• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于信號(hào)通路的中藥治療膜性腎病的機(jī)制研究概述

    2024-05-19 15:09:42馬云娜雷根平劉麗王婷董盛羅星羽
    環(huán)球中醫(yī)藥 2024年4期
    關(guān)鍵詞:腎臟調(diào)控通路

    馬云娜 雷根平 劉麗 王婷 董盛 羅星羽

    膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是腎小球疾病中常見的一種病理類型,以腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚為主要病理特征[1]。近10年來(lái),MN患病率逐年上升,在原發(fā)性腎小球疾病中排名第二。調(diào)查顯示,MN合并腎穿刺活檢的比列由12.2%增至24.9%[2]。目前MN發(fā)病機(jī)制尚不明確,約80%與腎臟本身病變有關(guān),稱之為原發(fā)性MN;約20%與其他繼發(fā)性因素相關(guān),稱之為繼發(fā)性MN。MN的主要致病因素為自身免疫反應(yīng),其相關(guān)靶抗原、循環(huán)抗體、補(bǔ)體活化、環(huán)境污染及遺傳易感基因等因素均參與了MN免疫應(yīng)答[3]。由此可見,抑制腎臟病免疫反應(yīng)對(duì)MN的治療極具重要意義。

    中醫(yī)經(jīng)典中并沒有明確提出MN的病名,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“尿濁”、“水腫”、“虛勞”等范疇[7]。中醫(yī)認(rèn)為MN總屬本虛標(biāo)實(shí),其脾腎虧虛為基本病機(jī),氣滯、血瘀、濕熱、痰凝為其標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜共同導(dǎo)致MN進(jìn)展[4]。中藥在治療MN上具有毒副作用小、多層次、多靶點(diǎn)、多通路等特點(diǎn)。MN的發(fā)生與發(fā)展與多條信號(hào)通路的參與及異常激活有著密切的聯(lián)系。本文根據(jù)已有的實(shí)驗(yàn)研究,總結(jié)近年來(lái)中藥調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路治療MN的作用機(jī)制,以期為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究提供新的研究思路與科學(xué)證據(jù)。

    1 PI3K/Akt信號(hào)通路

    1.1 PI3K/Akt信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)發(fā)現(xiàn)于1998年,由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成,可傳導(dǎo)多種重要的生物學(xué)信號(hào)[5]。蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)為PI3K/Akt 信號(hào)通路傳導(dǎo)的核心,為PI3K下游的主要信號(hào)傳導(dǎo)物。當(dāng)激活PI3K時(shí),可使其下游信號(hào)傳導(dǎo)物Akt發(fā)生磷酸化,從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜,并可依次調(diào)節(jié)下游各種靶點(diǎn)蛋白,包括mTOR、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK3β)、相關(guān)死亡啟動(dòng)因子(Bcl-xL/Bcl-2 asociated death promoter, Bad)等[6-7],從而介導(dǎo)細(xì)胞增殖、自噬和凋亡等。研究發(fā)現(xiàn),激活PI3K/Akt信號(hào)通路可以保護(hù)腎臟,抑制腎臟免疫炎癥反應(yīng),其主要從足細(xì)胞自噬、足細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激,炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮作用[8-10]。由此可見,激活PI3K/Akt信號(hào)通路在MN的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

    1.2 中藥基于PI3K/Akt信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    粉防己堿是從中藥防己中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。研究表明粉防己堿除了抗腫瘤、抗過敏、抗心律失常作用外,還有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用[11]。Yin等[12]通過建立Heymann腎炎大鼠模型實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)粉防己堿通過抑制PI3K/Akt通路顯著降低大鼠腎組織白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)等炎癥因子表達(dá),升高足細(xì)胞裂隙隔膜分子(Nephrin)和膜蛋(Podocin)的表達(dá),抑制免疫炎癥反應(yīng)及足細(xì)胞凋亡,進(jìn)而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。

    姜黃素是從中藥姜黃根莖中提取的一種多酚類物質(zhì)?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有降血糖、抗腫瘤、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種作用[13]。Di等[14]的實(shí)驗(yàn)證明姜黃素可調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路,誘導(dǎo)自噬,減輕足細(xì)胞損失,其可能與增加Bcl-2相互作用蛋白(Bcl-2 interacting coiled-coil protein 1, Beclin1)和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ型/微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-I型(microtubule associated protein 1light chain 3-Ⅱ/microtubule associated protein 1light chain 3- I, LC3 II/LC3 I)自噬小體活性標(biāo)志物有關(guān),此外也可通過升高腎臟中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽(glutathione, GSH)和過氧化氫酶(catalase, CAT)水平,降低丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平改善腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng),從而緩解MN的進(jìn)展。

    丹酚酸B是從中藥丹參中分離得到的重要水溶性活性成分。相關(guān)研究證實(shí)丹酚酸B具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[15]。Chen J等[16]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),丹酚酸B可通過上調(diào)腎臟中miR-145-5p表達(dá),增加自噬蛋白beclin1和微管相關(guān)蛋白Ⅰ輕鏈3B(microtubule associated protein I light chain 3B, LC3B)的表達(dá),誘導(dǎo)自噬,從而調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路,抑制腎臟炎癥反應(yīng)與系膜細(xì)胞的增殖,起到保護(hù)腎臟的作用。

