2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝標(biāo)志物特點及分析

張婷婷 周冬梅

隨著人口老齡化的進(jìn)展，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)的發(fā)生率不斷提高，成為危害健康的重大公共衛(wèi)生問題。糖尿病合并骨質(zhì)疏松多由糖代謝性因素導(dǎo)致骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)改變，骨強度降低、脆性增加，是糖尿病在骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)的慢性嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。疾病早期癥狀隱匿，多在輕微外力導(dǎo)致骨折后才被發(fā)現(xiàn)，是糖尿病致殘率最高的疾病之一[2]。國際上常采用雙能X線吸收檢測儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)作為測定骨密度(bone mineral density，BMD)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于BMD檢查存在滯后性，其對早期骨量減少的敏感度低，且僅能反映骨質(zhì)量的變化，不能完全反映骨強度，也不能反映骨骼內(nèi)有機成分的變化情況[3，4]。相比而言，骨代謝標(biāo)志物(markers of bone metabolism，MBM)可反映早期骨代謝狀態(tài)，其中反映骨代謝轉(zhuǎn)化的指標(biāo)稱為骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(biochemical bone turnover markers，BTMs)。

目前，關(guān)于糖尿病是否影響骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)仍存在爭議，尚需進(jìn)一步探討。本研究旨在通過分析糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的臨床資料，比較糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者與單純骨質(zhì)疏松患者骨代謝標(biāo)志物變化情況，探討糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝特點，分析其危險因素，為糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的臨床治療提供新思路。

對象與方法

1.研究對象：選取2015年3月～2021年3月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的骨質(zhì)疏松患者66例作為研究對象，根據(jù)其是否患有T2DM分為糖尿病合并骨質(zhì)疏松組30例(糖尿病組)和單純骨質(zhì)疏松組36例(非糖尿病組)。

2.入組及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組標(biāo)準(zhǔn)：OP診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1994年WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分：T值>-1SD為骨量正常，-2.5SD

3.資料采集：記錄患者的性別、年齡、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和既往病史，計算體重指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。禁食8h后，于次日清晨抽取患者空腹肘靜脈血，檢測骨代謝標(biāo)志物[甲狀旁腺激素(PTH)、骨堿性磷酸酶(bALP)、Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TP1NP)、β-膠原特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)、25羥基維生素D(25OHD)]、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)等相關(guān)指標(biāo)。采用DXA檢測所有患者腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖的BMD值。本研究方案經(jīng)由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(批號：XYFY2021-KL123-01)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般情況及骨密度指標(biāo)比較:本研究共納入66例患者，根據(jù)患者是否合并2型糖尿病分為糖尿病組30例患者，非糖尿病組36例患者。除BMI之外，兩組患者的一般情況及骨密度指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.兩組實驗室參數(shù)比較:兩組患者ALP、TC、TG、HLD-C、LDL-C、UA、TP1NP、OC、β-CTX、比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與非糖尿病組比較，糖尿病組PTH、25OHD、Ca、Mg降低，bALP、BMI、FBG升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

3.糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者危險因素的Logistic回歸分析：以T2DM為因變量，以單因素分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，擬納入BMI、25OHD、bALP、PTH、FBG，進(jìn)行Logistic回歸分析。PTH、25OHD、FBG是糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的獨立危險因素，糖尿病組患者血糖更高，維生素D、PTH缺乏更嚴(yán)重(P<0.05，表3)。

表3 糖尿病合并骨質(zhì)疏松危險因素的Logistic回歸分析

4.糖尿病合并骨質(zhì)疏松組各指標(biāo)與骨密度之間的相關(guān)性:在糖尿病合并骨質(zhì)疏松組中，分別以PTH、25OHD、FBG為因變量，以腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖骨密度為自變量，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的L1～2骨密度與甲狀旁腺激素呈正相關(guān)(P<0.05，表4)。

表4 糖尿病合并骨質(zhì)疏松組各指標(biāo)與骨密度之間的相關(guān)性

討 論

隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化的進(jìn)程，糖尿病在群體的發(fā)生率較前明顯上升，相關(guān)研究表明，糖尿病患者更易并發(fā)骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量[5]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松發(fā)病機制較復(fù)雜，可能與胰島素缺乏、長期高血糖狀態(tài)、糖基化終末產(chǎn)物、骨微血管損傷、激素水平變化、慢性炎癥及降糖藥物使用等有關(guān)[6]。對T2DM患者而言，BMD增高、降低或者不變的結(jié)果國內(nèi)外文獻(xiàn)均有報道[7～10]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病組比較，除大粗隆外，各個部位骨密度均較糖尿病組略低，大粗隆較糖尿病組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

骨代謝標(biāo)志物可大致分為骨代謝調(diào)控激素(維生素D及其代謝產(chǎn)物、PTH等)和骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，TP1NP是成骨細(xì)胞Ⅰ型原膠原聚合成Ⅰ型膠原過程中釋放的副產(chǎn)物，而β-CTX則是Ⅰ型膠原分解代謝過程中的產(chǎn)物[3,11 ]。由于TP1NP、β-CTX特異性、穩(wěn)定性較好，目前推薦其為首選的骨形成、骨吸收標(biāo)志物。OC由成骨細(xì)胞分泌，除了能反映成骨細(xì)胞的活性外，更多的是反映骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)[12]。骨礦化過程中，ALP可通過水解磷脂釋放無機磷，使局部磷濃度升高，利于骨形成，多用于評價骨形成指標(biāo)，但因其在多個組織中存在，對骨組織敏感度和特異性差。與之相比，bALP具有較高的骨組織特異性，在骨代謝性疾病中使用更廣泛[13]。

