垂體細(xì)胞瘤7例臨床病理分析

宋 征，李 青，張麗英

垂體細(xì)胞瘤是一種罕見的鞍區(qū)及鞍上腫瘤，來源于神經(jīng)垂體的垂體細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1， TTF-1)呈陽性[1]。2000年Brat等[2]首次對垂體細(xì)胞瘤的特征進(jìn)行描述，發(fā)現(xiàn)垂體細(xì)胞瘤均為低級別腫瘤，僅在未完整切除的情況下才可復(fù)發(fā)。垂體細(xì)胞瘤被認(rèn)為是一種獨(dú)立的腫瘤，組織學(xué)WHO I級。垂體細(xì)胞瘤患者常出現(xiàn)視覺障礙、頭痛及內(nèi)分泌異常等臨床癥狀，同時增加糖尿病、尿崩癥和全垂體功能減退癥的發(fā)生風(fēng)險，治療需行外科手術(shù)切除[3-4]。由于垂體細(xì)胞瘤發(fā)病率較低，文獻(xiàn)多為個案報(bào)道。本文收集7例垂體細(xì)胞瘤，對其臨床資料、影像學(xué)表現(xiàn)、組織學(xué)特征、免疫表型及鑒別診斷進(jìn)行分析，以提高對該疾病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2000年1月～2020年12月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科存檔的5 776例鞍區(qū)或鞍旁腫瘤，篩選7例垂體細(xì)胞瘤，并收集其臨床資料。所有病例均由科內(nèi)兩位高年資病理醫(yī)師根據(jù)WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對病理切片復(fù)查。

1.2 免疫組化標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。一抗TTF-1(SPT24)、GFAP(GA-5)，購自福州邁新公司；S-100(4C4.9)購自美國Abcam公司；vimentin(ZM-0260)購自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，并設(shè)陰陽性對照。

1.3 結(jié)果判定陽性判定標(biāo)準(zhǔn)參照Barnes半定量法。免疫組化染色結(jié)果采用雙盲法閱片，由兩位病理醫(yī)師分別獨(dú)立完成。TTF-1染色陽性呈胞核棕黃色或棕色。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征7例患者中女性3例，男性4例，中位年齡55歲(23～68歲)，腫瘤均位于鞍區(qū)或鞍旁，腫瘤最大徑范圍1.2～3.5 cm，平均2.3 cm。86%的患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，3例因垂體功能減退引起內(nèi)分泌紊亂等相關(guān)癥狀，3例患者由于腫瘤壓迫，導(dǎo)致頭暈或視覺障礙(表1)。

2.2 影像學(xué)特征7例患者6例行頭顱CT，2例行MRI平掃，腫瘤位于鞍內(nèi)、鞍上或鞍旁。多表現(xiàn)為鞍區(qū)擴(kuò)大、實(shí)質(zhì)性占位，邊界清晰，強(qiáng)化明顯，部分密度欠均勻，其中例4突破鞍隔向上生長。影像學(xué)檢查示4例考慮垂體瘤，2例腦膜瘤待排，1例神經(jīng)鞘瘤可能，均未診斷垂體細(xì)胞瘤。

2.3 病理檢查

2.3.1眼觀 送檢標(biāo)本均為灰白、灰紅色破碎組織，質(zhì)地較韌，全部包埋切片。

2.3.2鏡檢 腫瘤由實(shí)性分布的形態(tài)較一致的雙極梭形瘤細(xì)胞組成，呈束狀、交錯排列，間質(zhì)小血管豐富；腫瘤細(xì)胞梭形或卵圓形，胞質(zhì)中等至豐富、嗜酸性，核中等大小，圓形、卵圓形或梭形，形態(tài)溫和，異型性小，可見小核仁(圖1)。例7部分區(qū)域?yàn)榈湫偷拇贵w細(xì)胞瘤，部分區(qū)域?yàn)轭w粒細(xì)胞瘤，顆粒細(xì)胞瘤區(qū)域的瘤細(xì)胞大而多角形，胞質(zhì)豐富嗜酸細(xì)顆粒狀，局部聚集成球形嗜酸性小體，片狀或彌漫分布，診斷為混合型垂體細(xì)胞瘤-顆粒細(xì)胞瘤(圖2、3)。所有切片經(jīng)反復(fù)查閱，未見壞死，核分裂象缺乏或罕見(0～1個/10 HPF)，未見明確的Rosenthal纖維和嗜酸性顆粒小體。