    白芍總苷是中藥白芍提取的一組糖苷類物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[17]。林勁等[18]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白芍總苷干預(yù)MN大鼠,可增加足細(xì)胞骨架蛋白Synaptopodin表達(dá)并減少間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白結(jié)蛋白(Desmin)表達(dá),維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整,其可能與調(diào)控PI3K/Akt 信號(hào)通路,顯著上調(diào)Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白表達(dá),激活自噬有關(guān)。

    中藥復(fù)方加味升降散在治療MN方面相關(guān)研究較少,已有的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)加味升降散可抑制足細(xì)胞的凋亡,修復(fù)受損的足細(xì)胞,從而保護(hù)腎臟[19]。高飛等[20]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加味升降散可抑制PI3K/Akt信號(hào)通路,提高LC3、Beclin1自噬蛋白水平,激活腎臟自噬,從而降低尿蛋白,減輕腎臟病理?yè)p傷,延緩MN的進(jìn)展。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),粉防己堿、姜黃素、丹酚酸B、白芍總苷、加味升降散治療MN作用機(jī)制主要是通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路,調(diào)控腎組織相關(guān)細(xì)胞因子、足細(xì)胞相關(guān)蛋白、腎臟相關(guān)蛋白酶的表達(dá),從而抑制腎臟免疫炎癥反應(yīng),抗氧化應(yīng)激,抑制足細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,達(dá)到治療MN的目的。

    2 TGF-β1/Smad信號(hào)通路

    2.1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    TGF-β1為強(qiáng)致纖維化因子,與腎纖維化密切相關(guān)[21]。TGF-β1信號(hào)通路是足細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)涉及的主要細(xì)胞信號(hào)通路之一,其可直接激活Smad信號(hào)傳導(dǎo),其下游重要信號(hào)傳導(dǎo)分子有Smad2、Smad3、Smad4和Smad7[22]。研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的Smad2和Smad3能上調(diào)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白,造成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)沉積,促進(jìn)組織纖維化[23-24]。由此可見,此通路的激活與腎臟纖維化有著密切關(guān)系,參與MN的發(fā)展。

    2.2 中藥基于TGF-β1/Smad信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    扶正祛風(fēng)方在保護(hù)MN足細(xì)胞取得滿意療效,相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其保護(hù)MN大鼠足細(xì)胞的機(jī)制主要是通過調(diào)控大鼠足細(xì)胞上相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[25]。此外該方也可改善MN大鼠腎臟病理改變,從而延緩MN進(jìn)展[26]。郭曉媛等[27]使用扶正祛風(fēng)方干預(yù)MN大鼠,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路,下調(diào)Desmin蛋白表達(dá),抑制EMT分子機(jī)制,減少足細(xì)胞凋亡率,抑制腎臟纖維化,從而延緩MN進(jìn)展。

    芪龍通腎方對(duì)于降低MN大鼠蛋白尿療效顯著,前期研究證實(shí)其作用機(jī)制主要是通過降低血清中TGF-β1的含量,減少足細(xì)胞損傷,改善腎臟病理?yè)p傷,從而保護(hù)腎臟[28-29]。李毅等[30]使用C-BSA誘導(dǎo)的MN大鼠實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)芪龍通腎方可通過抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路,減少血清中TGF-β1的含量,抑制系膜細(xì)胞增生,減輕腎臟病理?yè)p傷,抑制腎臟纖維化,從而保護(hù)MN大鼠足細(xì)胞。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),扶正祛風(fēng)方、芪龍通腎方治療MN作用機(jī)制主要是通過抑制 TGF-β1/Smad信號(hào)通路,調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá),抑制足細(xì)胞EMT,抑制腎臟纖維化,從而保護(hù)MN大鼠足細(xì)胞。

    3 NOX4信號(hào)通路

    3.1 NOX4信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    NOX家族為催化氧生成活性氧類的關(guān)鍵酶,包括Nox1~Nox5和功能氧化酶1、雙功能氧化酶2七名成員。Nox4是Nox家族用于生產(chǎn)過氧化氫的唯一亞型,廣泛存在于各類型細(xì)胞中,其中腎臟表達(dá)最高,具有廣泛的生物學(xué)功能[31]。正常生理狀態(tài)下,活性氧(active oxygen, ROS)在Nox4中生成持低水平,當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時(shí),激活NOX4通路,而產(chǎn)生大量ROS。研究表明腎臟產(chǎn)生過量ROS會(huì)損傷足細(xì)胞,使腎臟發(fā)生氧化應(yīng)激損傷[32]。由此可見,抑制Nox4信號(hào)通路對(duì)MN腎臟具有保護(hù)作用。

    3.2 中藥基于NOX4信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    三焦祛濕方在保護(hù)MN腎組織方面有較好療效,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該方對(duì)MN大鼠腎小球足細(xì)胞具有保護(hù)作用,其作用主要是與上調(diào)足細(xì)胞α-輔肌動(dòng)蛋白-4(α-actinin-4)、足糖萼蛋白(Podocalyxin)、閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1, ZO-1)和synaptopodin蛋白有關(guān)[33-34]。趙亞云等[35]使用60只C-BSA誘導(dǎo)的MN小鼠實(shí)驗(yàn),研究發(fā)現(xiàn)三焦祛濕方可通過抑制NOX4信號(hào)通路,減少NOX4表達(dá),下調(diào)p38 磷酸化水平與ROS表達(dá)水平,抑制腎組織氧化應(yīng)激,進(jìn)而減輕腎臟病理?yè)p害,起到保護(hù)腎臟的作用。李紹慧等[36]使用加味升降散干預(yù)MN大鼠,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可通過抑制NOX4信號(hào)通路,顯著升高B細(xì)胞淋巴瘤-2/Bcl-2相關(guān)x蛋白(B-cell lymphoma-2/Bcl-2 related x protein, Bcl-2/Bax)水平,促進(jìn)podocin、synaptopodin,podocalyxin、nephrin足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的表達(dá),從而抑制足細(xì)胞凋亡,延緩MN進(jìn)展。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),三焦祛濕方、加味升降散治療MN作用機(jī)制主要是通過抑制NOX4信號(hào)通路,調(diào)控相關(guān)蛋白,促進(jìn)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白表達(dá),減輕足細(xì)胞損傷,達(dá)到治療MN的目的。

