SpyGlass治療難治性膽管結(jié)石有效性和安全性的Meta分析*

陳俊宏，聞麗加，劉凱

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科，吉林長春 130012）

膽管結(jié)石是最常見的膽道疾病之一。目前，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已成為治療膽管結(jié)石的首選方法。然而，10%～15%的膽管結(jié)石需要在額外的技術(shù)介入下才能取出[1-2]。這類結(jié)石被稱之為難治性膽管結(jié)石（difficult bile duct stones，DBDS），包括大結(jié)石、多發(fā)結(jié)石、嵌頓性結(jié)石、肝內(nèi)膽管或膽囊管結(jié)石、狹窄附近的結(jié)石等。2015年面世的第二代SpyGlass 單人操作膽道鏡（SpyGlass DS），較第一代大幅提升了可視性和可操作性，并可通過液電碎石或激光碎石提高DBDS的治愈率[3-4]。本研究通過納入目前已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，系統(tǒng)、全面地評(píng)價(jià)SpyGlass 治療DBDS 的有效性和安全性，并比較第一代與第二代SpyGlass、液電碎石與激光碎石治療DBDS的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library 和Web of Science 建庫至2021年2月的相關(guān)研究。中文檢索詞包括： SpyGlass 單人操作膽道鏡、SpyGlass、膽道鏡、膽管結(jié)石；英文檢索詞包括：SpyGlass、 cholangioscopy、 cholangiopancreatoscopy、choledochoscopy、 electrohydraulic lithotripsy、 laser lithotripsy。由3位研究人員根據(jù)制定標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，如遇意見分歧，則通過討論和協(xié)商解決。提取資料包括文獻(xiàn)的基本特征和SpyGlass治療的各種結(jié)局指標(biāo)。

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)價(jià)觀察性研究的方法學(xué)質(zhì)量[5]，最高計(jì)9 分，包括選擇、可比性和結(jié)局3 項(xiàng)內(nèi)容；采用修改后的JADAD 量表評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的方法學(xué)質(zhì)量[6]，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出和退出4 項(xiàng)內(nèi)容，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①DBDS 的治療是通過一代或二代SpyGlass 進(jìn)行；②碎石方法為液電碎石或激光碎石；③每項(xiàng)研究樣本量不小于10。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的研究；②會(huì)議報(bào)告、病例報(bào)道、綜述、摘要、評(píng)論；③無結(jié)局指標(biāo)或無基線數(shù)據(jù)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①結(jié)石完全清除率：一次或多次取石后成功取出所有結(jié)石的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；②結(jié)石單次清除率：一次取石后成功取出所有結(jié)石的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；③結(jié)石完全清除所需的取石次數(shù)；④不良事件發(fā)生率：ERCP 術(shù)后胰腺炎、膽管炎、出血、穿孔是主要不良事件，其他不良事件包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、膽道狹窄、一過性菌血癥、無癥狀高淀粉酶血癥、室性心動(dòng)過速和吸入性肺炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用R 軟件3.6.0 計(jì)算合并值[7]，F(xiàn)reeman-Tukey雙重反正弦變換進(jìn)行單個(gè)率的合并，根據(jù)中位數(shù)和極差估計(jì)均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行連續(xù)性變量的合并[8]。由于研究場(chǎng)景和研究人群存在差異，合并效應(yīng)量采用隨機(jī)效應(yīng)模型[9]。用I2來評(píng)估研究間的異質(zhì)性，I2<25%表示無異質(zhì)性，25%≤I2<50%表示存在輕度異質(zhì)性，50%≤I2<75%表示存在中度異質(zhì)性，I2≥75%表示高度異質(zhì)性。通過漏斗圖、Egger’s 檢驗(yàn)[10]、Duval 和Tweedie’s 剪補(bǔ)法[11]評(píng)估主要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚。在敏感性分析中，依次刪除每項(xiàng)研究，并觀察其余研究的合并值是否發(fā)生明顯變化。本研究還進(jìn)行了基于研究設(shè)計(jì)、SpyGlass類型和碎石方法的亞組分析。為探討引起異質(zhì)性的潛在來源，使用多個(gè)協(xié)變量進(jìn)行Meta 回歸分析，包括研究地區(qū)、研究背景、研究設(shè)計(jì)、樣本量、SpyGlass 類型和碎石方法等。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