圖1 例4腫瘤由形態(tài)較一致的雙極梭形瘤細(xì)胞呈束狀、交錯或席紋狀排列，腫瘤細(xì)胞梭形或卵圓形，胞質(zhì)中等至豐富、嗜酸性，核中等大小，圓形、卵圓形或梭形、形態(tài)溫和，可見小核仁 圖2 例7腫瘤由典型的垂體細(xì)胞瘤與顆粒細(xì)胞瘤兩種成分混合構(gòu)成 圖3 例7部分腫瘤細(xì)胞大而多角形，胞質(zhì)豐富嗜酸細(xì)顆粒狀，局部聚集成球形嗜酸性小體 圖4 例4腫瘤細(xì)胞TTF-1彌漫核陽性，EnVision兩步法 圖5 例4腫瘤細(xì)胞S-100彌漫陽性，EnVision兩步法 圖6 例7腫瘤細(xì)胞PAS胞質(zhì)陽性，特殊染色

2.3.3免疫表型 腫瘤細(xì)胞TTF-1(圖4)、S-100(圖5)、vimentin均陽性，3例GFAP局灶陽性，Ki-67增殖指數(shù)低(<5%)。例7腫瘤細(xì)胞TTF-1、S-100陽性，顆粒細(xì)胞瘤成分部分細(xì)胞CD68陽性，嗜酸性顆粒特殊染色PAS陽性(圖6)。其余免疫組化標(biāo)記Olig-2、CgA、Syn、EMA及垂體激素均陰性(表2)。

表1 7例垂體細(xì)胞瘤的臨床特征

表2 7例垂體細(xì)胞瘤的免疫表型

2.4 隨訪與治療患者均接受手術(shù)切除，1例術(shù)后行放療，其中2例未完整切除。術(shù)后平均隨訪84個月，最長156個月，隨訪結(jié)果為5例無瘤生存，2例帶瘤生存，均未發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移(表1)。

3 討論

垂體細(xì)胞瘤是一種較罕見的來源于垂體后葉的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，既往文獻(xiàn)僅報(bào)道80余例[5]。垂體細(xì)胞瘤多見于成年患者(平均年齡約50歲)，男性比女性略多見[6-7]。極少數(shù)病例發(fā)生于7歲以下的兒童[6]。本組除例1外，均為40歲以上的中老年患者，男性稍占優(yōu)勢，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。垂體細(xì)胞瘤的臨床癥狀主要與腫物的占位作用相關(guān)，大部分患者就診原因?yàn)橐暳φ系K和(或)頭痛(壓迫視神經(jīng)和三叉神經(jīng))，其次為疲勞和內(nèi)分泌異常(壓迫垂體前葉)[5]。本組7例患者中，6例均出現(xiàn)上述臨床癥狀。

典型的垂體細(xì)胞瘤表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)構(gòu)，細(xì)胞排列緊密，由拉長的雙極梭形細(xì)胞組成，呈束狀或席紋狀排列。細(xì)胞邊界清晰，胞質(zhì)豐富嗜酸性，核中等大小、橢圓形，無明顯異型，核分裂象罕見，對周圍組織通常無浸潤性生長[4]。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)垂體細(xì)胞瘤包含廣泛的形態(tài)學(xué)譜[5,8-9]，可表現(xiàn)為片狀、漩渦狀、柵欄狀等特殊排列，細(xì)胞形態(tài)從梭形至上皮樣，可能與正常垂體細(xì)胞本身形態(tài)學(xué)多樣性(超微亞型分為亮細(xì)胞、暗細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和室管膜細(xì)胞)有關(guān)。近年有學(xué)者報(bào)道垂體細(xì)胞瘤罕見的室管膜亞型，并通過TTF-1免疫組化染色與電鏡檢查驗(yàn)證室管膜樣垂體細(xì)胞腫瘤性成分的存在[10-12]。有文獻(xiàn)報(bào)道非典型的垂體細(xì)胞瘤[1,9,13]，表現(xiàn)為細(xì)胞密度增高、核異型性增加和核分裂象增多，Ki-67增殖指數(shù)可增至5%～12%，但這類腫瘤病例數(shù)極少，尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，且生物學(xué)行為及預(yù)后意義仍有待分析。本組7例腫瘤均呈典型形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，未見上述非典型性改變。

