甲狀腺功能亢進(jìn)性激素紊亂及其治療研究進(jìn)展

歐芯妤，陳姿任，張奕純，何勝杰 綜述，陳佳鑫，陳 苗，汪 鵬 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院，廣東 廣州 511436；2.廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 511436)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是一種常見的激素依賴性內(nèi)分泌疾病，以甲狀腺分泌的三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平明顯升高為主要表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查表明，甲亢的全球總發(fā)病率為0.2%～1.3%，且隨年齡增加發(fā)病率逐漸上升[1]。甲亢可以通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)、生長激素-胰島素樣生長因子-1軸(GH-IGF-1軸)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、胰島素等相關(guān)激素分泌導(dǎo)致機(jī)體各種激素紊亂而致病?，F(xiàn)將甲亢對多種激素的影響機(jī)制及相關(guān)治療綜述如下，旨在為今后甲亢引起的激素紊亂的研究提供新思路。

1 甲亢對HPG軸的影響及其治療

1.1甲亢對男性HPG軸的影響

1.1.1正常男性HPG軸激素水平及甲亢對其的影響 正常男性HPG軸調(diào)節(jié)機(jī)制見圖1。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)作用于垂體，刺激垂體產(chǎn)生卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)。其中，F(xiàn)SH作用于曲精小管，促進(jìn)精子生成。LH作用于間質(zhì)細(xì)胞，使其分泌睪酮，睪酮可在一定條件下促進(jìn)雌二醇(E2)分泌。此外，LH與睪酮還可促進(jìn)精子的產(chǎn)生，E2也與精子的生成和凋亡相關(guān)。E2反過來可抑制睪酮分泌，同時，負(fù)反饋作用于垂體與下丘腦，分別抑制FSH、LH、GnRH的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制精子的生成。男性甲亢患者血清睪酮、E2高于正常水平[2]。甲亢患者TH水平升高可促進(jìn)膽固醇降解為類固醇，進(jìn)而在腎上腺合成睪酮，使睪酮水平升高，同時，TH會加速肝臟對性激素結(jié)合蛋白的合成和分泌，性激素結(jié)合蛋白與游離睪酮結(jié)合會降低其降解速率，同時，改變其原有生理活性[3]，從而影響生精過程。睪酮水平在正反饋作用下可促進(jìn)E2的分泌。E2/睪酮比值升高是男性甲亢患者出現(xiàn)性功能異常的主要原因[4]。睪酮分泌過度可導(dǎo)致男性發(fā)生性早熟、腎上腺疾病及一系列睪丸疾病。當(dāng)機(jī)體失代償時過高的E2水平會誘導(dǎo)肥大細(xì)胞吞噬間質(zhì)細(xì)胞，并最終導(dǎo)致睪酮合成減少，進(jìn)而使男性精子生成減少[3]。此外，E2分泌過多還會導(dǎo)致勃起功能障礙[3，5]。還有研究表明，甲亢會引起精液質(zhì)與量的異常[6]?？傊?，對于男性，甲亢主要影響睪酮及E2，進(jìn)而影響男性生殖系統(tǒng)，引起睪丸疾病，同時，還可使精子數(shù)量及質(zhì)量發(fā)生變化。

圖1 男性HPG軸調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1.2男性甲亢性性激素紊亂的治療 男性E2水平高時常注射芳香化酶抑制劑，在治療期間需定期進(jìn)行激素檢查。性腺對放射性具有較高的敏感性，且放射性物質(zhì)對男性的影響高于女性。目前，有數(shù)據(jù)顯示，131碘對睪丸組織有毒并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而破壞其組織學(xué)結(jié)構(gòu)。在放射碘治療前給予氨磷汀可以使睪丸具有功能和組織病理學(xué)保護(hù)，并且對精子參數(shù)也具有保護(hù)作用[7]。此外，隨著甲亢治療的好轉(zhuǎn)，HPG軸功能逐步恢復(fù)正常。

