中藥花椒化學(xué)成分及其防治神經(jīng)精神疾病的研究進展

張 紅，楊 慶，陳 穎，朱曉新

中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

中藥花椒為蕓香科植物青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.et Zucc.或花椒ZanthoxylumbungeanumMaxim.的干燥成熟果皮，又名檓、大椒、蜀椒、南椒、巴椒等[1]。青花椒表面呈灰綠色或暗綠色；花椒為紫紅色或棕紅色?；ń匪幱脷v史悠久，具有溫中散寒，除濕，止痛，殺蟲等功效；中醫(yī)臨床多用于治療膽道蛔蟲癥、血吸蟲病、蟯蟲??；還用于回乳、止痛等[2-4]。國內(nèi)外學(xué)者對花椒化學(xué)成分進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)花椒中主要含有揮發(fā)油、生物堿類、酰胺類、香豆素類、木脂素類等化學(xué)成分[5]。山椒素又稱花椒麻素，屬于酰胺類成分，是花椒的主要呈味物質(zhì)[6]。山椒素能夠與多種離子通道和受體結(jié)合，發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中藥花椒在益智、抗抑郁、治療阿爾茨海默癥、鎮(zhèn)痛等方面具有顯著作用，但針對其在神經(jīng)系統(tǒng)活性及作用機制方面缺乏系統(tǒng)的歸納總結(jié)。本文整理了中藥花椒的化學(xué)成分及近十年花椒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用的研究進展，為花椒在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)和參考。

1 花椒的化學(xué)成分

中藥花椒的法定藥用部位為果皮。國內(nèi)外學(xué)者對花椒其余部位，如葉、根、莖及種子(椒目)也有研究。本文主要對青椒或花椒的干燥成熟果皮化學(xué)成分進行整理總結(jié)。

1.1 揮發(fā)油類

花椒揮發(fā)油主要存在于花椒果皮中，其成分和含量隨著產(chǎn)地、品種、炮制和貯藏方式不同而有很大差異[7,8]。Zhang等[9]采用GC-MS法比較新鮮和干燥花椒中揮發(fā)油成分，發(fā)現(xiàn)芳樟醇、D-檸檬烯、桉樹油、3-壬酮和β-月桂烯5個主要成分在二者中含量相近。Luo等[10]對青花椒進行GC-MS分析，鑒定揮發(fā)油類成分33個，主要組分為烷、烯、醇和萜類，其中檸檬油精、桉葉油醇含量較高。Bian等[11]采用GC-MS法比較清炒法炮制前后的花椒中揮發(fā)油含量較高的化合物依次為乙酸芳樟酯、芳樟醇、檸檬烯；清炒品中揮發(fā)油含量與生品比較有一定程度降低。Zhang等[12]采用加氫蒸餾(HD)和超臨界流體CO2萃取(SFE)的方法提取花椒揮發(fā)油，HD提取物主要為芳樟醇(25.99%)、檸檬烯(19.34%)、鄰氨基苯甲酸芳樟酯(12.22%)、4-萜品醇(10.49%)、桉樹油(6.53%)和α-萜品醇(5.02%)；而SFE提取物主要為壬酸(21.43%)、γ-萜品烯(14.51%)、桉樹油(13.45%)、α-萜品醇(5.83%)和石竹烯氧化物(5.48%)，不同提取方法導(dǎo)致了花椒揮發(fā)油成分差異顯著。

表1 中藥花椒中的揮發(fā)油類Table 1 Volatile oils in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

續(xù)表1(Continued Tab.1)

1.2 生物堿類

花椒生物堿包括游離型和季銨鹽型，按母核分為喹啉類、異喹啉類、苯并菲啶類和喹諾酮四大類。Chen等[13]從中藥花椒中分離純化得到茵芋堿、香草木寧堿、合帕洛平。Liu等[14]首次在青花椒中分離出4-喹啉酮類生物堿命名為青花椒堿。Ren[15]從花椒中檢測出吳茱萸次堿、小檗紅堿和乙氧基白屈菜紅堿。Bian等[16]發(fā)現(xiàn)花椒清炒品、醋制品及酒制品與花椒生品相比總生物堿含量均升高，但是鹽制后花椒總生物堿含量較生品降低。

