甲狀腺功能減退與心房顫動相關(guān)性的Meta分析

程曉振，陳興娟，胡影，馮玲

心房顫動（房顫）是一種室上性快速性心律失常，伴不協(xié)調(diào)的心房電活動，導(dǎo)致無效的心房收縮[1]。房顫是在世界范圍內(nèi)成人最常見的心律失常[2]，目前估計(jì)成人房顫患病率在2%～4%，隨著人群壽命的延長和對房顫診斷的加強(qiáng)，預(yù)計(jì)未來成人房顫患病率將增加2.3倍[3-6]。房顫具有顯著的發(fā)病率和死亡率，因此對患者、社會健康和健康經(jīng)濟(jì)造成重大負(fù)擔(dān)[1]。年齡增長是房顫的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但其他共病包括高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病、慢性腎病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暫停等也很重要[7-11]，可改變的危險(xiǎn)因素在預(yù)防與治療房顫的過程中起重要作用[12,13]。

甲狀腺功能減退（甲減）與房顫的多種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，包括肥胖、收縮壓、糖尿病和炎癥[14,15]。近年來，越來越多的研究開始關(guān)注甲減與房顫的關(guān)系。Jensen等[16]研究表明，甲減所致的較低靜息心率可以防止房顫的發(fā)生。近來向玉萍等[17]關(guān)于甲減與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果表明，甲減不會增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但有研究[18,19]認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)和甲減都是房顫的重要危險(xiǎn)因素。Mourtzinis等[20]研究在其招募的713 569例房顫患者中，甲減和甲狀腺功能亢進(jìn)的患病率分別為5.9%和2.3%。Zhang等[18]研究證明甲減可導(dǎo)致大鼠房顫誘發(fā)率升高和持續(xù)時(shí)間延長，甲減大鼠表現(xiàn)出更廣泛的左心房間質(zhì)纖維化。且考慮到向玉萍等研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量（5篇）及文章來源（均為國外）影響結(jié)果的準(zhǔn)確性及存在一定的語言偏倚，在當(dāng)前諸多研究對甲減和房顫的關(guān)系尚存爭議且甲亢與房顫確切相關(guān)的背景下，盡可能多的檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的研究，再次對甲減與房顫的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床預(yù)防與治療房顫提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：≥18歲人群，不限性別和種族。②研究類型：隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。③研究主題為甲減與房顫的相關(guān)性，暴露因素為甲減，根據(jù)甲狀腺激素水平判定，結(jié)局指標(biāo)為房顫的發(fā)生率，根據(jù)心電圖或動態(tài)心電圖診斷。④文獻(xiàn)中報(bào)告了優(yōu)勢比（OR）、相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）或者從其文中提供的數(shù)據(jù)可以計(jì)算得到。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。③無法獲取全文得到完整數(shù)據(jù)。④非中英文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外8個(gè)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Springer。檢索有關(guān)甲減與房顫相關(guān)性的隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。此外，查看納入研究的參考文獻(xiàn)，以便獲取更多的信息。檢索時(shí)限均為建庫至2020年10月。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式，中文檢索詞：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下、心房顫動、房顫、心律失常；英文檢索詞：“Hypothyroidism”、“Hypothyroidisms”、“Primary Hypothyroidism”、“Primary Hypothyroidisms”、“Atrial Fibrillation”、“Atrial Fibrillations”、“Fibrillation Atrial”、“Auricular Fibrillation”等。以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對結(jié)果，若有爭議則與第三方討論解決，若有不完整但比較重要的數(shù)據(jù)，通過郵件或者電話向原作者尋求完整數(shù)據(jù)，以便對納入文獻(xiàn)做出客觀評價(jià)。資料提取內(nèi)容包括：①一般資料，第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型等；②研究對象的基本特征，暴露因素、年齡分布、性別比例、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)隊(duì)列研究、病例對照研究采用NOS量表進(jìn)行評價(jià)，共包括3個(gè)類別，8個(gè)條目，≥6分為高質(zhì)量研究[21]。橫斷面研究采用斷面研究工具進(jìn)行評價(jià)，包括“是”、“否”、“不清楚”3個(gè)判斷，7條指標(biāo)，7個(gè)給分點(diǎn)，每項(xiàng)研究最多7分，Combie評分＜4、4～5.5和6～7分別表示低、中和高質(zhì)量[22]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將RR等效于OR，以優(yōu)勢比OR、95%CI表示效應(yīng)量。若研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。≒≥0.1，I2≤50%）則采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性大（P＜0.1，I2＞50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[23]。異質(zhì)性大者應(yīng)進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或進(jìn)行描述性分析[24]。若敏感性分析的結(jié)果顯示差異顯著，則認(rèn)為 Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較差，可信度較低；反之，則穩(wěn)定性較好，可信度較高[25]。當(dāng)納入研究數(shù)量≥10篇時(shí)，用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選納入流程及結(jié)果初步檢索到1764篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后共納入11篇[26-36]符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，其中英文文獻(xiàn)9篇[26-29,31,33-36]，中文文獻(xiàn)2篇[30,32]。10篇為隊(duì)列研究[26-35]，1篇[36]為橫斷面研究。篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評價(jià)結(jié)果共納入11篇研究，最大樣本量576 218例，最小樣本量258例，暴露組15 321例，對照組573 847例，房顫累計(jì)發(fā)生18 959例。10項(xiàng)隊(duì)列研究NOS平均得分8.3分，1項(xiàng)橫斷面研究Combie得分6分，總體納入研究質(zhì)量較高，表1～3。

