氨基末端B型尿鈉肽前體在早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉診治中應(yīng)用

陳凱權(quán)，徐艷，吳銘，馬進(jìn)，王軍

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）系肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈相連的血管通道，生后3 d 絕大多數(shù)足月兒已經(jīng)關(guān)閉，約30% 早產(chǎn)兒不能關(guān)閉，胎齡越小，關(guān)閉率越低，形成顯著血流動(dòng)力學(xué)異?；虺霈F(xiàn)臨床癥狀風(fēng)險(xiǎn)越大，部分病兒甚至并發(fā)呼吸困難惡化、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室周圍-腦室內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。所以臨床出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)顯著動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant PDA，hsPDA），應(yīng)積極干預(yù)，預(yù)防進(jìn)展為癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（symptomatic PDA，sPDA）。臨床多依據(jù)心臟彩超診斷PDA，而PDA 病兒超聲結(jié)果滿足以下一項(xiàng)及以上者診斷hsPDA：檢查導(dǎo)管內(nèi)徑＞1.5 mm、左房與主動(dòng)脈根部直徑比＞1.6、舒張壓肺動(dòng)脈內(nèi)雙向返流等。但這種單純基于超聲監(jiān)測(cè)導(dǎo)管直徑等參數(shù)大小診斷hsPDA 的手段，由于操作人員技術(shù)水平差異及未充分考慮病兒大小或成熟程度等因素，仍有相當(dāng)?shù)木窒扌?。近年來研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽及氨基末端B 型尿鈉肽前體（N. Terminal pro B. Type natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度與PDA分流量有很好的相關(guān)性，可以用以預(yù)測(cè)PDA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，用于早產(chǎn)兒PDA 的診治。但由于監(jiān)測(cè)方法不同及缺乏大樣本量研究，尚無權(quán)威hsPDA 診斷閾值及治療后導(dǎo)管關(guān)閉的切割值。本研究以115例病兒作為對(duì)象，旨在研究NT-proBNP 在PDA 診斷及治療中的意義，探尋預(yù)測(cè)hsPDA的NT-proBNP閾值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1

研究對(duì)象 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，經(jīng)病兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，選取2019年1月至2020年7月蚌埠醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院新生兒科收治的115例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：存活并好轉(zhuǎn)出院的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除PDA 外的先天性心臟病、窒息、敗血癥、呼吸衰竭等。

1.1.2

干預(yù)方法及分組 出生后3 d 完善首次心臟彩超檢查，依據(jù)超聲結(jié)果及臨床癥狀進(jìn)行分組。PDA 已經(jīng)關(guān)閉的病兒列為無PDA 組（nPDA 組），46例；病兒心臟彩超PDA 直徑＞1.5 mm，伴有心動(dòng)過速、寬脈壓、心前區(qū)聽診時(shí)有持續(xù)雜音、肝腫大等臨床癥狀，列為血流動(dòng)力學(xué)顯著動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hsPDA組），38 例；否則列為無癥狀性PDA 組（asymptomatic patent ductus arteriosus，asPDA 組），31例。以上三組胎齡、體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見表1。hsPDA 組病兒，予口服對(duì)乙酰氨基酚，15 mg/kg，每6 小時(shí)1 次，治療3 d 后復(fù)查心臟彩超，PDA 關(guān)閉列為關(guān)閉組，否則列為未關(guān)閉組。

表1 nPDA、asPDA、hsPDA組早產(chǎn)兒出生胎齡、體質(zhì)量及生后3 d NT-proBNP值比較/M（P25，P75）

1.2 方法

1.2.1

儀器 本研究采用西門子ACUSON SC2000c彩色超聲儀完善心臟彩超檢查及Snibe 品牌的MAGLUMI 4000 PLUS型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑進(jìn)行NT-proBNP檢測(cè)。

1.2.2

檢測(cè) 依據(jù)NT-proBNP分泌特點(diǎn)，監(jiān)測(cè)病兒生后3 d 心臟彩超及NT-proBNP 值，hsPDA 組治療3 d后（生后第7天）復(fù)查NT-proBNP。

1.2.3

評(píng)估 分別對(duì)nPDA、asPDA、hsPDA 三組首次NT-proBNP 值、關(guān)閉組與未關(guān)閉組治療前的NTproBNP 值、兩組治療后NT-proBNP 值比較；使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）預(yù)測(cè)診斷hsPDA的最佳切點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及下、上四分位數(shù)[

M

（

P

，

P

）］表示，兩獨(dú)立樣本比較采用Mann-Whiteny

U

檢驗(yàn)，多個(gè)獨(dú)立樣本比較采用Krukal-Wallis

H

檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。繪制生后3 d 血清NT-proBNP ROC 曲線，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度及約登指數(shù)，分析其診斷價(jià)值。

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 nPDA、asPDA、hsPDA 組首次NT-proBNP 值比較

三組生后3 d NT-proBNP 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.001），asPDA 組高于nPDA 組，hsPDA 組明顯高于asPDA組（均

P

＜0.05），見表1。

2.2 hsPDA 早產(chǎn)兒關(guān)閉組與未關(guān)閉組治療前后NT-proBNP 值比較

hsPDA 組病兒治療前后關(guān)閉組NT-proBNP 值均顯著低于未關(guān)閉組（

P

＜0.001），見表2。 hsPDA 組治 療前NT-proBNP 值為9830（6251，12961）ng/L，治療后降為4972（2011.25，7480.25）ng/L（