表2 中藥花椒中的生物堿類 Table 2 Alkaloids in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

1.3 黃酮及其苷類

花椒屬藥用植物中含有多種黃酮類成分，在植物花、葉、果實中多以苷類形式存在。Xiong等[17]從花椒中分離出金絲桃苷、槲皮素、槲皮苷、蓄苷、蘆丁、3，5，6-三羥基-7，4′-二甲氧基黃酮等黃酮類化合物。Wu等[18]從花椒中分離得到胡蘿卜苷、熊果苷等。Song[19]從花椒60%的丙酮-水提取物中分離到多種酚苷及黃酮類化合物，包括2-苯乙基-6-O-β-D-葡萄糖苷、3-甲氧基-苯乙醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、苯乙基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、苯基丙酸-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、4-O-β-D-吡喃葡萄糖基阿魏酸、苔黑酚葡糖苷等。Lv等[20]從花椒中分離到芫花素、淫羊藿次苷F2等。Ke等[21]從花椒果皮70%乙醇提取物中分離鑒定出8-異戊烯基山奈酚，并通過感官分析發(fā)現(xiàn)8-異戊烯基山奈酚為花椒苦味的主要來源。

圖1 中藥花椒中的生物堿類成分結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of alkaloids in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

表3 中藥花椒中的黃酮及其苷類Table 3 Flavonoids and glycosides in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

續(xù)表3(Continued Tab.3)

1.4 酰胺類

花椒中的酰胺類物質(zhì)多為鏈狀不飽和脂肪酸酰胺，多具有兩個及以上共軛雙鍵，通常具有獨特的麻味，又稱花椒麻素，常作為花椒麻味風(fēng)味評價的主要化學(xué)指標(biāo)。但是酰胺類成分與花椒辛麻味風(fēng)味特性的構(gòu)效關(guān)聯(lián)性研究還不夠深入，其分子結(jié)構(gòu)與麻味強度之間的相互關(guān)系未見系統(tǒng)報道。中藥花椒中主要酰胺類物質(zhì)包括羥基-α-山椒素、羥基-β-山椒素、羥基-γ-山椒素、羥基-ε-山椒素、羥基-γ-異山椒素等[22]。Tian等[23]在中藥花椒中還鑒定出8個異丁酰胺類化合物，分別為qinbunamide A、qinbunamide B、qinbunamide C、ZP-amide A、ZP-amide B、ZP-amide E、ZP-amide C、ZP-amide D。Wang等[24]在花椒果皮中分離得到 zanthoamide A～D的4種酰胺類成分。Mei等[25]在中藥花椒中分離出(2E，7E，9E)-6，11-二酮-2′-羥基-N-異丁基-2，7，9-十二烷三烯酰胺和(2E，6E，8E)-10-醛基-2′-羥基-N-異丁基-2，6，8-十烷三稀酰胺等酰胺類成分。Huang等[26]從中藥花椒中分離出(2E，7E，9E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6，11-二氧代-2，7，9-十二碳三烯酰胺。

表4 中藥花椒中的酰胺類物質(zhì)Table 4 Amides in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

續(xù)表4(Continued Tab.4)

1.5 香豆素類

香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯，具有芳香氣味。香豆素類化合物的母核包括簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類三種；中藥花椒中的香豆素類包括香柑內(nèi)酯、脫腸草素(7-甲氧基香豆素)、濱蒿內(nèi)酯、傘形花內(nèi)酯、美花椒內(nèi)酯等[21,27]。

表5 中藥花椒中的香豆素類物質(zhì)Table 5 Coumarin substances in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