    4 Nrf2/HO-1信號(hào)通路

    4.1 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    Nrf2是機(jī)體重要的抗氧化核轉(zhuǎn)錄因子,HO-1為其下游的主要信號(hào)蛋白。正常情況下,HO-1蛋白活性較低,當(dāng)組織受缺血缺氧刺激時(shí),HO-1可通過Nrf2調(diào)控,表達(dá)上調(diào),從而發(fā)揮抗氧化作用[37]。研究表明此通路的激活具有抗炎、抗氧化應(yīng)激及抑制細(xì)胞凋亡等作用[38],與MN的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。

    4.2 中藥基于Nrf2/HO-1信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    三芪口服液對(duì)于腎臟的保護(hù)取得了滿意療效,有實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可抑制細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)自噬,從而保護(hù)腎臟[39]。Wang等[40]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),三芪口服液干預(yù)MN大鼠,可上調(diào)裂解凋亡蛋白酶-3(cleaved Caspase-3)水平,增加Bax/Bcl-2比值,促進(jìn)其足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的表達(dá),抑制足細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)制與調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路有關(guān)。趙亞云等[41]使用三焦祛濕方干預(yù)MN小鼠,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路,顯著上調(diào)HO-1、NQO1、Nrf2蛋白表達(dá),降低ROS水平,抑制腎組織氧化應(yīng)激,從而保護(hù)腎臟。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),三芪口服、三焦祛濕方治療MN作用機(jī)制主要是通過抑制Nrf2/HO-1信號(hào)通路,調(diào)控相關(guān)足細(xì)胞蛋白,相關(guān)氧化應(yīng)激蛋白酶,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),降低足細(xì)胞凋亡率,達(dá)到治療MN的目的。

    5 MAPK信號(hào)通路

    5.1 MAPK信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一類介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的蛋白激酶家族,廣泛存在于真核細(xì)胞中,參與細(xì)胞多種生理過程,具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,抑制細(xì)胞凋亡及炎癥等作用[42]。MAPK信號(hào)通路主要包括c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase, JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)及ERK5這4條信號(hào)通路,其中主要通過JNK與p38MAPK 信號(hào)通路干預(yù)MN發(fā)展,涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、炎癥、應(yīng)激等多種生理活動(dòng)[43-44]。由此可見,該通路在調(diào)控MN發(fā)病過程中有著至關(guān)重要的作用。

    5.2 中藥基于MAPK信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    車前子與牛膝中所含有效化學(xué)成分槲皮素具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等作用[45-46]。趙宏等[47]通過網(wǎng)路藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),車前子與牛膝配伍通過抑制MAPK信號(hào)通路,影響TNF、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素-17(interleukin-17, IL-17)等炎癥因子的表達(dá)及腎小球系膜細(xì)胞增生,從而達(dá)到治療MN的作用。

    復(fù)方蛇龍膠囊在腎病治療上發(fā)揮重要作用,主要可降低尿蛋白,改善腎微循環(huán),減輕腎臟間質(zhì)病變,延緩腎小球硬化等[48]。司瑞花等[49]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方蛇龍膠囊通過抑制p38MAPK 信號(hào)通路,降低TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8, IL-8)等炎癥因子的表達(dá),抑制腎組織炎癥反應(yīng),從而保護(hù)腎臟。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),車前子與牛膝、復(fù)方蛇龍膠囊治療MN的作用機(jī)制主要是通過抑制MAPK信號(hào)通路,減少腎臟炎癥因子的釋放,抑制免疫炎癥反應(yīng),從而保護(hù)腎臟,達(dá)到治療MN的目的。

    6 ERK/cPLA2信號(hào)通路

    6.1 ERK/cPLA2信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)是一類參與細(xì)胞信號(hào)傳遞的超脂酶家族,其可水解磷脂sn-22位酯釋放出溶血磷脂和游離脂肪酸[50]。其中胞漿型磷脂酶A2(cPLA2)是其主要的亞型,當(dāng)激活cPLA2時(shí),通過釋放游離的花生四烯酸,產(chǎn)生前列腺素和血栓素,致使膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)發(fā)揮作用,在MN發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用[51]。同時(shí)C5b-9可反式激活受體型酪氨酸激酶,從而導(dǎo)致其ERK信號(hào)通路的激活,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)靶蛋白磷酸化,而其中cPLA2是其主要靶點(diǎn)之一,因此激活ERK信號(hào)通路也可導(dǎo)致cPLA2激活[52]。由此可見,此通路在MN病理發(fā)展中極具重要意義。

    6.2 中藥基于ERK/cPLA2信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    川芎嗪為中藥川芎有效成分之一,是天然的四甲基吡嗪?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有抗炎癥、抗氧化、抗凋亡和調(diào)節(jié)血液循環(huán)等作用[53]。李莉等[54]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抑制ERK/cPLA2信號(hào)通路,減少IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的釋放,并可降低Bax蛋白水平,增加Bcl-2 蛋白水平,抑制腎臟炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)保護(hù)腎臟的作用。