Z

=-5.373，

P

＜0.001）。

表2 血流動(dòng)力學(xué)顯著異常動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hsPDA）早產(chǎn)兒關(guān)閉組與未關(guān)閉組治療前后氨基末端B型尿鈉肽前體（NTproBNP）值比較/[ng/L，M（P25，P75）］

2.3 預(yù)測(cè)診斷hsPDA 的閾值

生后3d，血清NTproBNP 預(yù)測(cè)hsPDA 的AUC 為0.881，NT-proBNP 為9875.50 ng/L，此值預(yù)測(cè)診斷hsPDA 的靈敏度為0.842，特異度為0.895，約登指數(shù)為0.737，見圖1。

圖1 受試早產(chǎn)兒NT-proBNP值的ROC曲線圖

3 討論

早產(chǎn)兒PDA 作為一條異常血管通道，當(dāng)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)顯著改變，診斷hsPDA，可出現(xiàn)心臟雜音加重、脈壓差增大、氧依賴、喂養(yǎng)不耐受等臨床癥狀。所以多數(shù)臨床醫(yī)生選擇hsPDA 作為干預(yù)指征。而超聲是臨床診斷、預(yù)測(cè)大中型PDA 主要手段，但鑒于醫(yī)生水平差異、主觀因素影響、部分參數(shù)檢測(cè)技術(shù)要求較高等，干擾檢查準(zhǔn)確性，所以超聲預(yù)測(cè)PDA治療時(shí)機(jī)及預(yù)后評(píng)估仍有一定局限性。

臨床研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)心室壁擴(kuò)張，心肌細(xì)胞受到牽拉，細(xì)胞顆粒增加分泌腦鈉肽前體原（preproBNP），preproBNP 裂解成腦鈉肽和NT-proBNP，已常規(guī)常應(yīng)用于心功能衰竭的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層。相較于腦鈉肽，NT-proBNP 半衰期更長(zhǎng)，血清濃度穩(wěn)定性好，所以應(yīng)用心臟彩超聯(lián)合NT-proBNP 可更有效協(xié)助心臟衰竭及先天性心臟病診治。Nir 等曾經(jīng)對(duì)690例18歲以下兒童的NT-proBNP分泌特點(diǎn)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：無PDA 病兒生后1 d NT-BNP 值達(dá)到峰值，以后逐漸下降，這可能與病兒出生初肺動(dòng)脈壓較高及心室負(fù)荷大有關(guān)，而PDA 病兒出生當(dāng)天就明顯升高，1 周內(nèi)逐漸增加。本研究中發(fā)現(xiàn)，生后3 d asPDA、hsPDA 兩組病兒較nPDA 組的NTproBNP 值明顯增高，這與NT-proBNP分泌特點(diǎn)相符。且生后3 d，hsPDA 組NT-proBNP 明顯高于asPDA 組，表明NT-proBNP 濃度與PDA 大小及分流程度呈正相關(guān)，且有相關(guān)臨床研究表明NT-proBNP值越大，需要手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)越高，但由于缺少大樣本的研究，預(yù)測(cè)hsPDA 的NT-proBNP 閾值尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過ROC 曲線預(yù)測(cè)hsPDA 的臨界值為9875.50 ng/L，與Farombi-Oghuvbu 等研究預(yù)測(cè)的臨界值11395 ng/L 接近，且靈敏度達(dá)84.2%，特異度89.5%。

本研究采用對(duì)乙酰氨基酚治療hsPDA，多項(xiàng)Meta分析表明無論使用對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬、還是布洛芬與吲哚美辛，雖然藥物不同，但可能對(duì)胃腸道、腎臟等產(chǎn)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)均存在。國(guó)外已有學(xué)者開展使用腦鈉肽指導(dǎo)吲哚美辛治療早產(chǎn)兒PDA 的研究，降低了藥物應(yīng)用時(shí)間和劑量，而關(guān)閉率無明顯差別。本研究hsPDA 組病兒經(jīng)藥物干預(yù)后NT-proBNP 大幅下降，而張永生等通過監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)外科微創(chuàng)手術(shù)后病兒NT-proBNP也出現(xiàn)快速下降，兩組內(nèi)外科不同的研究均表明應(yīng)用NT-proBNP 指導(dǎo)PDA 干預(yù)治療、探尋PDA 關(guān)閉的閾值是可行的，但仍需更深入的實(shí)驗(yàn)研究加以驗(yàn)證。

PDA 是早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥，hsPDA 可造成病兒血流動(dòng)力顯著異常，由于心臟超聲的局限性，使部分病兒接受過度干預(yù)，部分病兒延誤了治療，產(chǎn)生不良后果。本研究表明NT-proBNP聯(lián)合心臟彩超檢查，可更及時(shí)、準(zhǔn)確協(xié)助PDA 診斷，在治療過程中，又可協(xié)助預(yù)測(cè)PDA 關(guān)閉可能性，為早產(chǎn)兒PDA 的診治、預(yù)后判定提供了新的評(píng)估手段。