1.6 木脂素類

木脂素是一類由多個苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物，多數(shù)呈游離狀態(tài)，大多為二聚體，遇酸易異構(gòu)化，少數(shù)可見三聚體、四聚體。中藥花椒中木脂素大多為左旋異構(gòu)體，主要有桉脂素、芝麻素、細辛脂素、辛夷脂素等[28]。

表6 中藥花椒中的木脂素類成分Table 6 Lignans in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

圖2 中藥花椒中的酰胺類成分結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structural formula of amides in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

1.7 其他類

中藥花椒中還有芳香酸衍生物、三萜、甾醇、烴類等其他組分，如對羥基苯丙烯酸甲酯、β-谷甾醇、二十九烷等[29]。此外，花椒中還含有豐富多種微量元素和脂肪酸，其中不飽和脂肪酸占脂肪酸總量的83.53%，其含量由高至低依次為油酸、亞油酸、亞麻酸[30]。

表7 中藥花椒中的其他物質(zhì)Table 7 Other substances in traditional Chinese medicine Zanthoxyli Pericarpium

續(xù)表7(Continued Tab.7)

2 花椒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用

2.1 改善認知功能

β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)沉積所形成的老年斑是阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病的重要原因[31]。N-[2-(3，4二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺，又稱gx-50，是Wei等[32]從花椒中提取分離出的一種具有神經(jīng)保護作用的酰胺類成分。Tang等[33]研究發(fā)現(xiàn)gx-50可穿透血腦屏障并分解Aβ低聚物，抑制大腦皮層中Aβ低聚物的累積，從而抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，降低神經(jīng)元鈣的毒性，提高AD小鼠的認知能力。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是突觸形成和可塑性的重要調(diào)節(jié)劑。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是一種神經(jīng)元中的核蛋白，磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合(p-CREB)在學(xué)習(xí)和記憶功能的形成、突觸可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34]。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)提取自中藥花椒的羥基-α-山椒素(HSA)能夠顯著改善東莨菪堿所致的小鼠認知障礙。HAS可減緩東莨菪堿誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元形態(tài)變化和凋亡，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，增加乙酰膽堿(ACh)含量，提高BDNF和p-CREB的表達；HAS減輕東莨菪堿所致的認知障礙與增強膽堿能系統(tǒng)的活性和增加CREB/BDNF信號通路的表達有關(guān)。

核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)是調(diào)控細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路作為Nrf2的上游信號通路之一，參與促進細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要調(diào)控因子Nrf2-Keap1二聚體解離，改善細胞氧化應(yīng)激[36,37]。花椒二氯甲烷提取物和揮發(fā)油均可激活PI3K/AKT通路，促進Nrf2和Keap1進入細胞核內(nèi)，從而減弱D-半乳糖(D-gal)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[38]。

中藥花椒含有大量不飽和脂肪酸α-亞麻酸[30]。Tian等[39]發(fā)現(xiàn)α-亞麻酸在腦內(nèi)可進一步延伸碳鏈，增加雙鍵個數(shù)，生成二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，使具有促進神經(jīng)傳導(dǎo)、突觸生長作用的DHA在腦神經(jīng)細胞中大量富集，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力。

認知功能障礙，記憶力減退是衰老的主要特征之一。自由基理論是衰老發(fā)生的生物學(xué)機制被認廣泛可的理論之一[40]。Zhang等[41]以D-gal致衰老小鼠為模型，觀察花椒總多酚類(ZPPC)化合物對D-gal致衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶力的作用，Morris 水迷宮實驗結(jié)果表明 ZPPC顯著縮短了逃避潛伏期，ZPPC給藥組超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，丙二醛(MDA)含量減少，提示ZPPC可通過減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、降低脂質(zhì)過氧化物的含量、提高機體抗氧化能力和清除自由基能力。