初檢共獲得1 873 篇相關(guān)研究，剔除重復(fù)研究后得到900篇，通過標(biāo)題和摘要排除后剩余51篇，排除樣本量小于10的研究6篇、使用其他類型膽道鏡的研究3 篇、治療普通膽管結(jié)石的研究2 篇、無結(jié)局指標(biāo)的研究3篇，最終37篇研究[12-48]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終包含3 728 例患者在內(nèi)的37 項(xiàng)研究[12-48]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中16項(xiàng)來自美洲、13項(xiàng)來自亞洲、6項(xiàng)來自歐洲，2 項(xiàng)是多國家研究。6 項(xiàng)RCT，31 項(xiàng)觀察性研究。19 項(xiàng)研究使用SpyGlass，13 項(xiàng)研究使用SpyGlass DS，5項(xiàng)研究使用了兩種技術(shù)。15項(xiàng)研究采用液電碎石，12 項(xiàng)研究采用激光碎石，10 項(xiàng)研究采用了兩種碎石方法。在觀察性研究中，隨訪時(shí)間和失訪比例存在缺失，大多數(shù)研究未設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行比較。因此，納入的研究中沒有對(duì)照組的最多獲得4分，有對(duì)照組的最多可獲得6分。所有RCT研究在隨機(jī)序列的產(chǎn)生和隨機(jī)化隱藏中均表現(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn)，但由于手術(shù)治療的特殊性，所有研究均未能實(shí)施盲法，其中2 項(xiàng)研究[12-13]未描述撤出的數(shù)目或理由。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 SpyGlass有效性和安全性的分析結(jié)果

2.3.1 結(jié)石完全清除率共有36 項(xiàng)研究報(bào)道了結(jié)石完全清除率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01 且I2=73%，為中度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 合并的值為0.947（95%CI：0.920～0.970）。敏感性分析表明：無任何一項(xiàng)研究能明顯影響合并的效應(yīng)值，最大的變化發(fā)生在剔除MIZRAHI 等[31]的研究時(shí)，合并值變?yōu)?.952（95%CI：0.928～0.973，I2=66%）。見圖2。

圖2 結(jié)石完全清除率合并的森林圖Fig.2 Forest plot of pooled complete stone clearance rate

2.3.2 結(jié)石單次清除率共有33 項(xiàng)研究報(bào)道了結(jié)石單次清除率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01 且I2=86%，為高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 合并的值為0.747（95%CI：0.682～0.807）。敏感性分析表明：無任何一項(xiàng)研究能明顯影響合并的效應(yīng)值，最大的變化發(fā)生在剔除KURIHARA 等[27]的研究時(shí)，合并值變?yōu)?.766（95%CI：0.711～0.818，I2=81%）。見圖3。

圖3 結(jié)石單次清除率合并的森林Fig.3 Forest plot of pooled single-session stone clearance rate

2.3.3 結(jié)石完全清除所需的取石次數(shù)共有30項(xiàng)研究報(bào)道了取石次數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01 且I2=93%，為高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 合并的值為1.10（95%CI：1.080～1.120）。敏感性分析表明：無任何一項(xiàng)研究能明顯影響合并的效應(yīng)值，最大的變化發(fā)生在剔除TUROWSKI 等[38]的研究時(shí)， 合并值變?yōu)?.07 （95%CI： 1.050～1.090，I2=66%）。見圖4。

圖4 取石次數(shù)合并的森林圖Fig.4 Forest plot of pooled stone removal times

2.3.4 不良事件發(fā)生率共有37 項(xiàng)研究報(bào)道了不良事件發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01 且I2=80%，為高度異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 合并的值為0.065（95%CI：0.046～0.087）。敏感性分析表明：無任何一項(xiàng)研究能明顯影響合并的效應(yīng)值，最大的變化發(fā)生在剔除FISHMAN 等[14]的研究時(shí)，合并值變?yōu)?.069（95%CI：0.050～0.091，I2=79%）。見圖5。

圖5 不良事件發(fā)生率合并的森林圖Fig.5 Forest plot of pooled adverse events rate

2.3.5 發(fā)表偏倚Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P=0.685，表明不存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 發(fā)表偏倚Fig.6 Publication bias

2.4 第一/二代SpyGlass 和液電碎石與激光碎石的療效差異

在37項(xiàng)研究中，按照研究設(shè)計(jì)不同分為RCT和觀察性研究兩個(gè)亞組，按照SpyGlass 類型不同分為SpyGlass 和SpyGlass DS 兩個(gè)亞組，按照碎石方法不同分為液電碎石和激光碎石兩個(gè)亞組。各亞組分析的I2指數(shù)、合并效應(yīng)值及95%CI見表2。通過比較發(fā)現(xiàn)，二代SpyGlass在結(jié)石完全清除率、結(jié)石單次清除率、取石次數(shù)上優(yōu)于一代SpyGlass（97.3%和92.2%、80.3%和67.8%、1.03和1.27次）；激光碎石在結(jié)石完全清除率、結(jié)石單次清除率、取石次數(shù)和不良事件發(fā)生率上優(yōu)于液電碎石（97.8%和91.0%、80.4% 和70.1%、1.06 和1.19 次、6.5%和7.8%）。通過進(jìn)一步排除分析，將原亞組中造成極大異質(zhì)性的研究移除，并得到新的合并值，以增強(qiáng)證據(jù)可信度，關(guān)于結(jié)石完全清除率，RCT 組刪除BANG 等[45]研究后的合并值為0.916（95%CI：0.862～0.960，I2=23%），SpyGlass DS 組刪除MIZRAHI 等[31]研究后的合并值為0.985（95%CI：0.971～0.995，I2=0%）。這些亞組分析結(jié)果與主要分析結(jié)果一致，表現(xiàn)出較強(qiáng)的異質(zhì)性（除外部分處理過的亞組）。