1.2甲亢對女性HPG軸的影響及其治療

1.2.1正常女性HPG軸激素水平及甲亢對其的影響 正常女性HPG軸調(diào)節(jié)機(jī)制見圖2。下丘腦分泌GnRH作用于垂體，刺激其產(chǎn)生催乳素(PRL)、LH和FSH，三者均可作用于卵巢，促進(jìn)卵巢排卵及分泌E2和睪酮。此外，E2對排卵也具有促進(jìn)作用。有研究表明，過量的PRL可抑制LH、E2的生成，進(jìn)而抑制卵巢分泌和排卵功能[8]。睪酮也可通過負(fù)反饋作用于垂體與下丘腦，作用于垂體時抑制PRL、LH、FSH的生成，作用于下丘腦則抑制GnRH的生成，進(jìn)而影響卵巢分泌和排卵功能。女性甲亢患者與健康女性比較，LH分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)雌激素分泌，使子宮內(nèi)膜對雌激素反應(yīng)增強(qiáng)而增生，可導(dǎo)致月經(jīng)頻次及經(jīng)量增多、周期縮短，甚至發(fā)生功能失調(diào)的子宮出血[9]。隨著病程進(jìn)展，血液中增多的TH會增強(qiáng)垂體釋放的FSH、LH對下丘腦釋放的GnRH的反應(yīng)性，并增加FSH、LH的基礎(chǔ)濃度，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜退化、萎縮，從而引起月經(jīng)頻次及經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)。在甲亢后期因為HPT軸持續(xù)受到高水平TH的影響，下丘腦、垂體本身會發(fā)生一系列動態(tài)變化，使血中游離睪酮數(shù)量增加，負(fù)反饋影響下丘腦、垂體性激素釋放減少，導(dǎo)致LH數(shù)量減少，進(jìn)而影響排卵[8-9]。同時，甲亢患者PRL過度分泌，除可以引起異常泌乳外，還會影響雌激素的正反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制下丘腦促性腺激素的合成與分泌，導(dǎo)致LH分泌降低，卵巢對促性腺激素的敏感性降低，進(jìn)而使卵泡發(fā)育受到抑制，另外下丘腦促性腺激素的合成與分泌受到抑制也會引起FSH、E2合成受到抑制，使女性患者出現(xiàn)雌激素缺乏癥狀，也影響正常排卵，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和不孕不育[8]。由此可見，對于女性，甲亢主要影響雌激素水平，進(jìn)而使卵巢產(chǎn)生的激素異常，排卵異常，嚴(yán)重時甚至造成子宮損傷。

圖2 女性HPG軸調(diào)節(jié)機(jī)制

1.2.2女性甲亢性性激素紊亂的治療 針對甲亢引起的性激素紊亂多針對原發(fā)病即甲亢進(jìn)行治療，多采用131碘放射性治療與藥物治療，再結(jié)合機(jī)體本身反饋調(diào)節(jié)，使HPG軸各激素水平恢復(fù)正常。有研究表明，131碘用于治療女性甲亢患者生育功能的傷害極小[10]。甲亢前期月經(jīng)過多癥狀可應(yīng)用氨甲環(huán)酸[11]，可以改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。若病情進(jìn)展為功能性失調(diào)性子宮出血可應(yīng)用地屈孕酮治療，其止血效果良好，可促進(jìn)子宮功能恢復(fù)正常[12]。合理應(yīng)用性激素類藥物能使婦科內(nèi)分泌癥疾病患者病情得到有效改善。如甲亢前期雌激素分泌增多可使用適量孕激素拮抗雌激素，后期雌激素分泌減少時可適量補(bǔ)充雌激素。

2 甲亢對GH-IGF-1軸的影響及其治療

2.1正常GH-IGF-1軸激素水平及甲亢對其的影響 正常GH-IGF-1軸作用機(jī)制見圖3。下丘腦分泌GH釋放激素和生長抑素(SS)，分別起到促進(jìn)和抑制腺垂體釋放合成GH的作用。GH一方面通過激活肝、肌肉和軟骨等器官靶細(xì)胞上的GH受體，促進(jìn)氨基酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，同時，促進(jìn)骨骼肌增加對葡萄糖的攝取，并抑制蛋白質(zhì)分解，增加蛋白質(zhì)含量；并促進(jìn)脂肪組織分解，使游離脂肪酸增多，進(jìn)而抑制機(jī)體攝取葡萄糖，使血糖升高。另一方面GH可刺激肝等靶器官組織分泌IGF-1。IGF-1可作用于軟骨細(xì)胞、骨骼肌及脂肪組織發(fā)揮GH的協(xié)同作用，與GH共同形成GH-IGF-1軸。當(dāng)GH分泌過多時會促進(jìn)SS發(fā)揮抑制GH分泌的作用。同時，GH對下丘腦和腺垂體具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。IGF-1增多也會抑制GH的分泌。甲亢可影響人體生長、發(fā)育，可能與TH影響GH、IGF-1的釋放和功能有關(guān)。NASCIF等[13]研究證明，TH會影響GH的表達(dá)和分泌。同時，臨床研究表明，甲亢患者血清GH、IGF-1水平均明顯升高[14]。甲亢患者血清IGF-1水平高于健康者。甲亢患者血清IGF-1水平與促甲狀腺激素水平呈負(fù)相關(guān)[15]。但甲亢患者即使GH、IGF-1分泌明顯增多，臨床表現(xiàn)仍出現(xiàn)消瘦、無力、腹瀉等，甚至營養(yǎng)不良，可能與IGF-1生物活性下降有一定的關(guān)系。另外GH-IGF-1軸平衡被打破，抗氧化能力降低，也會導(dǎo)致機(jī)體分解代謝旺盛且消瘦。血漿GH釋放肽——Ghrelin是GH促分泌素受體的內(nèi)源性配體，促進(jìn)GH的釋放[16]，對促進(jìn)生長、發(fā)育具有巨大的潛能。甲亢患者體內(nèi)Ghrelin水平降低與游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平呈負(fù)相關(guān)，且隨病情變化而變化[17]。同時，Ghrelin與GH存在負(fù)反饋回路[18]。甲亢時GH水平升高會反饋性調(diào)節(jié)Ghrelin使其水平下降。

