沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的效果及對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素活性和粒淋比的影響

鄭冠群，盛曉東，周建龍，范韜，金驍琦

心力衰竭（心衰）是各種心臟病引起的心臟收縮功能和（或）舒張功能障礙導(dǎo)致的一系列臨床綜合征，是各種心臟病變的終末階段，伴有體液潴留和活動(dòng)耐量下降，其發(fā)病率和死亡率較高，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。目前全球有近2600萬(wàn)心衰患者，僅美國(guó)就有500～600萬(wàn)[1]，中國(guó)至少有450萬(wàn)[2]。以往治療慢性心衰的常用藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等，雖然使心衰的預(yù)后明顯改善，但目前該病首診后5年內(nèi)病死率仍高達(dá)50%[3]，提示我們應(yīng)積極探尋新的藥物治療慢性心衰，而沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的出現(xiàn)為慢性心衰的治療提供了新的思路[4]。本研究旨在將沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與貝那普利比較，探討其治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的臨床療效及對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素活性和粒淋比等的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選取2018年6月至2019年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬常熟醫(yī)院心血管內(nèi)科門(mén)診及住院的慢性心衰患者100例，其中男性54例，女性46例，年齡45～80（59.05±6.88）歲，均符合2014年中國(guó)心力衰竭診斷治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程＞3個(gè)月；年齡＞18歲；紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml（若入選前1年內(nèi)曾因心衰住院，則要求NT-proBNP≥400 pg/ml）；使用ACEI/ARB類藥物至少4周；β受體阻滯劑至少4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往出現(xiàn)血管水腫；癥狀性低血壓，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；嚴(yán)重肝腎功能不全；心臟瓣膜疾病、限制性（浸潤(rùn)性）心肌病、梗阻性心肌病、心包疾病、心肌炎等；有急性失代償性心衰；有慢性肺部疾病史且急性發(fā)作者；血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、慢性結(jié)締組織病、自身免疫疾病及惡性腫瘤；近期（≤1個(gè)月）有短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、冠脈綜合征；近期（≤1個(gè)月）內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)；妊娠及哺乳期婦女；精神病者。停藥標(biāo)準(zhǔn)：服用貝那普利或沙庫(kù)巴曲/纈沙坦后出現(xiàn)不良反應(yīng)無(wú)法耐受者；收縮壓＜90 mmHg或出現(xiàn)癥狀性低血壓。研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選者按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組及對(duì)照組，每組各50例。

1.2 方法

1.2.1 治療入選患者均給予常規(guī)抗心衰治療（休息、限鈉、利尿劑、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等），觀察組在此基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦[國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171054，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格：100 mg（沙庫(kù)巴曲49 mg/纈沙坦51 mg]，在ACEI或ARB停用至少36 h后啟用，起始劑量為50 mg，2/d，直至目標(biāo)劑量為200 mg，2/d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝那普利（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030514，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格：10 mg），按入組前服用ACEI或ARB的等效劑量逐漸遞增，直至目標(biāo)劑量20 mg，1/d。兩組均持續(xù)治療24周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法患者在治療24周前后抽取肘靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定血漿腎素活性（PRA）、醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素（NE）；酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NT-proBNP；免疫透射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）；全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清白蛋白（ALB），計(jì)算hs-CRP與ALB比值（CRP/ALB）；用PHILIP公司IE33型多普勒超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)患者治療前后的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 療效判斷當(dāng)治療后NT-proBNP水平降幅≥30%作為有效的標(biāo)準(zhǔn)[5]，有效率（%）=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，治療前后均數(shù)間差異采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者在年齡、性別、NYHA分級(jí)、病因（擴(kuò)張型心肌病、冠心病、高血壓性心臟?。┑缺容^，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者臨床治療有效率比較觀察組患者的臨床治療有效率高于對(duì)照組[40例（85.1%）vs. 31例（64.6%），P＜0.05]。

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的比較治療前兩組患者PRA、ALD、AngⅡ及NE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療24周后，兩組的PRA、ALD、AngⅡ及NE較前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；治療24周后與對(duì)照組比較，觀察組患者NE、PRA、ALD及AngⅡ顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的比較

2.4 兩組患者治療前后LVEF、NT-proBNP及炎性指標(biāo)的比較治療前兩組患者LVEF、NT-proBNP、hs-CRP、NLR及CRP/ALB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療24周后，兩組的NT-proBNP、hs-CRP、NLR及CRP/ALB較前降低，LVEF較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；治療24周后與對(duì)照組比較，觀察組患者h(yuǎn)s-CRP及NLR明顯降低，LVEF明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前后LVEF、NT-proBNP及炎性指標(biāo)的比較