既往研究發(fā)現(xiàn)垂體細(xì)胞vimentin、S-100均陽性，部分病例GFAP局灶陽性，EMA偶爾陽性，垂體腺瘤相關(guān)抗體陰性(如CgA、Syn和垂體激素)。近年越來越多的研究表明神經(jīng)垂體的垂體細(xì)胞瘤TTF-1特異性高，與其參與基底前腦和垂體后葉的發(fā)育過程有關(guān)。目前TTF-1的免疫組化染色對與垂體細(xì)胞瘤組織學(xué)和免疫表型重疊的鞍區(qū)其他腫瘤具有重要的鑒別意義，但神經(jīng)垂體的鞍區(qū)顆粒細(xì)胞瘤和梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤中TTF-1也呈強(qiáng)陽性。三種腫瘤的形態(tài)學(xué)差異較大，但免疫表型的交叉提示可能是相同的組織學(xué)起源。有研究推測顆粒細(xì)胞瘤和梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤是垂體細(xì)胞瘤的變異亞型，其腫瘤細(xì)胞質(zhì)分別富含溶酶體與線粒體，從而產(chǎn)生獨(dú)特的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)[13-14]。本組TTF-1均呈核陽性，結(jié)合形態(tài)學(xué)，明確垂體細(xì)胞瘤的診斷。同時例7可見垂體細(xì)胞瘤與顆粒細(xì)胞瘤兩種成分同時存在，也提示兩者可能為同一種腫瘤的不同形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道Ki-67增殖指數(shù)低，多為0.5%～2%。近年亦有文獻(xiàn)報(bào)道為1%～4%[13]，與本組結(jié)果一致，但尚無研究結(jié)果證實(shí)垂體細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為與Ki-67增殖指數(shù)相關(guān)。

由于垂體細(xì)胞瘤的梭形細(xì)胞形態(tài)與免疫組化特征，診斷時需與以下疾病進(jìn)行鑒別[15]。(1)腦膜瘤：具有明顯漩渦狀結(jié)構(gòu)的梭形細(xì)胞腫瘤，而垂體細(xì)胞瘤呈束狀、交錯排列，漩渦狀結(jié)構(gòu)少見，一般無砂礫體。免疫組化標(biāo)記S-100兩者均陽性，但腦膜瘤SSTR2、EMA、PR多呈陽性，TTF-1、GFAP均陰性。(2)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤：其屬于低級別的梭形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，由富含纖維的致密區(qū)與微囊形成的疏松區(qū)組成雙相型結(jié)構(gòu)，可見Rosenthal纖維、嗜酸性顆粒小體及微囊，垂體細(xì)胞瘤則無上述特點(diǎn)，GFAP彌漫陽性，TTF-1陰性。(3)神經(jīng)鞘瘤：與垂體細(xì)胞瘤相似，鞍區(qū)神經(jīng)鞘瘤同樣罕見，S-100陽性，GFAP可能陽性。神經(jīng)鞘瘤形態(tài)學(xué)可見特征性的Antoni A區(qū)(富細(xì)胞區(qū))和B區(qū)(少細(xì)胞區(qū))，玻璃樣變性的厚壁血管，TTF-1陰性。(4)顆粒細(xì)胞瘤和梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤：三種腫瘤形態(tài)學(xué)雖有差異，但是免疫表型有重疊(TTF-1共陽性)且超微結(jié)構(gòu)相似，提示三者可能具有相同的組織學(xué)起源，應(yīng)屬于同一譜系腫瘤。

垂體細(xì)胞瘤屬于緩慢生長的惰性腫瘤，其組織學(xué)表現(xiàn)等同于WHO Ⅰ級，治療以手術(shù)切除為主。但部分患者因腫瘤局部與周圍組織粘連，只能行次全切除術(shù)或部分切除術(shù)，殘余腫瘤可能會逐漸增大，有不同程度的復(fù)發(fā)[16-17]。術(shù)后放療可能會降低非完整切除患者的復(fù)發(fā)率[18]。本組患者均預(yù)后良好，雖然其中2例無法完整切除，但也未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

垂體細(xì)胞瘤是發(fā)生于鞍區(qū)及鞍上的較罕見的良性腫瘤，由于其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，最終診斷需依靠組織形態(tài)學(xué)及免疫表型，TTF-1陽性有助于與其他鞍區(qū)腫瘤鑒別。