血清鈣及磷反映體內(nèi)鈣離子與磷酸根離子的情況，二者受PTH、降鈣素(CT)、維生素D的嚴(yán)密調(diào)控[14]。既往研究認(rèn)為，T2DM患者的骨代謝異常是由于骨吸收更顯著，骨轉(zhuǎn)化率下降導(dǎo)致[15]。但在本研究中糖尿病與非糖尿病兩組的TP1NP、OC、β-CTX比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示當(dāng)兩組研究對象骨質(zhì)疏松程度相仿時，糖尿病組患者其成骨狀態(tài)及破骨狀態(tài)較非糖尿病組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與非糖尿病組比較，糖尿病組的Ca、Mg降低，這可能是T2DM患者機體存在全身性代謝紊亂，高血糖引起滲透性利尿，導(dǎo)致尿鈣、磷、鎂排泄增加，同時抑制腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，使機體處于負(fù)鈣平衡[16，17]。

維生素D和PTH是重要的骨代謝調(diào)控激素。維生素D一方面可促進(jìn)成骨細(xì)胞的合成和礦化，另一方面可抑制部分破骨細(xì)胞的活性。維生素D缺乏會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加骨折的風(fēng)險[18]。由于25OHD不受飲食和生理節(jié)律影響的特性，臨床上常使用25OHD反映機體維生素D營養(yǎng)情況。國際上建議，25OHD低于20ng/ml判為維生素D缺乏，20～30ng/ml為維生素不足[4]。本研究中兩組患者25OHD均低于該水平，與非糖尿病組比較，糖尿病組25OHD水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示糖尿病組患者體內(nèi)維生素D缺乏更嚴(yán)重，這與既往大量研究結(jié)果相符，考慮可能與糖代謝紊亂影響維生素D吸收相關(guān)，此外維生素D羥化需要鎂，鎂缺乏可導(dǎo)致維生素D吸收抵抗，本研究中可見糖尿病組患者M(jìn)g較非糖尿病組患者明顯下降。同時，也有研究顯示維生素D缺乏就是糖尿病合并骨質(zhì)疏松的危險因素[19]。

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的，PTH與維生素D相互作用，維持血鈣水平的穩(wěn)定性。既往研究認(rèn)為，T2DM的高血糖引起的滲透性利尿促使鈣、磷、鎂排除體外，從而導(dǎo)致血液中的鈣濃度降低，刺激PTH分泌增加，25OHD水平減低會引起繼發(fā)性PTH升高，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。但在本研究中，與非糖尿病組比較，糖尿病組的Ca、25OHD水平減低，但同時PTH水平也減低，這與當(dāng)前研究存在很大的差異，提示對于骨質(zhì)疏松程度相仿的兩組研究對象，T2DM患者可能同時存在PTH缺乏。選取糖尿病組患者為研究對象，以PTH為因變量，以腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward′s三角、大粗隆、全髖的骨密度為自變量，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，PTH與L1-2骨密度呈正相關(guān)，提示T2DM隨著PTH的減低，L1～2骨密度越低，骨折風(fēng)險增加。本研究中女性患者(61例)明顯多于男性患者(5例)，且均為絕經(jīng)后婦女，相關(guān)調(diào)查提示，腰椎是老年婦女骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位，這與本研究結(jié)果一致[20]。英國骨質(zhì)疏松防治指南指出，對于絕經(jīng)后女性，甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)建議用于骨折風(fēng)險極高患者，特別是椎體骨折高風(fēng)險患者[21]。由此，對于糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者，PTHa補充替代治療不失為一種很好的治療方法。

PTHa是目前臨床上促進(jìn)骨形成的代表性藥物，通過刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，改善骨質(zhì)量，同時可降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險。本研究中糖尿病組患者PTH較非糖尿病組患者明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，Pearson相關(guān)結(jié)果提示，T2DM患者PTH與L1～2骨密度呈正相關(guān)，提示對于糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者，或許可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用PTHa補充替代治療，以減少腰椎骨折風(fēng)險。

綜上所述，25OHD、PTH、FBG是糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的獨立危險因素。因此，對于糖尿病患者，一方面需要積極控制血糖，減緩骨量的丟失，另一方面需提供更為積極的替代或維持方案補充維生素D。最后，可在結(jié)合患者經(jīng)濟情況的前提下，使用PTHa補充治療。

本研究存在一定的局限性，首先本研究系回顧性研究，納入研究的患者人數(shù)較少，且沒有控制不同降糖方案等其他混雜因素，另外，本研究中的研究對象缺少糖化血紅蛋白的檢測。目前關(guān)于PTHa的研究較少，后期需要開展大樣本量、多中心的研究，為2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的治療提供新思路。