阿帕替尼治療消化道腫瘤的作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃偉 盧珮 寧貽崇

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼;消化道;腫瘤;機(jī)制

中圖分類號(hào)：R735?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.010

消化道腫瘤是原發(fā)于消化道的一大類良性和惡性腫瘤的總稱，常見的有肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、膽囊癌、食管癌、胰腺癌[1]。消化道腫瘤的發(fā)生與生活習(xí)慣、日常飲食、遺傳或基因突變、基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)失調(diào)緊密相關(guān)[2～3]。根據(jù)不同的部位癌癥表現(xiàn)出各種各樣的癥狀，如吞咽困難、胃痛、消瘦、上腹部及背部疼痛、腹脹、腸道梗阻、便血等[4～6]。消化道腫瘤的發(fā)生給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，極度降低了患者及其家屬的生活質(zhì)量。研究發(fā)掘治療腫瘤靶點(diǎn)以及開發(fā)靶向治療抑制劑可有效治療消化道腫瘤，并能改善患者生活質(zhì)量。研究消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，尋找有效的治療靶點(diǎn)以及高效的靶向藥物，成了科學(xué)問題。因此，綜述酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在消化道腫瘤中的作用機(jī)制，有可能為進(jìn)一步深入闡明阿帕替尼在消化道腫瘤中的分子作用機(jī)制提供新的研究思路。

1 阿帕替尼在各種消化道腫瘤中的分子機(jī)制

阿帕替尼通過抑制血管內(nèi)表皮生長因子受體2（VEGFR-2）的活性進(jìn)而抑制 VEGF 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換和降低腫瘤微血管密度，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7～8]。目前VEGFR TKI主要有Bevacizumab、Sorafenib、Axitinib、Sunitinib、 Cediranib、Vandetanib、Ramucirumab、Linifanib、Apatinib，臨床使用結(jié)果表明無進(jìn)展生存（progress free survival，PFS）延長[9～13]。阿帕替尼是一種多靶點(diǎn)抗血管生成的酪氨酸激酶受體抑制小分子，抑制 VEGFR、PDGFR、 C-Kit 和 C-SRC等的活性[7，14～15]，通過競爭性結(jié)合 VEGFR 阻滯VEGF 與其結(jié)合，抑制其磷酸化，降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化水平，從而遏制腫瘤生成血管，避免腫瘤獲取營養(yǎng)物質(zhì)，以此控制癌癥的發(fā)生發(fā)展。酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼作為靶向治療藥物中重要的一員，主要用于治療晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌。一項(xiàng)meta分析納入7項(xiàng)試驗(yàn)的946名患者，結(jié)果顯示化療聯(lián)合靶向治療較單獨(dú)化療的患者達(dá)到更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），但PFS、總生存期（overall survival，OS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膽管癌分子突變主要包括：VEGF、EGFR、KRAS、TP53、HER2等，其中VEGF突變率最高，故VEGF突變點(diǎn)的研究意義重大，其在肝內(nèi)外膽管癌的突變率分別為54%、59%，在其他消化道腫瘤如膽囊癌中VEGF的突變率尚未見報(bào)道。因此，檢測消化道腫瘤臨床標(biāo)本中VEGF的表達(dá)情況及其突變率，可為臨床上靶向治療消化道腫瘤提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)參考。阿帕替尼在胃癌中的作用機(jī)制研究較為清晰，在胃癌中的分子機(jī)制進(jìn)行回顧性分析為其他消化道腫瘤的分子機(jī)理研究以及臨床應(yīng)用提供參考，匯總其他消化道腫瘤的分子機(jī)理也便于更深入地研究消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

