基于腸道菌群-腸-腦軸理論探討腹部推拿防治廣泛性焦慮癥的新思路*

包安，李華南，張瑋，陳英英，王海騰，王金貴

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2．國家中醫(yī)藥管理局推拿手法生物效應(yīng)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193）

廣泛性焦慮癥（GAD）是一種以焦慮為主要臨床表現(xiàn)的精神障礙，常伴有坐立不安、感到緊張、易疲勞、注意力難以集中、易激怒、睡眠障礙等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，焦慮癥已成為全球殘疾的第六位。GAD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳因素及神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等多種功能紊亂，為了開發(fā)更為有效的治療方法，迫切需要探求焦慮癥發(fā)病機(jī)制的新見解。近年來，隨著腸道微生物研究的深入，腸道菌群-腸-腦軸（MGBA）成為精神情志疾病頗具前途的研究領(lǐng)域，即腸道菌群經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、免疫及代謝途徑實(shí)現(xiàn)腸道功能和大腦情感認(rèn)知的緊密連接，對(duì)行為和情緒的調(diào)控發(fā)揮著重要作用[2-3]；同時(shí)，大腦也能夠?qū)δc道菌群的結(jié)構(gòu)組成起到調(diào)節(jié)作用，以維持腸內(nèi)微生態(tài)平衡。腸道菌群與精神情志疾病的密切關(guān)系逐漸被科學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于闡明GAD發(fā)病機(jī)制并尋求新的治療方法具有重要意義。

1 腸道菌群-腸-腦軸

腸道菌群是指寄居在胃腸道內(nèi)種類繁多、數(shù)量巨大的微生物的總稱，其相當(dāng)于人體的一個(gè)功能器官，能夠調(diào)節(jié)代謝與免疫，抗炎、抗氧化等。腸道菌群通過影響神經(jīng)遞質(zhì)、迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等途徑來調(diào)節(jié)大腦結(jié)構(gòu)與功能，將腸道菌群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)三者形成交互調(diào)控的新通路，即MGBA[4]。研究證實(shí)，隨著大腦的發(fā)育成熟，腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能會(huì)經(jīng)歷多次轉(zhuǎn)換，其所產(chǎn)生代謝物質(zhì)的種類和數(shù)量也會(huì)有所不同，而這些物質(zhì)正是腸道菌群與腸腦軸相互作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[5]。

2 腸道菌群-腸-腦軸在GAD中的作用機(jī)制

通過MGBA腸道菌群可以使大腦的神經(jīng)生化及行為表型受到影響，繼而影響人們的情緒和行為[6]。腸道菌群是MGBA的核心，其結(jié)構(gòu)和組成的改變及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)該軸作用于大腦，影響情緒、認(rèn)知、生物節(jié)律等，同時(shí)焦慮情緒的持續(xù)性改變又使大腦通過MGBA影響腸道菌群組成的多樣性及豐度。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者腸道微生物的豐富性和多樣性較健康人群明顯降低，而調(diào)節(jié)腸道菌群能有效改善焦慮癥狀[7-8]。焦慮情緒可通過激活腸道免疫系統(tǒng)來改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，并通過菌群代謝產(chǎn)物使神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生或改變、激活免疫通路、作用迷走神經(jīng)等途徑影響大腦的結(jié)構(gòu)功能和行為變化[4]。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)途徑 緊張、焦慮等心理因素可以使大腦產(chǎn)生并釋放5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起腸道功能及腸道菌群的變化。同時(shí)，腸道菌群代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生并調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)，一方面通過腸神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)直接產(chǎn)生作用，另一方面以內(nèi)分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)產(chǎn)生影響。如5-HT作為調(diào)節(jié)情緒的主要神經(jīng)遞質(zhì)，是GAD致病機(jī)制之一，研究證實(shí)，腸道菌群可影響5-HT的釋放量，其中腸道上皮細(xì)胞與產(chǎn)芽孢類細(xì)菌對(duì)5-HT的合成起到關(guān)鍵性作用[9-10]。

