外用婦科抗感染藥物治療細菌性陰道病的多中心、開放性、隨機對照研究

朱虹，朱靈，郝芬芬，趙小林

（1.漳州市婦幼保健院，福建 漳州 363000；2. 漳州市人民醫(yī)院，福建 漳州 363000；3.泉州市第一醫(yī)院，福建 泉州363000；4.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建 泉州 363000）

0 引言

陰道炎是女性常見的一類婦科疾病，可由多種因素引發(fā)。根據(jù)病原微生物的不同可以分為細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、混合性陰道炎等，其中細菌性陰道炎在門診陰道感染中占比最多，主要臨床癥狀包括：陰道分泌物增多，白帶灰白色或灰綠色，有爛魚樣惡臭且臭味在性交及經(jīng)期后加重，可伴有輕度的外陰瘙癢或灼熱感。目前用于治療細菌性陰道的藥物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太爾制霉素等，但其臨床療效與安全性孰優(yōu)孰劣并不清楚，本研究展開多中心臨床目的是評估各組藥物的臨床療效與安全，為選擇更優(yōu)的治療藥物提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究于2016 年1 月至2017 年1 月開展，選擇4 個研究醫(yī)院，入組240 例細菌性陰道病患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《細菌性陰道病診治指南》[3]（1）線索細胞陽性（即線索細胞數(shù)量>20%陰道上皮細胞總量；（2）胺試驗陽性；（3）陰道分泌物pH 值>4.5；（4）陰道分泌物呈均質(zhì)、稀薄、灰白色；其中線索細胞陽性為必備條件，4 項條件有3 項即可診斷為細菌性陰道病。A 組80 例，平均年齡（32.5±5.1）歲，治療前病程（2.4±1.1）月，白日瘙癢評分（2.8±0.6）分。B 組平均年齡（33.2±6.1）歲，治療前病程（2.1±1.2）個月，白日瘙癢評分（2.7±0.3）分。C 組平均年齡（34.2±7.5）歲，治療前病程（3.4±2.1）個月，白日瘙癢評分（2.4±0.5）分。D 組平均年齡（33.4±4.5）歲，治療前病程（3.9±1.8）個月，白日瘙癢評分（2.5±0.4）分。四組比較病情嚴重程度、年齡、病程等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為細菌性陰道病患者；（2）年齡25-60 歲；（3）有性生活歷史；（4）合并中度瘙癢，瘙癢評分>2 分；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠婦女；（2）不遵循給藥方案；（3）患者合并較為嚴重的基礎(chǔ)疾病如高血壓、冠心病、糖尿??；（4）老年性陰道炎，需給予雌激素補充；（5）入選前曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時間>1 個月；（6）3 個月內(nèi)參加其他臨床試驗；（7）3 個月內(nèi)經(jīng)陰道的婦科手術(shù)，1 個月內(nèi)開展過其他手術(shù)；（8）合并有重大疾病（腫瘤、肝腎疾病等）；（8）癲癇患者。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)準(zhǔn)予臨床試驗。

1.2 治療方法

所有患者在治療期間禁止性行為，且需每日保持淋浴，并保持外陰清潔、干燥?；颊咭话阍谒?，即在22:00 前完成給藥。A 組給予甲硝唑栓（湖北東信藥業(yè)生產(chǎn)），B 組給予替硝唑栓（湖北東信藥業(yè)生產(chǎn)），C 組給予甲硝維參脹栓（哈爾濱歐替藥業(yè)生產(chǎn)），D 組給予硝呋太制霉素栓（意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生產(chǎn)）。每組患者均1 次/d，于第二日清晨取出藥物殘渣，連續(xù)治療7d，復(fù)發(fā)患者連續(xù)治療14d。治療期間患者不允許使用陰道洗液，也禁止給予雌激素補充或者陰道用糖皮質(zhì)激素。對于治療14d 后仍未轉(zhuǎn)陰的患者，于第31d 最后一次評估指標(biāo)后更換治療方案。

1.3 評價指標(biāo)

患者于治療第0d、15d、31d 評估病原微生物感染情況，以評價轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率。轉(zhuǎn)陰率=第15d 轉(zhuǎn)陰人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)×100%，復(fù)發(fā)率=第31d 轉(zhuǎn)陰患者再次轉(zhuǎn)陽患者人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)×100%。于第4d 評估患者白日瘙癢情況，白日瘙癢采用評分[4]:外陰瘙癢： 0 分，無瘙癢；1 分，為輕度，有外陰瘙癢感，能忍受，不影響工作、睡眠；2 分，為中度：介于輕重之間； 3 分，為重度：嚴重瘙癢，無法忍受，影響工作、睡眠。于第0、15d 評估Ⅰ度陰道清潔度情況，Ⅰ度：指陰道內(nèi)的細菌以乳桿菌為主，可以看到大量的陰道上皮細胞，看不到球菌等雜菌，膿細胞在高倍鏡下，一個視野不超過5 個；Ⅱ度：陰道的細菌僅有部分是乳桿菌，僅看到部分陰道上皮細胞，膿細胞在高倍鏡下，一個視野大于5 個不超過15 個。于治療第4、15d 評估不良事件，主要記錄外陰瘙癢、刺激、紅腫等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，把數(shù)據(jù)資料分為計數(shù)資料、計量資料，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料百分比（%）表示。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布的計數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗比較兩組間等級資料，偏態(tài)分布的計量資料以四分位描述，并采用非參數(shù)檢驗方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic 回歸分析。