1.1 胃癌

阿帕替尼經(jīng)CFDA批準(zhǔn)上市后，臨床上最開始應(yīng)用于治療晚期胃癌，并獲得了較好的臨床療效。阿帕替尼通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來抑制胃癌細(xì)胞的增殖并抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，且在SGC7901和MKN45細(xì)胞中阿帕替尼對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用取決于濃度[16]。阿帕替尼可通過抑制磷酸肌醇3激酶（PI3K）/磷酸化蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路的磷酸化有效抑制人胃癌HGC-27細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[17]。ZHANG等[2]的研究結(jié)果表明：與相鄰的正常組織相比，胃癌組織中的VEGF和miR-21的表達(dá)更高，而PPARα的表達(dá)卻相對(duì)降低;體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)用VEGF處理MKN45細(xì)胞導(dǎo)致miR-21表達(dá)顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致PPARα蛋白表達(dá)顯著降低;證明了VEGF通過miR-21介導(dǎo)對(duì)PPARα mRNA表達(dá)蛋白的抑制作用，miR-21對(duì)PPARα mRNA水平的抑制作用減弱了PPARα蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致VEGFR2和AKT磷酸化水平升高，從而增強(qiáng)了胃癌的發(fā)生;而阿帕替尼處理可抑制MKN45細(xì)胞中VEGFR2和AKT的磷酸化;最后，聯(lián)合使用阿帕替尼和阿司匹林處理MKN45細(xì)胞可通過抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和集落形成來抑制腫瘤發(fā)生。SU等[18]的研究表明阿帕替尼通過激活SCF/c-kit及其下游PI3K/AKT和MAPK途徑而逆轉(zhuǎn)胃癌對(duì)派羅替尼的耐藥性。MA等[19]的研究表明維生素B2激活的賴氨酸特異性脫甲基酶1減弱了阿帕替尼對(duì)胃癌細(xì)胞MGC-803增殖和遷移的功效。YU等[20]研究了MiR-129-5p通過下調(diào)HOXC10抑制MGC-803和AGS細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還表明，miR-129-5p通過有針對(duì)性地抑制HOXC10來降低胃癌細(xì)胞對(duì)阿帕替尼的耐藥性。阿帕替尼還可通過聯(lián)合用藥治療晚期胃癌，結(jié)合黃芪多糖可以抑制磷酸化AKT（p-AKT）和MMP-9的表達(dá)，單獨(dú)使用阿帕替尼和阿帕替尼與黃芪多糖結(jié)合均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，當(dāng)使用自噬抑制劑3-MA減弱細(xì)胞自噬時(shí)則導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和細(xì)胞增殖抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。表明阿帕替尼可以通過SREBP- 介導(dǎo)的GPX4誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，然后對(duì)胃癌細(xì)胞，甚至是對(duì)多藥耐藥的胃癌細(xì)胞均具有負(fù)調(diào)控作用[21]。

1.2 肝癌

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球半數(shù)以上肝癌發(fā)生在我國，其發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌。目前已有大量臨床數(shù)據(jù)表明阿帕替尼可有效治療肝癌，并延長總生存期。阿帕替尼在肝癌中的作用機(jī)制也進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在肝癌細(xì)胞SMCC7721中，與對(duì)照組相比，阿帕替尼顯著誘導(dǎo)Bax/Bcl-2升高，p-STAT3和p-VEGFR2表達(dá)降低，而干擾STAT3則顯著增強(qiáng)阿帕替尼的作用，阿帕替尼通過抑制VEGFR2/STAT3的活化來抑制肝癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[22]。阿帕替尼可通過抑制NF-κB的激活來下調(diào)MMP相關(guān)基因的表達(dá)來抑制人肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。

1.3 膽管癌

膽管癌是消化道腫瘤中較為常見的一種癌癥，具有高度侵襲性。研究結(jié)果表明KDR RNAi在QBC939和TFK-1細(xì)胞中均顯著降低了VEGFR2的mRNA和蛋白表達(dá)，而rhVEGF處理可增加VEGFR2表達(dá)水平（P<0.05）。阿帕替尼在100 nM處理濃度下可顯著抑制VEGF介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲，并顯著降低與轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白（如Slug，Snail和MMP9）的表達(dá)。而且，阿帕替尼對(duì)所有這些抑制作用都取決于VEGFR2的存在。另外，通過引入rhVEGF增強(qiáng)了VEGFR2/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號(hào)通路，但在阿帕替尼治療后被顯著抑制[24]。在人肝內(nèi)膽管癌（ICC）中阿帕替尼是一種高度選擇性的VEGFR2抑制劑，其通過抑制自分泌VEGF信號(hào)傳導(dǎo)來抑制PI3K-AKT-mTOR抗凋亡信號(hào)通路從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。