2.2 迷走神經(jīng)途徑 迷走神經(jīng)是連接和溝通腸道與大腦的最直接途徑，其初級(jí)傳入纖維位于腸上皮下黏膜固有層內(nèi)，因此能夠通過腸道菌群代謝產(chǎn)物和腸道上皮細(xì)胞分泌物來傳遞菌群信號(hào)，從而影響宿主行為[11]。同時(shí)，迷走神經(jīng)的傳出纖維可以將信號(hào)從大腦發(fā)送到胃腸道。研究發(fā)現(xiàn)，感染腸道檸檬酸桿菌的小鼠，可增加迷走神經(jīng)節(jié)c-FOS蛋白表達(dá)，使焦慮行為增加；另有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌鼠李糖乳桿菌可使應(yīng)激小鼠的焦慮及抑郁行為減輕，其作用途徑是經(jīng)迷走神經(jīng)來改變海馬、下丘腦、杏仁核和前額葉中γ-氨基丁酸（GABA）受體的表達(dá)水平[12]。

2.3 免疫途徑 炎癥已被認(rèn)為是導(dǎo)致GAD發(fā)病機(jī)制的重要因素，腸道菌群的變化及由此產(chǎn)生的促炎級(jí)聯(lián)可導(dǎo)致焦慮癥等精神障礙的免疫失調(diào)。當(dāng)情緒應(yīng)激或焦慮狀態(tài)時(shí)，會(huì)過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促腎上腺激素釋放因子釋放增加，激活腸道黏膜免疫反應(yīng)，促使促炎因子增多，腸道滲透性增高，繼而刺激宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，增加細(xì)胞因子、炎癥因子表達(dá)，通過血腦屏障、激活迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)，將信息從腸道傳遞到大腦神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)慢性束縛應(yīng)激焦慮模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的結(jié)腸黏膜可見炎性細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)出程度較輕的炎癥[13]。

2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑 腸道菌群可通過調(diào)控機(jī)體的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和色氨酸代謝，及腸道內(nèi)分泌細(xì)胞生成的胃泌素、腦腸肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)酮等物質(zhì)來調(diào)節(jié)中樞情志活動(dòng)[14]。焦慮等不良情緒可引發(fā)HPA軸的失調(diào)，使皮質(zhì)醇激素的濃度迅速上升，同時(shí)激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，引起腎上腺分泌顯著增加導(dǎo)致促炎狀態(tài)，還可介導(dǎo)腸道通透性增加，使革蘭氏陰性菌轉(zhuǎn)移到血液中，誘發(fā)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]。

2.5 腸道屏障 腸道黏膜屏障是情緒應(yīng)激的重要靶器官，其作為菌群-腸-腦軸交互作用的重要保護(hù)屏障，同時(shí)受到腦-腸自上而下及自下而上的雙重調(diào)節(jié)，維系著腦-腸-菌群軸功能活動(dòng)的正常。腸道菌群居于MGBA的下游，與腸道屏障密切交互，當(dāng)腸道屏障受到損傷，引起腸道菌群的移位、菌群失調(diào)時(shí)，使得內(nèi)毒素及細(xì)菌性淀粉樣蛋白經(jīng)血液循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體，這是各種心理、病理因素破壞腸道微生態(tài)造成腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂的主要途徑[16]。

3 腹部推拿調(diào)節(jié)菌群-腸-腦軸防治GAD的新思路

腹部擁有約100億神經(jīng)細(xì)胞，從而形成了復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，稱作“第二大腦”，同時(shí)定植于腸道的龐大微生物群及胃腸等臟腑均位于腹部。腹部推拿治療GAD已被臨床與基礎(chǔ)研究所證實(shí)，其能夠有效改善焦慮行為、情緒及多種軀體癥狀[17-19]。其通過在腹部施以推拿手法，直接刺激胃腸，起效的關(guān)鍵機(jī)制可能正是菌群-腸-腦軸的調(diào)節(jié)作用。

3.1 腹部推拿調(diào)節(jié)GAD菌群-腸-腦軸的中醫(yī)理論依據(jù) 腹部是“五臟六腑之宮城，陰陽氣血之發(fā)源”，GAD的病位雖在腦，但涉及脾、心、肝等多個(gè)臟腑，多因長期思慮過度、情志不暢誘發(fā)，以致脾失健運(yùn)，精微物質(zhì)難以滋養(yǎng)心神和腦神，繼而出現(xiàn)焦慮癥狀，而腹部推拿直接在腹部特定部位施以手法，通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)通調(diào)脾胃氣機(jī)，暢達(dá)五臟六腑十二經(jīng)脈氣血，最終實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)臟腑，平衡陰陽，形神得安的目的。

