云南某醫(yī)院2016 年至2019 年抗菌藥物使用與常見細菌耐藥性的相關(guān)性分析

崔樸梅 ，陳太方 ，陳 超 ，梁永梅 ，徐 悅

（1）安寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部；2）檢驗科；3）腫瘤科，云南 昆明 650302）

全球細菌耐藥形式嚴峻，耐碳青酶烯類腸桿菌目細菌的檢出率呈逐年增高趨勢，給臨床抗感染治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)和壓力。細菌耐藥的發(fā)展受到多種因素的影響，其中與抗菌藥物的使用情況密切相關(guān)[1]，細菌獲得性耐藥是細菌長期在抗菌藥物的壓力下生存選擇的結(jié)果。臨床根據(jù)細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)和藥敏試驗結(jié)果合理選用抗菌藥物可減緩細菌耐藥性的發(fā)展。但病原菌的分布和耐藥性在不同的地區(qū)、不同的醫(yī)療機構(gòu)和臨床科室存在差異。安寧市第一人民醫(yī)院是安寧地區(qū)唯一的一家三級綜合性醫(yī)院，其抗菌藥物使用和細菌分布耐藥信息能一定程度地反映安寧地區(qū)的總體趨勢。因此，本文回顧性分析安寧市第一人民醫(yī)院2016 年～2019 年抗菌藥物的使用情況與臨床標本分離菌的耐藥情況，探究病原菌耐藥趨勢及其與抗菌藥物用量間的相關(guān)性，以期促進臨床合理使用抗菌藥物，減緩細菌耐藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集安寧市第一人民醫(yī)院2016 年1 月1 日至2019 年12 月31 日住院患者臨床標本分離菌，同一患者重復(fù)菌株予剔除。統(tǒng)計同期住院患者抗菌藥物使用量。經(jīng)向安寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會申請，本論文涉及數(shù)據(jù)和資料為回顧性資料，同意免除知情同意。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗

按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第4 版）[2]進行細菌分離培養(yǎng)，所有菌株的鑒定及藥敏試驗采用VITEK-2 Compact 型全自動微生物分析儀，K-B 紙片擴散法作為補充藥敏試驗，判定標準參照美國NCCL SM100 第30 版[3]的規(guī)定。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC35218、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603、金黃色葡萄球菌ATCC25923、糞腸球菌ATCC29212。

1.3 抗菌藥物使用量

以抗菌藥物的使用頻度DDDs 和使用強度AUD 表示。DDDs=抗菌藥物消耗量/DDD 值。DDD 值的確定依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的劑量[4]和《新編藥物學(xué)》（第18 版）[5]及藥品說明書等推薦的成人平均日劑量。AUD=（DDDs×100/同期收治患者總住院天數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用WHONET 5.6 軟件對藥敏試驗結(jié)果進行統(tǒng)計。用SPSS 23.0 軟件對抗菌藥物的使用頻度DDDs 與細菌耐藥率的相關(guān)性進行分析。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布時使用Pearson correlation analysis，數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布時則使用Spearman correlation analysis。r>0 表示二者正相關(guān)，r<0 表示二者負相關(guān)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類抗菌藥物的DDDs 及AUD 變化趨勢

由表1 可知，安寧市第一人民醫(yī)院2016 年至2019 年抗菌藥物使用強度AUD 均控制在40 DDD以下，達到國家考核指標，說明專項整治后該院抗菌藥物管理達到實效。各類抗菌藥物中，頭孢菌素類與喹諾酮類是使用量較大的抗菌藥物且總體呈上升趨勢，其中三代頭孢菌素和喹諾酮類消耗量始終位居前列，頭孢三代中使用量較大的品種是頭孢他啶。大環(huán)內(nèi)酯類、阿莫西林克拉維酸鉀、阿莫西林舒巴坦、美洛西林舒巴坦、哌拉西林舒巴坦使用量呈逐年下降趨勢。頭孢菌素類+酶抑制劑（主要為頭孢哌酮舒巴坦）的使用量在2018 年和2019 年增長較明顯，位居第三位。青霉素類、頭霉素類呈逐年增長趨勢。碳青霉烯類在2016 年～2018 年用量呈逐年增加，其中2018年增長較明顯，2019 年實行碳青霉烯類專檔分析管理后，使用量明顯下降。糖肽類在2019 年用量增加明顯。四環(huán)素類中的多西環(huán)素由于抗菌藥物目錄調(diào)整原因，2019 年未使用。

表1 2016 年-2019 年住院患者各類抗菌藥物的DDDs 及AUD 的變化Tab.1 Changes of DDDs and AUD of various antibacterial drugs in inpatients from 2016 to 2019