3 討論

目前認(rèn)為，慢性心衰發(fā)病的重要病理機(jī)制是心肌重構(gòu)和心室重塑[6]，而神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過(guò)度激活與心肌重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活可產(chǎn)生大量神經(jīng)內(nèi)分泌因子如ALD、AngⅡ、NE等，導(dǎo)致心衰癥狀加重[7]。因此，可測(cè)定血漿ALD、AngⅡ、NE等，作為評(píng)估心衰嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)藥物治療反應(yīng)的標(biāo)記物及藥物治療的新靶標(biāo)。在心衰早期，機(jī)體已經(jīng)激活了交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），血漿NE水平顯著升高，加重心臟負(fù)荷和心肌耗氧，從而使心肌細(xì)胞凋亡及壞死[8]。心衰時(shí)血漿腎素增多，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），使AngⅡ和ALD水平增高。AngⅡ通過(guò)結(jié)合Ang受體，使血壓升高、交感縮血管中樞緊張、刺激ALD的合成與釋放等，過(guò)多的ALD導(dǎo)致水鈉潴留和血容量增多，導(dǎo)致心衰加重[9]。

目前心衰的藥物治療雖在一定程度上改善預(yù)后和降低死亡率[10]，仍需尋找能進(jìn)一步降低死亡率的治療方法。心衰的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀，更重要的是拮抗SNS和RAAS，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，進(jìn)一步延緩心肌重構(gòu)，降低患者心衰住院率和病死率。沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是一種新型的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，是雙效神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，具有雙靶點(diǎn)多系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用[11]。是由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1:1的比例構(gòu)成，其中纈沙坦通過(guò)阻斷AT1受體從而抑制AngⅡ介導(dǎo)的反應(yīng)，抑制醛固酮分泌及血管收縮，從而延緩心肌肥厚和纖維化[12]；另一方面沙庫(kù)巴曲可以代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶產(chǎn)生[13]，提高腦鈉肽水平，擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷。這兩種成分均能夠抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，抑制RAAS系統(tǒng)，從而產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心肌肥厚及延緩心室重構(gòu)的作用[14,15]。國(guó)外研究也顯示抑制腦啡肽酶使腦鈉肽濃度升高，血漿AngⅡ水平上升，進(jìn)而收縮血管、水鈉潴留和心室重構(gòu)[16]。因此需同時(shí)拮抗腦啡肽酶和AngⅡ才能發(fā)揮更有效地抑制心室重構(gòu)的作用[17]。

本研究中，在沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的雙重機(jī)制作用下，85.1%的觀察組患者得到有效的治療，且觀察組患者療效更好，LVEF升高更明顯，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲/纈沙坦鈉在慢性心衰治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。兩組患者在治療24周后NE、PRA、ALD及AngⅡ均有明顯下降，且觀察組患者在治療后NE、PRA、ALD及AngⅡ明顯低于對(duì)照組，表明沙庫(kù)巴曲/纈沙坦較貝那普利更能顯著抑制HFrEF患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過(guò)度激活，從而改善心功能。

近年來(lái)研究顯示炎癥與心衰的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)；炎癥因子能夠?qū)е滦募≈貥?gòu)及血管內(nèi)皮損傷[18]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是肝細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞合成的一種蛋白質(zhì)，在急性炎癥反應(yīng)時(shí)含量可升高，是一項(xiàng)敏感的反映機(jī)體炎癥情況的標(biāo)記物。它能通過(guò)一系列促炎細(xì)胞因子的作用，介導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化、凋亡及壞死；同時(shí)介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致心臟收縮功能和（或）舒張功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生及疾病進(jìn)展加重[19]。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷提升可以準(zhǔn)確的檢測(cè)低濃度C反應(yīng)蛋白，即超敏CRP（hs-CRP），它是反映低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。美國(guó)心衰2013版指南提出hs-CRP是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。楊艷等[20]認(rèn)為慢性心衰患者體內(nèi)存在非特異性炎性反應(yīng)，hs-CRP水平顯著升高，且hs-CRP與心室重構(gòu)嚴(yán)重程度密切相關(guān)。NLR融合了中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞兩種不同的免疫反應(yīng)，更加全面的反映了機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)相關(guān)因素，穩(wěn)定性較好，被認(rèn)為是一種新的潛在炎癥標(biāo)志物。Yah等[21]認(rèn)為高水平NLR是主要心臟不良事件、心源性死亡、心衰再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Musa等[22]發(fā)現(xiàn)高NLR及NT-proBNP提示患者心功能較差。NLR能夠作為心衰患者心功能?chē)?yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)[23]。目前認(rèn)為血清白蛋白（ALB）水平降低是繼發(fā)于慢性心衰之后肝臟功能障礙的表現(xiàn)，低ALB也是慢性心衰患者預(yù)后和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[24]。隨著患者心衰加重，其血清ALB水平亦降低[24]。CRP/ALB是綜合了炎癥與患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)兩方面的復(fù)合指標(biāo)，國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著心衰患者NYHA分級(jí)的提高，CRP/ALB水平隨之升高，且CRP/ALB與NT-proBNP及NLR呈正相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療24周后hs-CRP、NLR及CRP/ALB比值均明顯下降，且觀察組患者在治療后hs-CRP、NLR明顯低于對(duì)照組，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦較貝那普利能降低HFrEF患者的hs-CRP及NLR水平，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與貝那普利比較，能提高HFrEF患者的臨床療效，顯著抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過(guò)度激活，降低hs-CRP及NLR水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而延緩心室重構(gòu)及改善心功能，值得臨床推廣。