    膜腎方前期治療MN未有相關(guān)機(jī)制研究,但其主要的中藥黃芪與漢防己在保護(hù)腎臟方面具有較好的療效,可調(diào)控細(xì)胞免疫功能,抑制炎癥反應(yīng),從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用[55-56]。丁秀等[57]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),膜腎方通過抑制ERK/cPLA2信號(hào)通路,下調(diào)p-cPLA2、p-ERK1/2蛋白表達(dá),減輕腎臟病理?yè)p傷,降低尿蛋白,保護(hù)腎功,延緩MN進(jìn)展。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪、膜腎方治療MN的作用機(jī)制主要是通過抑制ERK/cPLA2信號(hào)通路,調(diào)控炎癥因子、足細(xì)胞蛋白及其磷酸化蛋白表達(dá),減輕腎臟炎癥反應(yīng)、足細(xì)胞損傷及腎臟病理?yè)p傷,達(dá)到治療MN的目的。

    7 mTOR信號(hào)通路

    7.1 mTOR信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    mTOR是一種屬于大分子蛋白的絲氨酸/蘇氨酸激酶,mTOR信號(hào)通路受上游多種信號(hào)通路調(diào)控,包括生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、某些種類氨基酸和能量變化影響通路等[58]。mTOR是三磷酸腺苷(ATP)與氨基酸二者的感受器,是抑制細(xì)胞自噬的關(guān)鍵分子。該信號(hào)通路的激活會(huì)抑制足細(xì)胞自噬,與MN的發(fā)展有著密切關(guān)系。

    7.2 中藥基于mTOR信號(hào)通路治療MN的機(jī)制

    參芪顆粒在治療腎臟病方面的機(jī)制目前研究較少,有相關(guān)研究證實(shí)了其可改善大鼠腎組織病變,保護(hù)腎臟[59]。Wei L等[60]實(shí)驗(yàn)證實(shí)參芪顆粒可調(diào)控mTOR信號(hào)通路,抑制mTOR/ULK1磷酸化水平,上調(diào)α-actinin-4和CD2相關(guān)蛋白(CD2AP)的表達(dá),增加LC3、Beclin1自噬蛋白表達(dá),影響細(xì)胞自噬,從而起到保護(hù)腎臟的作用。

    降脂通絡(luò)軟膠囊廣泛用于腎病合并血脂代謝異常的患者,該藥具有調(diào)脂、抗腫瘤、抗炎、抗纖維化等多種藥理作用。郝文霞等[61]使用降脂通絡(luò)軟膠囊干預(yù)MN,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可抑制mTOR信號(hào)通路,提高LC3、Beclin-1自噬蛋白水平,增加腎臟自噬細(xì)胞活性,減輕腎臟病理?yè)p傷,從而保護(hù)腎臟。

    益腎通絡(luò)方對(duì)于MN大鼠足細(xì)胞具有保護(hù)作用,前期研究證實(shí)其主要是通過抑制足細(xì)胞分化過程來(lái)實(shí)現(xiàn),同時(shí)延緩MN大鼠腎臟纖維化,從而保護(hù)腎臟[62]。張欣欣等[63]使用C-BSA誘導(dǎo)MN大鼠實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)益腎通絡(luò)方可通過調(diào)控mTOR信號(hào)通路,上調(diào)Beclin-1、LC3Ⅱ蛋白表達(dá),下調(diào)p62蛋白表達(dá),影響自噬,改善腎臟病理?yè)p傷,緩解其癥狀及并發(fā)癥,達(dá)到其治療目的。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),參芪顆粒、降脂通絡(luò)軟膠囊、益腎通絡(luò)方治療MN的作用機(jī)制主要是通過抑制mTOR信號(hào)通路,調(diào)控相關(guān)自噬蛋白表達(dá),影響自噬,減輕腎臟病理?yè)p傷,達(dá)到治療MN的目的。

    8 NF-κB信號(hào)通路

    8.1 NF-κB信號(hào)通路與MN的關(guān)系

    核轉(zhuǎn)錄因子κB(nadear transcription factor-κB,NF-κB)由5種成員組成,分別為:RelA(p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52),其中p50/p65異二聚體為 NF-κB 的最主要形式。正常情況下,NF-κB與IκB相互作用,固定于細(xì)胞質(zhì),處于非活性狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí),NF-κB與IκB因其磷酸化的IκB作用而分離并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),從而調(diào)節(jié)多種炎癥因子的表達(dá),加速腎臟疾病炎癥反應(yīng)進(jìn)程[64-65]。許多研究表明,抑制NF-κB信號(hào)通路的激活對(duì)MN腎臟具有保護(hù)作用。

    8.2 中藥基于NF-κB信號(hào)通路治療MN 的機(jī)制

    雷公藤甲素是中藥雷公藤中提取的主要活性成分之一,具有抗炎、免疫抑制等多種藥理作用,在治療各種慢性腎臟病方面具有顯著療效[66]。Wan Q等[67]使用PM2.5誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn),研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可通過抑制NF-κB信號(hào)通路,顯著增加SOD水平,并降低MDA、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),從而上調(diào)Bax蛋白表達(dá),下調(diào)Bcl-2、Nephrin和Podocin蛋白表達(dá),降低足細(xì)胞凋亡率,改善足細(xì)胞損傷,起到治療MN的作用。