表2 亞組分析Table 2 Subgroup analysis

2.5 Meta回歸分析

SpyGlass 類型 （P=0.030） 和碎石方法（P=0.020）是結(jié)石完全清除率的顯著異質(zhì)性來源，分別占總異質(zhì)性的43.5% 和48.2%，研究地區(qū)（P=0.006）是不良事件發(fā)生率的重要異質(zhì)性來源，占總異質(zhì)性的57.8%，未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)石單次清除率的重要因素。

3 討論

DBDS 難以通過常規(guī)ERCP 術(shù)成功取出，隨著膽道鏡技術(shù)的發(fā)展，已能夠在ERCP手術(shù)過程中通過直視系統(tǒng)直接進(jìn)行液電或激光碎石。因此，膽道鏡技術(shù)成為去除DBDS 的一個(gè)更好的選擇。目前，有3 種不同類型的經(jīng)口膽道鏡用于臨床治療，包括直接經(jīng)口膽道鏡、雙操作者“母嬰”式膽道鏡和單人操作膽道鏡（SpyGlass）[49]。近年來，各種研究都對(duì)SpyGlass的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，但這些研究大多都是觀察性研究或樣本量有限，缺乏證據(jù)級(jí)別更高的RCT 研究作為支持。

JIN 等[50]發(fā)表了一篇關(guān)于SpyGlass 引導(dǎo)下碎石治療復(fù)雜膽管結(jié)石的系統(tǒng)綜述和Meta 分析，但該研究存在一定的局限性，沒有納入所有可用的RCT研究，而且將不同類型的研究進(jìn)行匯總分析，把研究設(shè)計(jì)的差異作為異質(zhì)性的重要來源，直接合并降低了證據(jù)的可信度。

MCCARTY 等[51]評(píng)價(jià)經(jīng)口膽道鏡療效的Meta 分析結(jié)果顯示：經(jīng)口膽道鏡的結(jié)石完全清除率高（91.2%，95%CI：0.881～0.936），不良事件發(fā)生率低（8.9%，95%CI：0.065～0.122），但這項(xiàng)研究分析了各種類型的經(jīng)口膽道鏡而并不局限于SpyGlass。筆者對(duì)來自國內(nèi)外的37 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，全面而系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了SpyGlass 治療DBDS 的能力，進(jìn)一步將結(jié)石清除率分為結(jié)石單次和完全清除率；在亞組分析中，評(píng)估了第一代與第二代SpyGlass的性能，同時(shí)比較液電碎石與激光碎石治療DBDS的療效差異；更重要的是，筆者將高質(zhì)量的RCT 研究進(jìn)行亞組分析，彌補(bǔ)了GALETTI 等[52]研究的缺陷，他們?cè)趧h除異常值后，僅對(duì)兩項(xiàng)RCT 研究分析就得到了結(jié)石完全清除率的合并值，而Meta分析合并的結(jié)果經(jīng)過Grade系統(tǒng)證據(jù)評(píng)級(jí)顯示為低質(zhì)量。

張航等[53]報(bào)道，SpyGlass 治療DBDS 的結(jié)石完全清除率高（94.7%和90.6%），與本研究結(jié)果較為一致，且張航等[53]指出，SpyGlass 直視下取材，能提高對(duì)膽管不明性質(zhì)病變的診斷準(zhǔn)確率（89.5%），這種優(yōu)越的診斷性能是本Meta分析未能體現(xiàn)的。