2.2 抗抑郁、焦慮

在花椒中提取的多酚類成分抗抑郁作用已被大量實驗所證實，ZPPC能顯著提高雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致腦卒中后抑郁大鼠腦組織5-羥色胺(5-HT)水平；對卵巢摘除導(dǎo)致的抑郁小鼠也有顯著的改善作用；ZPPC急性給藥對行為絕望模型小鼠也表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用其機制與抑制腦組織單胺氧化酶-A(MAO-A)活性有關(guān)[42-44]。Zhou等[45]發(fā)現(xiàn)ZPPC能明顯增加慢性應(yīng)激所致抑郁大鼠在曠場箱體中的活動度和對中心區(qū)的探索次數(shù)，劑量依賴性地減少其在強迫游泳中的行為絕望時間，還能降低血清中皮質(zhì)酮和IL-1β水平，同時降低腎上腺皮質(zhì)厚度，其作用機制可能與其增強免疫功能、保護腎上腺結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。Chen等[46]從花椒95%乙醇提取物中分離到21種異丁基羥酰胺類化合物，其中9種能在體外改善皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的大鼠嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞活力降低，異丁基酰胺類成分在體外對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細胞的抗抑郁作用與其較短的不飽和脂族鏈尤其是羰基官能團有關(guān)。

焦慮癥(ADs)是全世界最普遍的精神疾病，應(yīng)激誘導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激活和腸道菌群失調(diào)可能引起ADs的發(fā)作[47]。Wei等[48]發(fā)現(xiàn)花椒揮發(fā)油可通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和恢復(fù)腸道菌群的失調(diào)來改善了應(yīng)激誘導(dǎo)的菌群-腸腦軸的異常，減輕慢性不可預(yù)測壓力引起的焦慮行為。

2.3 鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)痛作用是花椒的主要功效之一，臨床上多用于頭痛、牙痛和腹脘冷痛的治療。青花椒與花椒的水提取液均有鎮(zhèn)痛作用，在相同劑量下青花椒的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于花椒[49]?；ń匪笠簩φ４笫笥墟?zhèn)痛作用，且具有時間規(guī)律性和劑量依賴性[50]。Bian等[51]發(fā)現(xiàn)花椒生品及花椒清炒品揮發(fā)油部位灌胃給藥可對抗冰醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體次數(shù)增加。Wu等[52]發(fā)現(xiàn)花椒揮發(fā)油與維拉帕米合用后，表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用，且能協(xié)同維拉帕米抑制蟾蜍坐骨神經(jīng)神經(jīng)動作電位的傳導(dǎo)?；ń窊]發(fā)油臨床上常用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、腰部扭傷或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛[53-55]。花椒總生物堿能劑量依賴性延長熱痛反應(yīng)中小鼠舐后足的時間，表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用[56]?；ń分械囊鹩髩A也是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的活性成分之一[57]。

炎癥與神經(jīng)根型頸椎病的疼痛密切相關(guān)，炎癥的浸潤過程中多種炎癥因子如TNF-α、IL-1β、環(huán)氧化酶-2(COX-2)等大量釋放。Zhang等[58]發(fā)現(xiàn)中藥花椒的酰胺類成分能顯著降低神經(jīng)根型頸椎病大鼠血清中的TNF-α、IL-1β、COX-2 的水平，還能降低能顯著降低大鼠疼痛行為和步態(tài)障礙的評分，提高痛閾，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2.4 麻醉作用

中藥花椒水浸液能夠降低對蟾蜍離體坐骨神經(jīng)的興奮性，還可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，這可能是花椒產(chǎn)生局麻作用的基礎(chǔ)[59]。花椒揮發(fā)油被廣泛用于拔牙中口腔黏膜麻醉[60]。Bryant等[61]從中藥花椒中分離得到羥基-α-山椒素，將其涂抹于舌面30 s后即有麻刺感，可持續(xù)10～20 min，表明花椒酰胺類成分具有較強局部麻醉作用。羥基-β-山椒素、羥基-α-山椒素和羥基-γ-山椒素對表面麻醉和浸潤麻醉也均有作用，其中羥基-α-山椒素的作用最強。在表面麻醉中，以上三種花椒酰胺類成分的ED50值較利多卡因低，較地布卡因和丁卡因高。在局部麻醉中，羥基-α-山椒素的ED50值高于丁卡因和利多卡因，與普魯卡因接近[62]，這種強度可用于較小的外科手術(shù)麻醉[63]。早期臨床上消化道纖維內(nèi)窺鏡檢查前服用花椒浸液能抑制胃腸運動，具較強麻醉作用，對粘膜麻醉效力僅次于地卡因[64]。