3.1.1 脾胃學(xué)說 《素問·六節(jié)藏象論》載：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！边@體現(xiàn)了古人對(duì)于中焦脾胃與情志密切關(guān)系的理解，也是腹部推拿調(diào)節(jié)菌群-腸-腦軸的理論基礎(chǔ)。脾胃是后天之本，化生一身氣血，只有脾胃健運(yùn)，消化吸收正常，才能維護(hù)腸道生態(tài)平衡，腸道菌群如常，全身氣血津液得以運(yùn)化和轉(zhuǎn)輸，則維持正常的精神情志思維活動(dòng)，正如《靈樞·平人絕谷》所載：“故神者，水谷之精氣也?！痹凇兜は姆āち簟分幸嘀赋觥胺灿艚栽谥薪??！?/p>

腹部推拿對(duì)GAD的治療，一方面通過對(duì)脾、胃、大腸、小腸在體表投影區(qū)的直接刺激，以健運(yùn)脾胃，保證水谷精微化生，使精微物質(zhì)上輸于心，髓海得以滋養(yǎng)，腦清神明，心神得安。另一方面，通過影響沖、任、督、帶等脈的功能及三焦功能，從而加強(qiáng)對(duì)脾胃功能的調(diào)節(jié)，使脾氣升清，胃氣降濁，旺氣血、安心神。

3.1.2 氣機(jī)升降學(xué)說 《素問·六微旨大論》曰：“故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有。”從動(dòng)態(tài)闡述了人體的穩(wěn)態(tài)。脾胃是人體氣機(jī)升降的樞紐，肝肺則為氣機(jī)升降的關(guān)鍵，共同調(diào)節(jié)全身氣機(jī)的暢達(dá)，而氣機(jī)與情志關(guān)系最為密切，人體的情緒離不開“氣”的運(yùn)動(dòng)，《素問·舉痛論》中載：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結(jié)。”與氣機(jī)對(duì)人體的維穩(wěn)作用相似，腸道內(nèi)的生理性細(xì)菌以一定種類、數(shù)量及比例維持著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，而這種平衡一旦被打破，就會(huì)造成菌群的失調(diào)，出現(xiàn)脾胃及思維情志的變化。

腹部推拿的特色便在于以調(diào)氣為要。通過按腹、揉腹、運(yùn)腹、推腹等手法直接調(diào)節(jié)脾胃功能，以脾氣升，胃氣降為樞，調(diào)節(jié)其他臟腑氣機(jī)功能；通過對(duì)伏沖之脈的刺激，疏肝健脾，推動(dòng)肝升肺降的運(yùn)轉(zhuǎn)，肺與大腸相表里，從而對(duì)腸道的菌群起到調(diào)節(jié)作用，最終使氣機(jī)暢通、氣血通達(dá)、心志安定。

3.2 腹部推拿調(diào)節(jié)GAD菌群-腸-腦軸的現(xiàn)代機(jī)制假說 腹部推拿通過經(jīng)絡(luò)能夠治療GAD的主癥及軀體、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的兼癥，與菌群-腸-腦軸所調(diào)節(jié)的系統(tǒng)相符合。

腹部推拿對(duì)胃腸的調(diào)節(jié)及治療效果確切，在調(diào)腸的同時(shí)又反向影響大腦功能[20]，通過調(diào)節(jié)胃腸刺激腦腸肽分泌，如5-HT、胃動(dòng)力素等，從而治療焦慮癥等神志性疾病。既往研究顯示[21-22]，腹部推拿可以下調(diào)患者體內(nèi)5-HT、NE水平，并改善HPA軸亢進(jìn)狀態(tài)，使患者焦慮不安、驚恐等癥狀得以改善，而且腹部推拿能夠改善GAD大鼠情感環(huán)路中海馬組織、皮質(zhì)組織神經(jīng)元代謝產(chǎn)物的相對(duì)濃度。且研究證實(shí)，腹部推拿可以干預(yù)腸道菌群，如振腹推拿能夠增加腸道菌群的相對(duì)豐度和菌群比值，摩腹捏脊手法則可以升高患者部分菌群的比值[23-24]。