本研究中，亞組分析因素包括研究設(shè)計(jì)、SpyGlass類型和碎石方法，對(duì)于結(jié)石完全清除率和不良事件發(fā)生率，RCT組的異質(zhì)性（56%和36%）均明顯低于觀察性組（75%和83%），將BANG 等[45]的研究從結(jié)石完全清除率中剔除后，RCT 組的異質(zhì)性從56%降至23%，效應(yīng)值也從0.939 降至0.916，BANG等[45]的研究支持更高的結(jié)石完全清除率，可能是因?yàn)榕懦烁蝺?nèi)膽管結(jié)石和膽囊管結(jié)石這兩類更為復(fù)雜的DBDS，并且采用的是意向性治療分析，即：將SpyGlass DS 組治療失敗的患者交替到對(duì)照組繼續(xù)治療直至成功。SHAH 等[54]在一項(xiàng)對(duì)照研究中表明，與一代SpyGlass相比，新型數(shù)字化系統(tǒng)明顯改善了圖像質(zhì)量，提供了更寬的視野和更大的工作通道，并優(yōu)化了設(shè)備尖端，使插管更加方便。本研究結(jié)果顯示：在結(jié)石清除上SpyGlass DS 較SpyGlass 性能更加優(yōu)越，表現(xiàn)為異質(zhì)性更低（51%和79%）和效應(yīng)值更高（0.973和0.922），尤其是剔除了MIZRAHI等[31]這一異常值后，DS系統(tǒng)的清除率更是達(dá)到了98.5%，且余下研究間表現(xiàn)出良好的同質(zhì)性（I2=0%）。關(guān)于碎石方法，VELD 等[55]發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述，比較了所有類型的碎石方法，激光碎石、液電碎石和體外碎石在ERCP 失敗后治療復(fù)雜膽管結(jié)石的成功率分別為95.1%、88.4%和84.5%。由此可見，激光碎石是治療復(fù)雜膽總管結(jié)石最佳的方法。而本Meta分析也表明：通過SpyGlass 治療DBDS，激光碎石的結(jié)石完全清除率（97.8%）優(yōu)于液電碎石（91.0%）。

本研究中，約5.3%的患者使用SpyGlass 仍然無法成功治療DBDS。筆者總結(jié)了以下4 種可能造成取石失敗的原因：①十二指腸鏡操作受空間限制；②插管困難；③SpyGlass無法深入到結(jié)石部位；④碎石探頭無法瞄準(zhǔn)結(jié)石。這4種情況都是建立在不利的解剖和結(jié)石因素上，解剖因素包括術(shù)后異常解剖、壺腹部周圍憩室或結(jié)石下端狹窄，結(jié)石因素包括大結(jié)石、多發(fā)結(jié)石、嵌頓性結(jié)石或結(jié)石位于肝內(nèi)膽管或膽囊管等取石困難部位。

雖然在本研究中，不良事件的發(fā)生率很低（6.5%），但一些關(guān)于SpyGlass的研究報(bào)道了較高的不良事件發(fā)生率，如LüBBE 等[56]報(bào)道19.1%的患者術(shù)后發(fā)生不良事件均與SpyGlass 相關(guān)，TIEU 等[24]和SETHI 等[57]報(bào)道，ERCP 聯(lián)合SpyGlass 術(shù)后不良事件發(fā)生率是單獨(dú)行ERCP 術(shù)的兩倍?？赡艿脑蛉缦拢孩賁pyGlass 進(jìn)入膽管前必須行內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)，這可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)；②SpyGlass操作時(shí)間往往較長，沖洗時(shí)膽管壓力增高，可能引發(fā)膽管炎。因此，在ERCP術(shù)前應(yīng)預(yù)防性給予抗生素。

本研究仍然存在一定的局限性。首先，各項(xiàng)研究間存在明顯的異質(zhì)性，尤其是結(jié)石單次清除率和取石次數(shù)這兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，因不同研究間單次成功定義不同，如SpyGlass 首次取石失敗而在額外ERCP 術(shù)介入下完成取石，雖不能認(rèn)為SpyGlass首次治療成功，但又沒有經(jīng)歷第二次SpyGlass手術(shù)，針對(duì)取石次數(shù)，部分研究用中位數(shù)和極差去估計(jì)均值和標(biāo)準(zhǔn)差，便于合并結(jié)果的同時(shí)會(huì)造成與真實(shí)值間的偏差；其次，納入的大部分研究為觀察性且缺乏對(duì)照組，RCT研究的方法學(xué)評(píng)分也并非都是高質(zhì)量。筆者通過進(jìn)一步的亞組分析和Meta回歸分析發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計(jì)、SpyGlass類型和碎石方法是異質(zhì)性的重要來源。盡管如此，合并數(shù)量眾多的研究仍無法避免較為明顯的異質(zhì)性，但運(yùn)用敏感性分析和排除分析后，合并值未發(fā)生明顯變化，證實(shí)了本研究結(jié)果是可靠的。

綜上所述，SpyGlass治療DBDS是有效和安全的。當(dāng)常規(guī)取石方法失敗時(shí)，它可以作為一種良好的治療方法，使用二代SpyGlass結(jié)合激光碎石可能會(huì)得到更好的治療效果，但仍需進(jìn)一步大樣本量的RCT 研究來證實(shí)。