2.5 神經(jīng)保護及其他作用

神經(jīng)生長因子(NGF)是具有神經(jīng)元營養(yǎng)和神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的神經(jīng)細胞生長調(diào)節(jié)因子。Tian等[23]研究發(fā)現(xiàn)花椒中酰胺類物質(zhì)能夠增強NGF介導(dǎo)的大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞中的神經(jīng)軸突生長，增強NGF的神經(jīng)營養(yǎng)活性。鐵死亡是一種獨特的程序性細胞死亡方式，特點為細胞內(nèi)過量的鐵離子、脂質(zhì)過氧化物及相關(guān)代謝產(chǎn)物的蓄積，并可出現(xiàn)質(zhì)膜多元不飽和脂肪酸的過氧化反應(yīng)。Zhang等[65]研究中藥花椒中的7種異丁基酰胺化合物對細胞鐵死亡的作用，其中四氫花椒素(tetrahydrobungeanool)可逆轉(zhuǎn)HT22 海馬神經(jīng)元細胞數(shù)目減少，改善細胞皺縮和胞質(zhì)凝聚，劑量依賴性逆轉(zhuǎn)鐵誘導(dǎo)細胞死亡激活劑(erastin)導(dǎo)致的細胞程序性死亡。

3 中藥花椒抗神經(jīng)精神疾病相關(guān)作用靶點

花椒麻素是在花椒中提取的長鏈不飽和酰胺類物質(zhì)，作為最主要的呈麻味物質(zhì)，羥基-α-山椒素、羥基-β-山椒素、羥基-γ-山椒素等與多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的藥物靶點(如：大麻素受體 CBR、香草酸受體 TRPV1)的親和力極強，可激活或阻斷多種離子通道，在改善學(xué)習(xí)記憶、鎮(zhèn)痛、麻醉等多方面表現(xiàn)出顯著的活性[66]。

3.1 大麻素受體

大麻素受體(canna-binoid receptor，CBR)主要包括CB1R和CB2R兩個亞型。CB2激動劑對AD小鼠的病理學(xué)改變和行為缺陷表現(xiàn)出顯著的改善作用[67]。CB2R分布于小膠質(zhì)細胞膜表面，在AD、亨廷頓舞蹈病、猿猴免疫缺陷病毒誘發(fā)的腦炎等疾病中上調(diào)[68,69]。Aβ作用于體外培養(yǎng)的大鼠皮層后，CB2R選擇性激動劑可阻斷小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。CB2受體的激活可減弱與AD相關(guān)的早期促炎性小膠質(zhì)細胞M1型轉(zhuǎn)化信號通路的激活，發(fā)揮著神經(jīng)保護作用[70]。Dossou等[71]發(fā)現(xiàn)中藥花椒分離得到的γ-山椒素對CB2R有64%的激動活性，對CB1R顯示出顯著的拮抗作用，提示γ-山椒素可能通過激動CB2R使神經(jīng)小膠質(zhì)細胞表型發(fā)生變化，從而減少小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。