    芪地固腎方臨床治療MN效果顯著,實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了其療效,對(duì)MN大鼠足細(xì)胞具有保護(hù)作用,其可調(diào)控足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白表達(dá),延緩MN進(jìn)展[68]。高海娟[69]使用芪地固腎方治療MN大鼠,取得較為滿意的療效,芪地固腎方可降低NF-κB p65、TNF-α和IL-1β的表達(dá),抑制IκBα的降解,減輕腎臟炎癥反應(yīng),從而減輕MN大鼠的腎臟損傷。馮喆[70]實(shí)驗(yàn)也證明,芪地固腎方可抑制NF-κB信號(hào)通路,顯著下調(diào)p-NF-κB-p65、p-IκBα、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-related dot-like protein ASC, ASC)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-bound oligomerized domain-like receptor protein 3, NLRP3)蛋白表達(dá),改善腎臟免疫炎性反應(yīng),從而降低腎損傷,達(dá)到治療MN的目的。

    芪苓通絡(luò)方臨床治療MN療效確切,前期研究治療MN機(jī)制尚不明確。邵建彬等[71]實(shí)驗(yàn)研究其治療MN作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其通過抑制NF-κB信號(hào)通路,下調(diào)Toll樣受體4(Toll-receptors-κB4,TLR4)、NF-κB蛋白表達(dá),并減少血清中IL-1β、IL-6炎癥介質(zhì)釋放,抑制大鼠炎癥反應(yīng),減輕腎損傷,從而保護(hù)腎臟。此外Tian R等[64]對(duì)MN大鼠使用三芪口服液進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)其可抑制NF-κB信號(hào)通路,顯著降低補(bǔ)體C3和IgG沉積,增加Podocin和Synaptopodin蛋白表達(dá),恢復(fù)足細(xì)胞損傷,以此治療MN。高飛等[72]使用加味升降散也進(jìn)行類似研究,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可抑制NF-κB信號(hào)通路,降低血清中IL-1β、IL-6和TNF-α炎癥介質(zhì)含量,下調(diào)MCP-1、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、α-平滑肌蛋白(α-smooth muscle protein, α-SMA)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasmimogen activator inhibitor-1, PAI-1)、TGF-β1等表達(dá),改善腎組織炎癥反應(yīng),抑制腎臟纖維化,進(jìn)而減輕MN大鼠腎損傷。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素、芪地固腎方、芪苓通絡(luò)方、三芪口服液、加味升降散治療MN的作用機(jī)制主要是通過抑制NF-κB信號(hào)通路,調(diào)控炎癥細(xì)胞因子、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白及纖維化相關(guān)蛋白表達(dá),減輕腎臟免疫炎癥反應(yīng),降低足細(xì)胞凋亡率,抑制腎臟纖維化,達(dá)到治療MN的目的。

    9 其他與足細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路

    此外,也有其他信號(hào)通路參與MN調(diào)控,包括Notch、沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3(silencing information regulatory factor 2 associated enzyme 1/forked transcription factor O3, SIRT1/FoxO3)、微小RNA-29a/鼠雙微體2基因(microRNA-29a/murine double minute2, miR-29a/MDM2)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(glucose-regulating protein 78/protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase/CCAAT-enhancer binding protein homologous protein, GRP78 / PERK/ CHOP)、微小RNA-514a-5p/腫瘤壞死因子超家族成員15(microRNA-514-5p/tumor necrosis factor superfamily member 15, miR-514a-5p/TNFSF15)信號(hào)通路,其信號(hào)通絡(luò)的異常激活在MN足細(xì)胞的凋亡與存活具有至關(guān)重要的作用。

    加味升降散、降脂通絡(luò)軟膠囊可抑制足細(xì)胞凋亡,減輕腎損傷,延緩MN進(jìn)展。高飛[73]等實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)加味升降散可調(diào)控Notch信號(hào)通路上調(diào)Bcl-2蛋白,下調(diào)發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1(hairy and enhancer of split 1, Hes1)、Bax蛋白,促進(jìn)足細(xì)胞Synaptopodin、Podocalyxin、Nephrin、Podocin等標(biāo)志蛋白的表達(dá),從而達(dá)到減少足細(xì)胞凋亡的目的。另趙方等[74]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)降脂通絡(luò)軟膠囊可調(diào)控SIRT1/FoxO3通路,上調(diào)大鼠腎組織中SIRT1表達(dá),下調(diào)FoxO3表達(dá),增加其Bcl-2/Bax表達(dá),從而起到抑制足細(xì)胞凋亡的作用。

    益腎通絡(luò)方對(duì)MN療效顯著,其可抑制腎臟足細(xì)胞凋亡,維持其結(jié)構(gòu)完整性,從而保護(hù)腎臟。毛競(jìng)宇等[75-76]通過抑制miR-29a/MDM2與miR-514a-5p/TNFSF15信號(hào)通路分別調(diào)控Bax、Bcl-2、Caspase-3、BAD、Bcl-XL以及足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的表達(dá),從而抑制足細(xì)胞凋亡,延緩MN進(jìn)展。張欣欣等[77]也使用其進(jìn)行類似實(shí)驗(yàn),證實(shí)其可上調(diào)Nephrin、Podocalyxin蛋白表達(dá),下調(diào)Casepase-3蛋白表達(dá),抑制足細(xì)胞凋亡,其主要通過調(diào)控GRP78/PERK/CHOP信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。