2.2 2016 年至2019 年臨床標本常見病原菌檢出情況

安寧市第一人民醫(yī)院2016 年至2019 年臨床標本分離的病原菌中排名前5 位的分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌。其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌連續(xù)4 a 的檢出率均位居前3 位。大腸埃希菌檢出率總體呈上升趨勢，其中產(chǎn)ESBL 菌株檢出率分別為55.32%、52.5%、44.44%、45.97% 。金黃色葡萄球菌在2018 年檢出率明顯升高，其余病原菌4 a 中檢出率無顯著變化。5 種臨床重要分離菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌）占分離菌株總數(shù)的57.12%～60.03%，見表2。

表2 2016 年-2019 年住院患者臨床標本常見病原菌檢出情況Tab.2 Detection of common pathogenic bacteria in clinical specimens from 2016 to 2019

2.3 2016 年至2019 年臨床常見革蘭陰性菌的耐藥率

由表3 可知，安寧市第一人民醫(yī)院革蘭陰性菌對氨芐西林的耐藥率較高，總體達75%以上。大腸埃希菌對哌拉西林、頭孢唑林、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、四環(huán)素和復(fù)方新諾明保持較高的耐藥性，達50%以上，而對阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、亞胺培南和美羅培南保持較高的敏感性。2017 年肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為11.2%和11.6%，明顯高于大腸埃希菌，其余耐藥率總體較大腸埃希菌低。銅綠假單胞菌對哌拉西林、頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星和碳青霉烯類保持較高的敏感性，其中碳青霉烯類耐藥率2017 年最高，之后有下降。鮑曼不動桿菌總體耐藥率較高，對左氧氟沙星的耐藥率低于50%，對碳青酶烯類的耐藥率達58.9%～65.5%，呈上升趨勢。

2.4 臨床常見革蘭陽性菌耐藥率

由表4 可知，安寧市第一人民醫(yī)院部分G+菌對青霉素、苯唑西林、頭孢西丁、左氧氟沙星、紅霉素、四環(huán)素、克林霉素等保持較高的耐藥率，尚未檢出萬古霉素和利奈唑胺耐藥的G+菌株。金黃色葡萄球菌對左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、替加環(huán)素、萬古霉素和利奈唑胺保持較高的敏感性。肺炎鏈球菌對阿莫西林、頭孢噻肟、左氧氟沙星、莫西沙星、萬古霉素、利奈唑胺保持較高的敏感性。溶血葡萄球菌和屎腸球菌除萬古霉素和利奈唑胺外，對其它抗菌藥物均保持較高的耐藥率。

2.5 細菌耐藥性與抗菌藥物DDDs 的相關(guān)性分析

由表5 可知，大腸埃希菌耐藥率與阿米卡星的DDDs 呈顯著負相關(guān)（r=-0.959，P=0.041)；肺炎克雷伯菌耐藥率與頭孢他啶的DDDs 呈顯著正相關(guān)（r=0.999，P=0.001)；鮑曼不動桿菌耐藥率與亞胺培南西司他丁的DDDs 呈顯著正相關(guān)（r=0.999，P=0.001)；銅綠假單胞菌耐藥率與亞胺培南西司他丁的DDDs 呈顯著正相關(guān)（r=0.967，P=0.033)；肺炎鏈球菌耐藥率與莫西沙星的DDDs 呈顯著正相關(guān)（r=0.989，P=0.011)；金黃色葡萄球菌耐藥率與青霉素G 的DDDs 呈顯著正相關(guān)（r=0.953，P=0.047)。

3 討論

3.1 抗菌藥物使用變化分析

自從2011 年開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動以來，安寧市第一人民醫(yī)院抗菌藥物使用強度均控制在40 DDD 以下且控制良好，說明該院抗菌藥物專項整治活動起到實效。各類抗菌藥物中，頭孢菌素類與喹諾酮類是使用量較大且總體呈上升趨勢的品種，抗菌譜廣且作用強、對酶穩(wěn)定、過敏反應(yīng)較少、且對銅綠假單胞菌具有抗菌活性[6]是其用量上升的主要原因。除頭孢菌素類和喹諾酮類外，DDDs 排名靠前的有一代頭孢、青霉素類+酶抑制劑、頭孢菌素類+酶抑制劑，頭孢菌素中排名第一位的是三代頭孢菌素，結(jié)合平時用藥合理性點評，還是存在不合理使用情況。碳青霉烯類在2016 年～2018 年用量呈逐年增加，其中2018 年增長較明顯，2019 年實行碳青霉烯類及替加環(huán)素的專檔分析管理后，使用量明顯下降，經(jīng)分析考慮與該院2018 年增加美羅培南品種，臨床應(yīng)用適應(yīng)癥掌握不夠相關(guān)?？傊t(yī)院應(yīng)進一步加強抗菌藥物的管理，尤其是抗菌藥物的分級管理，同時建立抗菌藥物遴選和定期評估制度，從嚴控制特殊使用級抗菌藥物的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥，合理控制三代頭孢菌素和喹諾酮類藥物的使用量。