4 結(jié)論

廣泛性焦慮癥存在心理精神方面的變化，中醫(yī)雖沒有該病名，但從病因病機(jī)上分析，可歸屬于“郁證”“驚悸”“臟躁”等中醫(yī)情志疾病。精神情志因素中醫(yī)謂七情，包括喜、怒、憂、思、悲、恐、驚，如思慮過度就會(huì)傷脾，出現(xiàn)脘腹脹滿、大便溏瀉、食欲減退；如過怒則會(huì)傷肝，肝氣太過而橫逆犯脾，出現(xiàn)腹痛、腹瀉；如過度悲憂則會(huì)傷肺，肺與大腸相表里，肺的宣降功能異常則會(huì)影響大腸的傳導(dǎo)功能，出現(xiàn)便秘或泄瀉。因此，脾胃與腸道功能在GAD的發(fā)病中至關(guān)重要。

微生態(tài)學(xué)認(rèn)為，人體在受到情緒波動(dòng)時(shí)，可破壞與干擾腸道菌群的內(nèi)環(huán)境，從而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致菌群的數(shù)量、性質(zhì)、定位等產(chǎn)生變化，以削弱腸道菌群的正常生物屏障作用，導(dǎo)致病菌入侵、定植，從而打破了微生物原有固有的動(dòng)態(tài)平衡，而源自腸道菌群的神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝物，如5-HT、GABA、兒茶酚胺等，正是腸道菌群與中樞系統(tǒng)間密切聯(lián)系的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)[25-26]，在腸道菌群代謝產(chǎn)物的刺激下，腸道自主神經(jīng)攜帶的感覺信息可以直接向大腦產(chǎn)生相關(guān)信號(hào)繼而通過腦腸途徑影響情緒與認(rèn)知等大腦功能。因此，GAD的中醫(yī)病因病機(jī)與腸道菌群平衡狀態(tài)改變導(dǎo)致疾病發(fā)生的觀點(diǎn)十分契合。

目前GAD發(fā)病機(jī)制尚不確切，治療大多以西藥治療為主，雖臨床效果不錯(cuò)，但同時(shí)存在藥物依賴、不良反應(yīng)等弊端。世界衛(wèi)生組織也提出，建議以非藥物的方法來治療GAD。腹部推拿作為一種中醫(yī)外治療法，具有安全、有效、舒適的顯著優(yōu)勢(shì)和特色，其既可規(guī)避藥物的依賴性及藥物對(duì)脾胃功能的耗傷，又可避免部分患者因畏懼針刺而產(chǎn)生的恐懼心理。因此，腹部推拿綠色舒適的優(yōu)勢(shì)也逐漸凸顯，圍繞其展開的治療機(jī)制研究也逐步增多。鑒于近些年最新研究成果，多數(shù)精神情志疾病的發(fā)作多與腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的失衡密切相關(guān)，在臨床中也不難發(fā)現(xiàn)焦慮、緊張等心理障礙通常與腹瀉、便秘等腸道問題共同存在，揭示了心理障礙與腸道功能之間的緊密聯(lián)系。故而腹部推拿以腸道菌群為干預(yù)靶點(diǎn)，重建腸道菌群的微生態(tài)平衡來緩解焦慮行為和情緒，有望成為GAD的有效治療手段，為中醫(yī)治療GAD提供了一個(gè)嶄新的思路。

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)與信息技術(shù)的高速發(fā)展，人們所面臨的生存與發(fā)展挑戰(zhàn)日益增大，來自多方面多層次的壓力，使得焦慮癥成為當(dāng)今社會(huì)十分普遍的疾病。因此，積極探索有效的干預(yù)手段已成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。腹部推拿作為一種中醫(yī)特色療法，治療焦慮癥療效確切，且具有綠色、健康、舒適的優(yōu)勢(shì)，更容易被患者及家屬接受。然而，由于GAD病因病機(jī)的復(fù)雜性，圍繞腹部推拿治療GAD作用機(jī)制展開的研究尚處于初級(jí)階段，影響著腹部推拿治療GAD的科學(xué)化與規(guī)范化。因此，從“腹部推拿、腸道菌群、情志相關(guān)疾病”的療效產(chǎn)生途徑進(jìn)行更深入研究，最終對(duì)基于腸道菌群-腸-腦軸效應(yīng)的腹部推拿手法的作用機(jī)制形成更明確的認(rèn)識(shí)。相信這將為腹部推拿治療GAD提供新的證據(jù)支持，以推動(dòng)腹部推拿的臨床推廣應(yīng)用。