    通過上述研究發(fā)現(xiàn),加味升降散、降脂通絡(luò)軟膠囊、益腎通絡(luò)方治療MN作用機(jī)制主要是通過抑制相關(guān)凋亡信號(hào)通路,調(diào)控相關(guān)靶蛋白,促進(jìn)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白表達(dá),減輕足細(xì)胞損傷,從而達(dá)到治療MN的目的。

    10 小結(jié)與展望

    隨著中醫(yī)對(duì)MN認(rèn)識(shí)的不斷深化,我們根據(jù)MN臨床癥狀將其歸屬為“水腫”、“尿濁”、“虛勞”等范疇。MN病理改變主要為腎小球基底膜增厚伴上皮下免疫復(fù)合物沉積。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素、細(xì)胞因子、相關(guān)蛋白及基因等都會(huì)引起腎臟的損傷。中醫(yī)治療MN的中藥及復(fù)方等有效成分多為補(bǔ)益藥、通利藥、活血藥、固澀藥,有健脾益腎,利水活血等功效,其可改善腎臟循環(huán)代謝,抑制或激活信號(hào)通路從細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面保護(hù)腎臟。中藥可通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路治療MN,如PI3K/Akt、TGF-β1/Smad、NOX4、Nrf2/HO-1、MAPK、ERK/cPLA2、mTOR、NF-κB等。通過對(duì)其信號(hào)通路的研究,使臨床醫(yī)師對(duì)中藥治療MN有更深入的認(rèn)識(shí)。