表1 納入研究基本信息

表2 隊(duì)列研究量表評分

表3 橫斷面研究量表評分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 甲減與房顫相關(guān)性首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.00001，I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，甲減增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.50，95%CI：1.12～2.00，P=0.006）。本研究異質(zhì)性較高，對其進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除一項(xiàng)研究[34]質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，研究間異質(zhì)性降低，結(jié)果未發(fā)生改變，圖3。

圖3 甲狀腺功能減退與房顫相關(guān)性森林圖

2.3.2 亞組分析在11項(xiàng)研究中有6項(xiàng)研究[26,27,29,32,35,36]對暴露因素進(jìn)行了分類，分別是臨床甲減、亞臨床甲減。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（P=0.002，I2=69%）。結(jié)果表明，亞臨床甲減增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.63，95%CI：1.10～2.41，P=0.01），而臨床甲減與房顫的發(fā)生無關(guān)（OR=2.68，95%CI：0.19～37.57，P=0.47），圖4。對其進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)排除一項(xiàng)研究[27]時(shí)，亞臨床甲減組研究間異質(zhì)性顯著降低，結(jié)果未發(fā)生改變，提示結(jié)果穩(wěn)定，而臨床甲減組結(jié)果發(fā)生方向性改變，結(jié)果顯示，臨床甲減顯著增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=13.38，95%CI：1.38～129.70，P=0.03），圖5。

圖4 不同暴露因素與房顫相關(guān)性的森林圖

圖5 不同暴露因素與房顫相關(guān)性的敏感性分析森林圖

納入研究中有7項(xiàng)[26,29,31-35]研究為心臟術(shù)后患者，2項(xiàng)[27,28]研究為社區(qū)人群，2項(xiàng)[30,36]研究分別為穩(wěn)定性心絞痛、肥厚型心肌病患者。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（P＜0.00001，I2=81%），結(jié)果顯示，甲減增加社區(qū)人群（OR=1.12，95%CI：1.02～1.23，P=0.02）、穩(wěn)定性心絞痛患者（OR=3.57，95%CI：1.52，8.36，P=0.003）、肥厚型心肌?。∣R=2.62，95%CI：1.46～4.71，P=0.001）患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而與心臟術(shù)后患者房顫的發(fā)生無關(guān)（OR=1.45，95%CI：0.87～2.40，P=0.16），圖6。對心臟術(shù)后患者組進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)排除一項(xiàng)[34]質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，研究間異質(zhì)性顯著降低，結(jié)果發(fā)生方向性轉(zhuǎn)變，結(jié)果顯示甲減增加心臟術(shù)后患者房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.74，95%CI：1.29～2.35，P=0.0003），圖7。

圖6 研究對象的森林圖

圖7 心臟術(shù)后人群敏感性分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚將納入研究的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，由圖8可知漏斗圖兩側(cè)較對稱，提示納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。

圖8 發(fā)表偏倚森林圖

3 討論

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，其中10篇隊(duì)列研究，1篇橫斷面研究，總樣本量589 168例，房顫累計(jì)發(fā)生18 959例。暴露因素根據(jù)甲狀腺激素水平判定，結(jié)局指標(biāo)房顫的發(fā)生率根據(jù)心電圖或動態(tài)心電圖診斷。大部分納入研究對常見混雜因素如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓進(jìn)行了校正。納入研究NOS、Combie評分總體較高。本研究結(jié)論具有較高的可靠性和穩(wěn)定性。