3.2 臨床分離病原菌與耐藥情況

調(diào)查結(jié)果顯示，安寧市第一人民醫(yī)院臨床分離的致病菌以革蘭陰性菌為主，其中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌最常見，與文獻報道基本一致[7]。其中，大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率在44.44%～55.32%之間，大腸埃希菌對喹諾酮類的耐藥率達50%左右，該現(xiàn)象與逐年升高的使用量相關(guān)，提示臨床應(yīng)當重視喹諾酮類的合理使用，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理選用。有研究表明，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的主要耐藥機制是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），產(chǎn)ESBLs 的同時攜帶Ampc 酶、碳青霉烯酶、氨基糖苷類鈍化酶和喹諾酮類藥物耐藥基因[8]，降低細胞膜的通透性，增加藥物外排以及通過質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥[9]。喹諾酮類和三代頭孢菌素是誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs 造成耐藥的重要機制之一[10]，且耐藥率隨喹諾酮類用藥頻度增加而增加，二者呈顯著正相關(guān)[11]。因此，臨床上治療產(chǎn)ESBLs 的腸桿菌科細菌感染應(yīng)避免選用三代頭孢菌素和喹諾酮類抗菌藥物，尤其是圍術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物時應(yīng)避免選用喹諾酮類抗菌藥物。肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率明顯高于大腸埃希菌，其中2017 年耐藥率達最高，分別從2016 年的0.6%上升至11.2%和11.6%，17.2%和3.4%上升至24.2%和18.2%，雖然低于同期CHINET 數(shù)據(jù)[12]，但增長較明顯，結(jié)合我院實際情況，數(shù)據(jù)不容樂觀，應(yīng)引起高度重視；鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率趨于平穩(wěn)，大于50%。同時研究也顯示：安寧市第一人民醫(yī)院銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌耐藥率與亞胺培南西司他丁使用量呈正相關(guān)。盛學(xué)鶴等研究顯示[13]，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥率與亞胺培南的DDDs 相關(guān)。碳青酶烯類耐藥革蘭陰性菌耐藥機制復(fù)雜[14]，臨床治療困難，建議臨床治療時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇聯(lián)合治療方案，多黏菌素+碳青霉烯類、替加環(huán)素+碳青霉烯類、替加環(huán)素+氨基糖苷類、多黏菌素+磷霉素等[15]是目前推薦方案，同時結(jié)合抗菌藥物的PK/PD 優(yōu)化給藥方案，提高抗感染治療效果。革蘭陽性菌中，萬古霉素作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的主要用藥，我院尚未分離出耐萬古霉素的腸球菌，但仍應(yīng)合理選用萬古霉素，謹防耐萬古霉素腸球菌的出現(xiàn)。

3.3 抗菌藥物使用強度與細菌耐藥相關(guān)性

細菌的耐藥機制復(fù)雜多樣，包括天然耐藥和獲得性耐藥，其中獲得性耐藥中的耐藥性改變與抗菌藥物的使用密切相關(guān)，尤其是抗菌藥物的不合理使用。有研究顯示[16]，細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因為：細菌接觸抗菌藥物后，由于選擇壓力的作用產(chǎn)生自身基因突變，繼而使一系列基因轉(zhuǎn)錄和蛋白水平表達改變來抵御外部環(huán)境壓力。另外，研究也表明，一定范圍內(nèi)抗菌藥物使用種類和使用量的變化，可以導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平以及耐藥病原菌感染率的相應(yīng)變化[17]，細菌對某種抗菌藥物的耐藥率不僅與該種抗菌藥物的用量相關(guān)，同時與其它種類抗菌藥物的用量也有相關(guān)性[18]。統(tǒng)計資料顯示，安寧市第一人民醫(yī)院肺炎克雷伯菌耐藥率與頭孢他啶的DDDs 呈顯著正相關(guān)；鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥率與亞胺培南西司他丁的DDDs 呈顯著正相關(guān)；肺炎鏈球菌耐藥率與莫西沙星的DDDs 呈顯著正相關(guān)；金黃色葡萄球菌耐藥率與青霉素G 的DDDs 呈顯著正相關(guān)。以上結(jié)果與該院相應(yīng)抗菌藥物品種用量結(jié)果相吻合。因此，該院應(yīng)控制三代頭孢菌素、喹諾酮類和碳青酶烯類藥物用量，嚴格掌握其臨床應(yīng)用適應(yīng)癥，從而改變細菌耐藥性，減輕抗感染治療藥物選擇壓力。

綜上所述，目前全球細菌耐藥形式嚴峻。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，促進臨床抗菌藥物的合理使用；同時，加強細菌耐藥監(jiān)測，定期分析抗菌藥物使用量與細菌耐藥性之間的關(guān)系，根據(jù)結(jié)果適當調(diào)整品種目錄，減緩細菌耐藥。