    中藥治療MN取得輝煌成就的同時(shí)也面臨著各種挑戰(zhàn)。其一,中藥及復(fù)方在治療MN上不只調(diào)控一條信號(hào)通路,同時(shí)一條信號(hào)通路也受多味中藥的調(diào)控。此外不同信號(hào)通路之間存在串?dāng)_關(guān)系,但相關(guān)研究較少。其二,因地理及患者體質(zhì)因素,中藥配伍種類繁多,不利于探討其作用機(jī)制,本文有許多院內(nèi)制劑,還缺少大范圍的臨床推廣數(shù)據(jù),其方劑療效還有待觀察。其三,中藥及復(fù)方服用禁忌、安全性等尚不完善,仍需大量對(duì)照實(shí)驗(yàn),提高藥物的安全性??傊?中藥在治療MN上有很大潛力,期待更多有價(jià)值的基礎(chǔ)研究及臨床研究,為MN的治療提供更多的理論基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    腎臟調(diào)控通路
    保護(hù)腎臟從體檢開始
    中老年保健(2022年3期)2022-08-24 02:58:10
    3種冠狀病毒感染后的腎臟損傷研究概述
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    哪些藥最傷腎臟
    憑什么要捐出我的腎臟
    特別健康(2018年9期)2018-09-26 05:45:46
    順勢(shì)而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細(xì)胞增殖
    日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲经典国产精华液单| 少妇熟女aⅴ在线视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产亚洲精品av在线| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 精品免费久久久久久久清纯| 久久亚洲精品不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 不卡视频在线观看欧美| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 在线播放无遮挡| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 日韩亚洲欧美综合| 最近在线观看免费完整版| 国产亚洲av嫩草精品影院| 一本一本综合久久| 久9热在线精品视频| 可以在线观看的亚洲视频| 51国产日韩欧美| 久久久久性生活片| 欧美3d第一页| 老司机福利观看| 亚洲第一电影网av| 九色国产91popny在线| 联通29元200g的流量卡| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产精品人妻久久久久久| 伦精品一区二区三区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 看免费成人av毛片| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产午夜精品论理片| 日韩精品中文字幕看吧| .国产精品久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 成人av一区二区三区在线看| 午夜福利高清视频| 国产三级中文精品| 日本五十路高清| av国产免费在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久久久久久久大av| 他把我摸到了高潮在线观看| 美女黄网站色视频| 国国产精品蜜臀av免费| 极品教师在线免费播放| 69人妻影院| 日韩欧美精品免费久久| 精品一区二区三区视频在线| 午夜激情欧美在线| 91精品国产九色| 国产av一区在线观看免费| 黄色欧美视频在线观看| 日韩欧美在线乱码| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 五月伊人婷婷丁香| 99热网站在线观看| 国产成人福利小说| 国产黄色小视频在线观看| 精品久久久久久久末码| 最近在线观看免费完整版| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产在视频线在精品| 精品国内亚洲2022精品成人| 在线观看舔阴道视频| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲第一区二区三区不卡| 精品人妻1区二区| 精品国产三级普通话版| 亚洲自偷自拍三级| 欧美一区二区亚洲| 午夜福利在线观看吧| 99在线视频只有这里精品首页| aaaaa片日本免费| 九九爱精品视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美高清成人免费视频www| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产熟女欧美一区二区| 中文字幕av成人在线电影| av国产免费在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲图色成人| 国产探花在线观看一区二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费无遮挡裸体视频| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜福利18| 亚洲av.av天堂| 极品教师在线免费播放| 日韩高清综合在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美极品一区二区三区四区| 成人美女网站在线观看视频| 不卡视频在线观看欧美| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 我要搜黄色片| 中国美女看黄片| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品一区www在线观看 | 九九在线视频观看精品| 国产免费男女视频| 国产精品久久久久久久电影| 99国产极品粉嫩在线观看| 黄色女人牲交| 露出奶头的视频| 国产精品久久视频播放| 亚洲人与动物交配视频| 欧美高清性xxxxhd video| 可以在线观看毛片的网站| 国产乱人伦免费视频| 久久久久久九九精品二区国产| 国产不卡一卡二| 国产一区二区在线av高清观看| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产精品不卡视频一区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 男人舔奶头视频| 国产精品,欧美在线| 国产精品女同一区二区软件 | 成人特级黄色片久久久久久久| 日韩欧美精品v在线| 深夜精品福利| 日本爱情动作片www.在线观看 | 亚洲欧美激情综合另类| av黄色大香蕉| 国产伦一二天堂av在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品久久久久久久久av| 亚洲黑人精品在线| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 午夜久久久久精精品| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 在现免费观看毛片| 精品久久久久久成人av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| av福利片在线观看| 国产精品福利在线免费观看| 亚州av有码| av视频在线观看入口| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲人成网站高清观看| 黄色配什么色好看| 男女啪啪激烈高潮av片| 免费av毛片视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产淫片久久久久久久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 免费av观看视频| 国产免费一级a男人的天堂| 一区福利在线观看| a级毛片a级免费在线| a在线观看视频网站| 人妻久久中文字幕网| 麻豆一二三区av精品| 成年女人看的毛片在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久久久久久午夜电影| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲精品456在线播放app | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 无人区码免费观看不卡| 男女那种视频在线观看| 看免费成人av毛片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 变态另类丝袜制服| 久久久久国内视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久久久中文| 九九在线视频观看精品| 五月伊人婷婷丁香| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| www.www免费av| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 欧美潮喷喷水| 亚洲av二区三区四区| 1000部很黄的大片| 日日撸夜夜添| 男女视频在线观看网站免费| 国产单亲对白刺激| 看片在线看免费视频| 国内精品美女久久久久久| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久6这里有精品| 99热这里只有是精品在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 身体一侧抽搐| 亚洲av.av天堂| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲最大成人中文| 日日啪夜夜撸| 丰满乱子伦码专区| 久久午夜亚洲精品久久| 一本精品99久久精品77| 99久久九九国产精品国产免费| 村上凉子中文字幕在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产亚洲精品久久久com| 直男gayav资源| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 午夜视频国产福利| 永久网站在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| videossex国产| 亚洲不卡免费看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产 一区精品| 综合色av麻豆| 日本一二三区视频观看| 亚洲人成网站在线播| 一个人看视频在线观看www免费| 97碰自拍视频| 久久久久久国产a免费观看| 午夜精品在线福利| 直男gayav资源| 亚洲经典国产精华液单| 一区福利在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看 | 久久精品国产亚洲av天美| 色综合色国产| 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 99精品在免费线老司机午夜| 免费在线观看影片大全网站| 我的女老师完整版在线观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲不卡免费看| 免费av不卡在线播放| 一区福利在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 免费黄网站久久成人精品| 国产乱人伦免费视频| 一区福利在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 国产av一区在线观看免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 免费电影在线观看免费观看| 在线观看午夜福利视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美区成人在线视频| 亚洲av.av天堂| 午夜福利视频1000在线观看| 级片在线观看| 欧美区成人在线视频| 少妇丰满av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 悠悠久久av| 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美日韩高清专用| av在线老鸭窝| 三级国产精品欧美在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久久国产成人免费| 免费人成在线观看视频色| 一区二区三区激情视频| 国产精品人妻久久久影院| 日本一二三区视频观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 