甲減是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或外周組織作用減弱而引起的全身代謝減低綜合征，甲減根據(jù)程度分為臨床甲減及亞臨床甲減[37]。女性甲減患病率高于男性，年齡越大, 甲減患病率越高[38-40]。甲減與心血管危險(xiǎn)因素的增加以及亞臨床和顯性心血管疾病有關(guān)[41]，所有這些都易導(dǎo)致房顫的發(fā)生。本研究主要結(jié)果：與甲狀腺功能正常組相比，甲減增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然甲減和房顫的確切機(jī)制很難解釋，但有報(bào)道稱，甲減可引起心肌細(xì)胞離子電流的改變和L型鈣電流的減少及肌漿網(wǎng)鈣腺苷三磷酸酶活性的減少，這是在致心律失常離子重塑中觀察到的現(xiàn)象[42,43]。Biondi等[44]研究認(rèn)為甲減可能通過增加心房間質(zhì)纖維化而導(dǎo)致房顫。Liu等[45]研究認(rèn)為甲減可以上調(diào)神經(jīng)生長因子的蛋白表達(dá)并刺激心房交感神經(jīng)重構(gòu)，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。亞組分析顯示，亞臨床甲減增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床甲減與房顫的發(fā)生無關(guān)，原因可能是臨床甲減患者經(jīng)常能夠得到及時(shí)有效的治療，而亞臨床甲減往往不被重視[46]，臨床甲減患者接受左旋甲狀腺素治療，左旋甲狀腺素可在一定程度上逆轉(zhuǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，例如擬甲狀腺藥物可降低致動脈粥樣硬化的脂蛋白水平[47]。不同暴露因素與房顫關(guān)系的敏感性分析顯示，臨床甲減組與房顫的關(guān)系發(fā)生方向性改變，臨床甲減顯著增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床甲減與房顫的關(guān)系存在爭議，我們分析原因，可能與Selmer等[27]研究未及時(shí)排除服用影響甲狀腺功能藥物的臨床甲減人群。研究對象亞組分析中，甲減均能增加社區(qū)人群、穩(wěn)定性心絞痛、肥厚型心肌病患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而與心臟術(shù)后患者無關(guān)，與向玉萍等[17]研究結(jié)論不同，其認(rèn)為甲減與社區(qū)人群房顫的發(fā)生無關(guān)，我們閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，原因?yàn)槠湮磳elmer等[27]研究中亞臨床甲減組納入分析，正如我們上面所述，臨床甲減患者常能得到及時(shí)有效的治療從而影響其與房顫的關(guān)系。心臟術(shù)后組敏感性分析顯示，甲減與心臟術(shù)后人群房顫的關(guān)系發(fā)生方向性改變，提示亞組分析結(jié)果不穩(wěn)定，甲減與房顫的關(guān)系在心臟術(shù)后人群中存在爭議，我們分析原因，可能與Komatsu等[34]研究未控制混雜因素有關(guān)。

研究的局限性：①納入的10篇隊(duì)列研究大部分為回顧性分析，資料記錄的完整性和真實(shí)性欠準(zhǔn)確，影響結(jié)果的可靠性，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大。②本研究中只有Selmer、Kim等[27,28]兩項(xiàng)研究的樣本量較大，其余文獻(xiàn)樣本量均較少，不能很好的論證人群中甲減與房顫的相關(guān)性。③僅有Selmer、Liu等[26,36]兩項(xiàng)研究根據(jù)甲狀腺激素水平，將暴露因素分為臨床甲減、亞臨床甲減。此外，所有研究均沒有對結(jié)局指標(biāo)房顫進(jìn)行分類，建議今后研究能夠?qū)诇p和房顫的類型進(jìn)行分層分析，以探究不同甲減與不同房顫的關(guān)系。④納入研究僅對部分混雜因素進(jìn)行了控制，而房顫的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，建議今后研究盡可能多納入房顫的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并對房顫的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素進(jìn)行分層分析[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)甲減與房顫存在相關(guān)性，甲減能夠增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是房顫的危險(xiǎn)因素，但受納入研究數(shù)量、質(zhì)量的影響，未來需要更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。