圖3 GH-IGF-1軸作用機(jī)制

2.2GH-IGF-1軸激素紊亂的治療 SS可在一定程度上抑制體內(nèi)的內(nèi)外分泌功能，一方面直接阻斷組織接受IGF-1；另一方面影響IGF-1，進(jìn)而減少血漿GH水平。有研究表明，SS長效制劑能改善浸潤性突眼，尤其是眼瞼退縮[19]。朱潔等[20]在甲狀腺內(nèi)注射SS治療重度甲亢患者，結(jié)果顯示，明顯縮短了甲亢臨床癥狀控制所需的時間，療效顯著?，F(xiàn)有一種名為替妥木單抗的IGF-1受體拮抗劑，國外研究表明，可阻斷促甲狀腺激素對促炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)[21]。目前已證實，以替妥木單抗為代表的IGF-1受體拮抗劑對治療活動性甲亢性眼病效果良好[22]。將來或許會在甲亢的相關(guān)治療中發(fā)揮重要作用。因此，SS、IGF-1受體拮抗劑可為甲亢患者提供一種新的治療方向，同時，也可減少傳統(tǒng)抗甲狀腺藥物(ATD)的粒細(xì)胞減少、藥疹等不良反應(yīng)，但其效果仍需進(jìn)一步研究。

3 甲亢對HPA軸的影響及其治療

3.1正常HPA軸激素水平及甲亢對其的影響 正常HPA軸作用機(jī)制見圖4。在應(yīng)激條件下，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子增多，進(jìn)而促進(jìn)腺垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，ACTH作用于腎上腺，促進(jìn)皮質(zhì)醇(COR)釋放，最后作用于外周靶組織，增加機(jī)體代謝效應(yīng)。代謝效應(yīng)增強(qiáng)而抑制機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。COR通過長反饋抑制下丘腦和腺垂體的分泌功能。ACTH則通過短反饋抑制下丘腦的分泌。甲亢可作為一個應(yīng)激因素刺激HPA軸。有研究發(fā)現(xiàn)，TH可刺激腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)機(jī)體釋放COR。輕、中度甲亢患者腎上腺皮質(zhì)對ACTH刺激反應(yīng)顯著升高[23]，COR產(chǎn)量增加，但同時機(jī)體代謝率增加，COR清除率也增加[24]，使COR維持在正常水平。隨著甲亢進(jìn)程的發(fā)展，腎上腺分泌能力不斷增大以維持機(jī)體需要，COR峰值降低，作為一種代償機(jī)制，血清皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白及清蛋白水平趨于降低，因此，可保持恒定的游離COR水平[25]。重度甲亢時COR代謝降解速度大于分泌速度，因此，COR水平明顯降低，且重度甲亢患者腎上腺皮質(zhì)功能受損，腎上腺對ACTH刺激的反應(yīng)性逐漸減弱，對額外刺激的應(yīng)激能力也緩慢下降[23]。甲亢導(dǎo)致COR降解加速，為維持COR正常水平，輕度甲亢患者機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制使ACTH水平升高[23]，但隨著病程發(fā)展，中、重度甲亢患者ACTH分泌下降[26]，原因是患者HAP軸功能被抑制，垂體出現(xiàn)增生肥大，分泌ACTH能力下降。由此可見，甲亢主要影響COR及ACTH，導(dǎo)致HPA軸反饋調(diào)節(jié)機(jī)制異常，進(jìn)而影響腎上腺皮質(zhì)功能。