在线看三级毛片| 免费看光身美女| 一区福利在线观看| 性色avwww在线观看| 亚洲在线观看片| 一区二区三区高清视频在线| 精品久久久久久久久av| 热99re8久久精品国产| 久久久久久久久中文| 亚洲自拍偷在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产熟女欧美一区二区| 长腿黑丝高跟| bbb黄色大片| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成人午夜高清在线视频| 内地一区二区视频在线| 亚洲中文字幕日韩| 色哟哟·www| 很黄的视频免费| 欧美人与善性xxx| 国产一区二区在线观看日韩| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色视频,在线免费观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产在视频线在精品| 12—13女人毛片做爰片一| 乱人视频在线观看| 91精品国产九色| 欧美日韩综合久久久久久 | 久99久视频精品免费| 韩国av一区二区三区四区| 少妇人妻一区二区三区视频| 中亚洲国语对白在线视频| 国产色爽女视频免费观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲国产欧美人成| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美日韩国产亚洲二区| 一a级毛片在线观看| a在线观看视频网站| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 欧美日本亚洲视频在线播放| 色播亚洲综合网| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产黄片美女视频| 97超视频在线观看视频| 亚洲国产色片| 内射极品少妇av片p| 国产伦精品一区二区三区视频9| 真人一进一出gif抽搐免费| 黄色配什么色好看| 99久久精品热视频| 久久久国产成人免费| 在线观看舔阴道视频| 日韩精品有码人妻一区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成人精品一区二区免费| 亚洲自拍偷在线| 成人无遮挡网站| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产av在哪里看| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 如何舔出高潮| 国产黄片美女视频| 久久中文看片网| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产 一区精品| 一边摸一边抽搐一进一小说| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产精品久久视频播放| 免费在线观看日本一区| 午夜免费成人在线视频| 一区二区三区四区激情视频 | 嫩草影院新地址| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美又色又爽又黄视频| 最近最新免费中文字幕在线| 久久久久久久亚洲中文字幕| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产av麻豆久久久久久久| 久久精品国产自在天天线| 亚洲四区av| 国产探花极品一区二区| 国产精品一及| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产乱人伦免费视频| 丰满乱子伦码专区| 亚洲人成网站在线播| 悠悠久久av| 91久久精品国产一区二区成人| 天堂网av新在线| 婷婷色综合大香蕉| 麻豆国产av国片精品| av在线亚洲专区| 香蕉av资源在线| 精品人妻熟女av久视频| 色5月婷婷丁香| 丰满人妻一区二区三区视频av| 一级黄片播放器| 国语自产精品视频在线第100页| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 中出人妻视频一区二区| 国产高潮美女av| 午夜亚洲福利在线播放| 日本一本二区三区精品| 午夜福利18| 精品欧美国产一区二区三| 91狼人影院| 亚洲av美国av| 久久草成人影院| 国产免费一级a男人的天堂| 两个人视频免费观看高清| 国产探花在线观看一区二区| 一a级毛片在线观看| 简卡轻食公司| 看十八女毛片水多多多| 成年女人永久免费观看视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 成人av在线播放网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 哪里可以看免费的av片| 国产精品久久电影中文字幕| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 一夜夜www| 免费在线观看日本一区| 午夜福利欧美成人| 美女 人体艺术 gogo| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产乱人视频| 成人无遮挡网站| 国产午夜精品论理片| 国产av不卡久久| 免费黄网站久久成人精品| av在线观看视频网站免费| 久久九九热精品免费| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 老司机福利观看| av天堂在线播放| 亚洲最大成人手机在线| 三级毛片av免费| 又紧又爽又黄一区二区| 中文字幕熟女人妻在线| 久久人妻av系列| 五月伊人婷婷丁香| 国产成人av教育| 又紧又爽又黄一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 美女被艹到高潮喷水动态| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 美女高潮的动态| 悠悠久久av| 日韩高清综合在线| 特级一级黄色大片| 国产成人福利小说| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲精品成人久久久久久| av女优亚洲男人天堂| 国产高清不卡午夜福利| 国产精品精品国产色婷婷| 成人一区二区视频在线观看| 久久99热这里只有精品18| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品综合久久久久久久免费| www.www免费av| 亚洲最大成人中文| 亚洲无线在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜福利高清视频| 国产亚洲精品久久久com| 少妇高潮的动态图| 制服丝袜大香蕉在线| 真人做人爱边吃奶动态| 美女黄网站色视频| 日本三级黄在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 熟女人妻精品中文字幕| 国产熟女欧美一区二区| 毛片一级片免费看久久久久 | 婷婷色综合大香蕉| 亚洲成a人片在线一区二区| 悠悠久久av| 午夜精品在线福利| 在线观看66精品国产| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲精品一区av在线观看| 最近在线观看免费完整版| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av熟女| 特级一级黄色大片| 亚洲无线在线观看| 免费人成在线观看视频色| 色吧在线观看| 国产av一区在线观看免费| 亚洲精品成人久久久久久| 桃色一区二区三区在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 成年人黄色毛片网站| 亚洲av二区三区四区| 国产高清有码在线观看视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国内精品久久久久精免费| 亚洲av免费在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产一区二区三区av在线 | 亚州av有码| 黄色丝袜av网址大全| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 精品日产1卡2卡| 黄片wwwwww| 两人在一起打扑克的视频| 日韩一本色道免费dvd| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| av天堂中文字幕网| 久久午夜福利片| 亚洲经典国产精华液单| av视频在线观看入口| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品福利在线免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩一本色道免费dvd| 人妻少妇偷人精品九色| 国产高清视频在线播放一区| 午夜精品在线福利| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99久久精品国产国产毛片| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲在线自拍视频| 国产高清视频在线观看网站| 国产高清三级在线| 亚洲精品色激情综合| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产精品,欧美在线| 精品久久久久久久久久久久久| 草草在线视频免费看| 九九爱精品视频在线观看| 午夜a级毛片| 精品久久久久久成人av| avwww免费| 亚洲美女搞黄在线观看 | 亚洲av成人av| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 哪里可以看免费的av片| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产一区二区在线av高清观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 九色成人免费人妻av| 国产精品电影一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 99久久精品一区二区三区| 综合色av麻豆| 在线播放无遮挡| 国产伦人伦偷精品视频| 搞女人的毛片| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 99久久精品热视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 99热只有精品国产| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产一区二区在线av高清观看| 中文字幕高清在线视频| 久久久精品欧美日韩精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品免费久久久久久久清纯| 伦理电影大哥的女人| 亚洲国产精品成人综合色| 在线a可以看的网站| 亚洲精品久久国产高清桃花| 麻豆成人av在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩精品青青久久久久久| 欧美3d第一页| 少妇丰满av| 高清在线国产一区| 精品乱码久久久久久99久播| 美女被艹到高潮喷水动态| av在线天堂中文字幕| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品久久久久久av不卡| 国产老妇女一区| 国产淫片久久久久久久久| 日韩人妻高清精品专区| 99热这里只有是精品在线观看| 深夜a级毛片| 高清在线国产一区| 99热只有精品国产| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 嫩草影院精品99| 国内精品一区二区在线观看| 嫩草影院入口| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产麻豆成人av免费视频| 久久人人精品亚洲av| 日本在线视频免费播放| 久久中文看片网| 波多野结衣巨乳人妻| 深爱激情五月婷婷| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲va在线va天堂va国产| 在线观看av片永久免费下载| 成年免费大片在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品av视频在线免费观看| 观看免费一级毛片| 九九热线精品视视频播放| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 桃色一区二区三区在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美三级亚洲精品| 精品人妻熟女av久视频| 久久国产乱子免费精品| 又爽又黄a免费视频| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美人与善性xxx|