源二聚體，對(duì)配體誘導(dǎo)的HER-2 異源二聚體信號(hào)通路的阻斷作用很弱，帕妥珠單抗是另外一種抗HER-2 治療藥物，其主要作用于HER-2 異源二聚體，這些藥物對(duì)抗HER-2 有一定的療效，但依然有部分患者無效或者發(fā)生復(fù)發(fā)[20-21]。面對(duì)這一問題，2018年國產(chǎn)新藥，泛-ErbB 受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼用于HER-2 陽性的晚期乳腺癌治療[22-25]。吡咯替尼是一種不可逆的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，與HER-1、HER-2 和HER-4 的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP 結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，阻止HER 家族同/異源二聚體形成，進(jìn)而抑制HER-2 介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，將腫瘤細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期G1期，其靶點(diǎn)更全面，且對(duì)靶點(diǎn)造成不可逆抑制，更強(qiáng)效地抑制腫瘤生長。在吡咯替尼用于HER-2陽性晚期乳腺癌患者的II 期臨床研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可以顯著提高患者的客觀緩解率，中位PFS 達(dá)18.1 個(gè)月，結(jié)果令人鼓舞[13]。

目前局部晚期乳腺癌患者治療策略為新輔助治療為首選的綜合決策模式，新輔助治療可以降低臨床分期，提高手術(shù)切除率和保乳率及減少手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散機(jī)會(huì)，早期殺滅亞臨床病灶，同時(shí)還可指導(dǎo)術(shù)后輔助化療方案的選擇[26-27]，術(shù)后再給予放療、內(nèi)分泌治療及靶向等綜合治療，患者生存時(shí)間延長，而且生活質(zhì)量明顯提高[28-29]。臨床中對(duì)于HER-2 陽性乳腺癌患者新輔助治療是以曲妥珠單抗為基石的化療聯(lián)合靶向治療方案[9-11,15-16]。基于吡咯替尼的作用機(jī)制，以及該藥物對(duì)于用過或者未用過曲妥珠單抗乳腺癌患者均有效，我們認(rèn)為吡咯替尼、曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案或許能明顯提高局部晚期乳腺癌患者客觀緩解率，部分患者可能達(dá)到pCR。針對(duì)年輕乳腺癌這一特殊群體，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，我們對(duì)首診HER-2 陽性晚期年輕乳腺癌患者應(yīng)用吡咯替尼聯(lián)合TCbH 方案對(duì)比TCbH 方案，觀察其有效性及安全性?；贕BG69 研究[30]，HER-2 陽性乳腺癌患者新輔助治療中白蛋白紫杉醇比溶劑型紫杉醇有更高的pCR，同時(shí)能夠改善患者DFS，并且國產(chǎn)白蛋白紫杉醇已在“4+7”目錄中，性價(jià)比高，因此本研究中應(yīng)用的方案中T 均應(yīng)用白蛋白紫杉醇。關(guān)格格等[25]研究發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼治療晚期HER-2 陽性乳腺癌近期療效確切，并且發(fā)現(xiàn)320 mg 劑量能使患者獲得更大的客觀緩解率，不良反應(yīng)低，可能是一個(gè)更合理的選擇?；谏鲜鲅芯浚约翱紤]到吡咯替尼推薦劑量可能會(huì)引起的手足綜合征及腹瀉等不良反應(yīng)，影響患者的依從性，進(jìn)而降低患者的客觀緩解率。本研究應(yīng)用吡咯替尼的劑量是320 mg（1 次/d），結(jié)果顯示2 例患者治療4 周期達(dá)到cCR，要求手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，5 例患者治療6 周期達(dá)到cCR，行手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，總pCR 率為43.8%（7/16）。所有患者治療期間除了化療引起的不良反應(yīng)外，均有不同程度的手足綜合征及腹瀉，無心臟事件發(fā)生，經(jīng)過對(duì)癥處理后患者均可耐受。對(duì)照組中4 例患者治療6 周期達(dá)到cCR，行手術(shù)治療，術(shù)后病理提示為pCR，總pCR 率為25.00% （4/16）。在不良反應(yīng)方面，無明顯手足綜合征、腹瀉及心臟事件發(fā)生。目前指南推薦HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療應(yīng)用TCbHP（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）或THP（多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案，本研究所顯示的吡咯替尼聯(lián)合TCbH方案總pCR 率結(jié)果令人鼓舞，其與Neosphere、PEONY 研究結(jié)果相似[7,21]，而且不良反應(yīng)可耐受。因此，筆者認(rèn)為吡咯替尼聯(lián)合TCbH 方案安全、有效。

本研究由于樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，所有患者均無病情進(jìn)展，因此暫時(shí)無法觀察到病變進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無病生存期（DFS）、遠(yuǎn)處無病生存期（DDFS）、浸潤性無病生存期（iDFS），后續(xù)研究會(huì)繼續(xù)增加樣本量，延長隨訪時(shí)間以便得出更有價(jià)值的數(shù)據(jù)，或許能為此類患者的治療提供另一優(yōu)選方案。