圖4 HPA軸作用機(jī)制

3.2HPA軸激素紊亂的治療 腎上腺皮質(zhì)功能減退時需應(yīng)用替代治療，如口服氫化可的松或可的松。糖皮質(zhì)激素通過基因組和非基因組機(jī)制使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子激活垂體前葉的皮質(zhì)營養(yǎng)細(xì)胞以刺激ACTH合成和分泌，作用于腎上腺分泌COR維持HPA軸的正常調(diào)節(jié)[27]。此外，甲亢是一種自身免疫性疾病，而糖皮質(zhì)激素對自身免疫性疾病能發(fā)揮一定的近期效應(yīng)[28]。普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢患者療效良好，通過提高血清ACTH、COR水平改善甲狀腺功能[29]。

4 甲亢對胰島素的影響及其治療

4.1正常TH及甲亢對胰島素的影響機(jī)制 TH能促進(jìn)小腸黏膜吸收糖，使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，增強(qiáng)糖原分解，加快糖代謝，促進(jìn)胰島素分解，從而使血糖升高。TH還可以提高腎上腺素、胰高血糖素及COR升高血糖的作用。甲亢患者血糖水平較高[30]。甲亢患者高代謝狀態(tài)雖可促進(jìn)機(jī)體對血糖的分解，但同時患者飲食攝入也增加，且患者較高的胃排空率和門靜脈內(nèi)血流量增加，導(dǎo)致消化道中的葡萄糖吸收增加，從而導(dǎo)致餐后高血糖?；颊唧w內(nèi)TH增多，TH通過前述刺激作用引起血糖升高。有研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者存在胰島素抵抗及胰島素受體表達(dá)方面的缺陷[31]。高血糖狀態(tài)下胰島β細(xì)胞需代償性分泌更多的胰島素維持正常血糖水平，使甲亢患者長時間處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對胰島β細(xì)胞造成不可逆的損害，減少胰島素分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致血糖無法降低[32]。甲狀腺異常會損害胰臟胰島素分泌和隨后的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并增加患糖尿病的風(fēng)險[33]。

4.2甲亢性胰島素紊亂的治療 甲亢患者出現(xiàn)糖耐量異常時需積極治療甲亢，如應(yīng)用ATD、131碘、手術(shù)等，同時，積極干預(yù)生活方式和運動，預(yù)防繼發(fā)成糖尿病。甲亢合并糖尿病時需給予ATD及降糖藥或胰島素聯(lián)合治療，但應(yīng)考慮調(diào)整胰島素用量，并在控制甲亢癥狀后重新評估高血糖狀況[34]。此外，機(jī)體抗胰島素的TH水平被控制后降糖藥或胰島素需要量會有所下降，因此，治療中應(yīng)檢測甲狀腺功能及餐后血糖，并及時調(diào)整降糖藥或胰島素用量[35]。有研究表明，在針對甲亢合并糖尿病的輔助治療中使用β受體阻滯劑——美托洛爾能改善血糖水平及患者癥狀[36]，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。有研究表明，部分β受體阻滯劑的使用會影響血糖的控制，掩蓋低血糖癥，但也有研究發(fā)現(xiàn)，部分β受體阻滯劑可以改善胰島素敏感性，總之，雖然β受體阻滯劑對糖脂代謝的影響機(jī)制仍未明了，并且有些研究存在不一致的結(jié)論，但只要掌握好適應(yīng)證合理使用，其對患者的益處就大于風(fēng)險[37]。同時，臨床實踐表明，美托洛爾能降低患者血漿中腎素活性，對胰島素?zé)o抑制，故不會引發(fā)低血糖，此藥物在臨床應(yīng)用中療效顯著[38]。甲亢合并糖尿病患者還應(yīng)注重飲食和運動方面的合理恰當(dāng)，既要注意控制飲食避免攝入過多糖分，還要考慮到甲亢患者能量消耗增多的情況，安排個性化運動。經(jīng)治療后大多數(shù)甲亢患者胰島功能得到改善，糖代謝紊亂的現(xiàn)象可消失，糖代謝功能恢復(fù)至正常，且機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)也可有明顯改善?？傊?，針對甲亢合并糖尿病的患者應(yīng)同時針對甲亢與糖尿病進(jìn)行治療，可提高療效。

5 小 結(jié)

甲亢通過影響HPT軸、HPG軸、GH-IGF-1軸、HPA軸從而影響相關(guān)激素分泌；因TH與胰島素對機(jī)體具有拮抗作用，甲亢時因TH的變化，胰島素也對機(jī)體產(chǎn)生一系列影響。臨床醫(yī)師可通過各種激素的檢查初步診斷甲亢，評估與判斷甲亢病情進(jìn)展、預(yù)后及治療效果等，理清甲亢時各激素的變化與反饋調(diào)節(jié)可用于指導(dǎo)臨床對癥治療，具有重大臨床意義與研究價值。