3.2 瞬時受體電位香草酸受體

瞬時受體電位香草酸受體1(transient receptor potentia1 vanilloid 1，TRPV1)，又稱辣椒素受體，在小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中功能性表達。TRPV1介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞上內(nèi)源性睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)的產(chǎn)生阻止多巴胺神經(jīng)元的活性變性，從而作用于帕金森病大鼠模型中的黑色多巴胺神經(jīng)元上的CNTF受體α(CNTFRα)，導(dǎo)致其運動行為恢復(fù)[72]。TRPV1通過抑制氧化應(yīng)激并減少大鼠大腦中ROS的激活，在血管性癡呆和亨廷頓舞蹈病中也表現(xiàn)出保護作用[73]。Koo等[74]研究花椒中酰胺類成分HAS對異源表達的17個瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)離子通道的活化作用，結(jié)果顯示HAS僅對TRPV1和TRPA1轉(zhuǎn)染的HEK293細胞具有受體激動活性，誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)向電流及Ca2+內(nèi)流，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但HAS的活化性能比辣椒素和異硫氰酸烯丙酯低。

3.3 α7煙堿型乙酰膽堿受體

α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是大腦中表達最豐富的煙堿樣受體亞型之一。α7 nAChR在神經(jīng)元中表達，并參與神經(jīng)保護和認知改善。此外，神經(jīng)膠質(zhì)細胞中也有表達，能夠通過膽堿能抗炎途徑減弱AD的炎癥反應(yīng)[75]?；ń分絮０奉愇镔|(zhì)gx-50是α7 nAChR的配體，并表現(xiàn)出高親和力，通過上調(diào)α7 nAChR的表達，進而上調(diào)JAK2/STAT3和PI3K/AKT信號通路，從而抑制Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞中促炎性細胞因子(如IL-1β)的分泌[76]。

3.4 雙孔K+通道

雙孔K+通道是一大類編碼細胞膜背景鉀電流的新型鉀通道亞型超家族，是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的重要靶點。HAS通過抑制對pH和麻醉劑敏感的KCNK3、KCNK9和KCNK18(也分別稱為TASK-1、TASK-3和TRESK)等一部分雙孔K+通道發(fā)揮局麻作用[77]，其中對KCNK3和KCNK18觀察到最大的麻醉效價，而對KCNK9效價較前兩者低。HAS通過阻斷外向K+電流使體感神經(jīng)元去極化，從而引發(fā)刺激產(chǎn)生麻刺感[78]。

3.5 電壓門控Na+通道

HAS被認為是中藥花椒鎮(zhèn)痛的主要活性成分，其靶向Aδ機械痛覺感受器上的電壓門控鈉通道(Nav)抑制其興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。HAS能夠抑制Aδ機械痛覺感受器介導(dǎo)的急性疼痛和炎性反應(yīng)疼痛；選擇性的降低機械敏感性，但對熱敏感性卻沒有影響[79,80]。HAS抑制Aδ機械感受器的機制可能是通過阻止體感神經(jīng)元子集中的電壓門控鈉電流來阻止動作電位的發(fā)射，這些電流表達了電壓門控Na+通道的獨特組合。HAS降低了電壓門控型鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8電流的幅度，但僅在Nav1.7的穩(wěn)態(tài)滅活曲線中引起了超極化偏移，表明HAS對異源表達的Nav1.7抑制作用最強[81]。

4 結(jié)語

花椒作為一種較高價值的植物資源，在食品領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，其藥用價值還有待深入開發(fā)。中藥花椒可增強膽堿能系統(tǒng)活性、減少Aβ淀粉樣蛋白的沉積、提高機體抗氧化能力和清除自由基能力、抑制腦內(nèi)的單胺氧化酶等，這些藥理活性均預(yù)示花椒在治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病如老年癡呆、抑郁癥等方面有著光明的前景。對花椒神經(jīng)保護作用機制的深入研究，可為相關(guān)藥物的開發(fā)提供新的思路和靶點。中藥花椒尤其是其酰胺類成分表現(xiàn)出的廣泛神經(jīng)系統(tǒng)藥理活性得到關(guān)注，但是其與相關(guān)受體下游通路或者相關(guān)受體之間是否存在聯(lián)系，以及其構(gòu)效關(guān)系尚不清楚；還沒有相關(guān)藥物和功能性產(chǎn)品上市。因此，深入揭示中藥花椒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶點，對于中藥花椒的藥物研發(fā)具有重要意義。