1.4 結(jié)直腸癌

阿帕替尼是VEGFR2的抑制劑，由于其促進(jìn)抗癌活性而引起了廣泛的關(guān)注。許多研究報(bào)道了阿帕替尼對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）的治療作用，并闡述了其潛在機(jī)制。在HCT116細(xì)胞中阿帕替尼通過與VEGFR2相互作用，降低p-SRC，p-AKT和p-GSK3β的水平，從而進(jìn)一步增加了β-catenin泛素化并降低了β-catenin的核易位，誘導(dǎo)G0/G1阻滯并阻止CRC中的細(xì)胞遷移和侵襲，顯示出抗增殖和促凋亡作用;此外，阿帕替尼通過抑制β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成，在小鼠異種移植模型中強(qiáng)烈抑制了CT26細(xì)胞的生長[25]。另有研究顯示：在HCT116細(xì)胞中阿帕替尼降低細(xì)胞活力并增加細(xì)胞內(nèi)鐵ROS的含量。用阿帕替尼處理細(xì)胞后，觀察到ACSL4表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)GPX4和FTH1表達(dá)顯著下調(diào)，在阿帕替尼干預(yù)下ELOVL6被顯著抑制，ELOVL6的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了阿帕替尼對(duì)HCT116細(xì)胞的細(xì)胞活力和肥大作用的影響[26]。研究表明阿帕替尼可通過涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激的機(jī)制誘導(dǎo)人CRC的凋亡和自噬;此外，阿帕替尼誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的IRE1α途徑激活誘導(dǎo)自噬;然而，阻斷自噬可以增強(qiáng)人結(jié)直腸癌細(xì)胞系的凋亡。此外，阿帕替尼與自噬抑制劑氯喹（CQ）的組合在體外和體內(nèi)都傾向于具有最顯著的抗結(jié)直腸癌作用[27]。

1.5 食管癌

食道癌是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第六大主要原因，部分原因是治療手段有限。阿帕替尼對(duì)惡性腫瘤具有抑制作用，但其對(duì)食道癌抗腫瘤作用的潛在機(jī)制仍知之甚少。阿帕替尼對(duì)食道癌的影響部分取決于其對(duì)VEGFR2/AKT/β-catenin途徑的阻斷，具體而言，阿帕替尼通過AKT/GSK-3β阻遏誘導(dǎo)β-catenin降解并降低其轉(zhuǎn)錄活性，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明低劑量阿帕替尼與順鉑對(duì)食道癌具有協(xié)同的抗腫瘤作用[28]。阿帕替尼可在體外和體內(nèi)抑制食管癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡并抑制其遷移，這種作用主要是通過改變Ras/Raf/MEK/ERK途徑和JAK2/STAT3途徑來介導(dǎo)的[29]。ZHEN等[30]的研究再一次驗(yàn)證了雷替曲塞通過下調(diào)AKT和ERK的磷酸化來增強(qiáng)阿帕替尼對(duì)人ESCC細(xì)胞的抗腫瘤作用。

1.6 胰腺癌

阿帕替尼被認(rèn)為是治療胃癌患者的新一代藥物，在對(duì)胰腺癌治療中也凸顯了其不錯(cuò)的臨床效果。阿帕替尼在胰腺癌中主要是通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF- 1α），血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)以及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的標(biāo)志物，增加體外活性氧的水平，從而抑制體外細(xì)胞增殖[31]。WU等[32]的研究成果顯示，黃芪多糖和阿帕替尼的組合顯著增強(qiáng)了AKT和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）（p-AKT和p-ERK）以及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)。此外，阿帕替尼和黃芪多糖均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，體外實(shí)驗(yàn)證明了阿帕替尼對(duì)胰腺癌細(xì)胞具有抑制作用。

2 展望

阿帕替尼在消化道腫瘤中的研究報(bào)道大部分屬于臨床病例報(bào)告，一部分屬于聯(lián)合用藥以協(xié)同抑制消化道腫瘤，一小部分藥代動(dòng)力學(xué)研究和作用機(jī)制研究。酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼均是通過VEGFR2影響下游不同的信號(hào)通路，調(diào)控腫瘤的增殖、自噬、血管生成和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抑癌作用。遺憾的是在膽囊癌中只有臨床病例報(bào)告，還未有相應(yīng)的分子機(jī)理研究報(bào)道，而且阿帕替尼在消化道腫瘤中的分子機(jī)制研究大多停留在表層，只有少數(shù)研究報(bào)道進(jìn)行了深遠(yuǎn)的驗(yàn)證闡述。因此，總結(jié)阿帕替尼在消化道腫瘤的作用機(jī)制研究進(jìn)展，有可能為阿帕替尼在消化道腫瘤中的作用網(wǎng)絡(luò)研究更深遠(yuǎn)細(xì)致提供研究思路。

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（收稿日期：2021-07-03 修回日期：2021-07-27）

（編輯：梁明佩）