2 研究結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)陰率

A、B、C、D 組轉(zhuǎn)陰率分別為71.6%、70.0%、80.0%、68.3%(見表1）。與A 組相比，其他三組轉(zhuǎn)陰率相似（P>0.05）。

2.2 白日瘙癢程度

四組白日瘙癢評分分別為（2.1±0.4），（2.3±0.3），（2.2±0.2），（1.1±0.2）(見表1）。A、B、D 組組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C 組與A 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.43，P=0.031）。

2.3 I 度清潔度人數(shù)

四組I 度陰道清潔度率分別為38.3%、45.0%、63.3%、41.7% (見表1），A、B、D 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C 組與A 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.52，P=0.024）。

2.4 復(fù)發(fā)率

四組復(fù)發(fā)率分別為11.6%、11.9%、2.4%、17.1% (見表1）。A、B、D 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C 組與A 組比較比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.21，P=0.0014）。

表1 四組治療后結(jié)局指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)

四組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。硝呋太爾制霉素患者發(fā)生陰道灼燒感/ 紅腫人數(shù)11 人，發(fā)生率18.33%，發(fā)生率顯著高于其他三組（2/60,3.3%），四組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.94，P=0.0001）。

3 討論

一般女性隨著成年，陰道中會有一定數(shù)量的正常寄生菌，包括了需氧菌、厭氧菌，主要包括乳酸桿菌、棒狀桿菌、腸球菌，一般來說菌群可通過一系列的作用參與物質(zhì)代謝、營養(yǎng)轉(zhuǎn)化，保證陰道正常的微生態(tài)環(huán)境，部分細菌還通過刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，增加陰道的屏障能力。但隨著成年性生活等因素的發(fā)生，很容易打破微生態(tài)平衡，部分細菌急劇減少，部分致病菌迅速繁殖，從而發(fā)生細菌性陰道炎。細菌性陰道炎作為陰道感染性疾病，常見于育齡婦女中，致病原因一般為感染致病性厭氧菌，感染率可達 15%～30%，在陰道感染疾病中所占比例可達40%～50%。雖然細菌性陰道炎的治療相對簡單，但治療過程中反復(fù)發(fā)作是細菌性陰道炎最大的難點，患者反復(fù)治療失敗，帶來較為嚴重的后果，例如白帶量增加，散發(fā)出魚腥一樣的異味，外陰部位會產(chǎn)生瘙癢等癥狀。很多女性被該病困擾，導(dǎo)致生活質(zhì)量大大下降，甚至?xí)绊懙缴齕3-6]。新版指南對BV 的診斷進行了詳細的介紹，推薦的主要診斷方法有Amsel 標(biāo)準(zhǔn)和Nugent 評分標(biāo)準(zhǔn)，但其診斷的靈敏度也僅 60%～72%和89%，目前Amsel 標(biāo)準(zhǔn)：是BV 診斷的臨床“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]。

目前BV 的治療藥物主要是硝基咪唑類藥物（甲硝唑和替硝唑）、克林霉素。其中甲硝唑可抑制厭氧菌生長而對乳桿菌影響小，是目前應(yīng)用最為廣泛的藥物，一般以局部用藥為主，不良反應(yīng)更少，其治愈率能夠達到80%左右。但臨床治療過程中，復(fù)發(fā)率是BV 治療的主要挑戰(zhàn)，BV 的初始治愈率為70%～90%，BV 治療后1 個月的復(fù)發(fā)率為20%，治療后3 個月的復(fù)發(fā)率可達40%，治療后12 個月的復(fù)發(fā)率可高達60%。因此如何選擇藥物是治療BV 的關(guān)鍵因素[7-8]。

本研究提示四組藥物中，四組藥物的轉(zhuǎn)陰率相似，甲硝維參膨脹栓轉(zhuǎn)陰率略高，但限于樣本量過少，無明顯統(tǒng)計學(xué)，復(fù)發(fā)率更低，猜測可能有三方面原因：（1）甲硝唑本身的殺菌作用；（2）人參皂苷可以提升陰道局部免疫功能增強殺菌作用；（3）膨脹劑型給藥面積大，不漏液藥效持續(xù)時間長，一般栓劑在1-2h 后即發(fā)現(xiàn)床上漏液量較大。復(fù)發(fā)率更低的原因除跟殺菌更徹底有關(guān)外，可能由于膨脹栓直達宮頸位置對于深部的厭氧菌感染有一定的清除作用。另外四組在治療過程中，發(fā)現(xiàn)硝呋太爾制霉素的不良反應(yīng)較高，患者主訴陰道有很明顯的灼燒感，4 名患者因無法忍受將藥取出，導(dǎo)致轉(zhuǎn)陰率可能偏低，且治療過程中硝呋太爾制霉素作為復(fù)方制劑，并未給轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率帶來好處，而且制霉素作為抗真菌藥，甚至可能導(dǎo)致菌群紊亂，但限于隨訪時間短未觀察到其他不良結(jié)局。因此本研究結(jié)果顯示，甲硝唑、替硝唑、甲硝維參均可以作為細菌性陰道病的常規(guī)用藥，不推薦硝呋太爾制霉素作為常規(guī)的細菌性陰道病用藥。