急性腎損傷供腎腎移植的研究進展

徐 云，孫煦勇

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530200；2.廣西移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530021；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院移植醫(yī)學(xué)中心/廣西器官捐獻與移植研究重點實驗室/廣西移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心/廣西移植醫(yī)學(xué)重點實驗室，廣西 南寧 530007)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是由多種病因引起腎濾過功能短期(7 d內(nèi))急性減退或喪失導(dǎo)致的臨床綜合征，也是重癥疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，絕大多數(shù)病情漸進發(fā)展，表現(xiàn)為各種不同的病理生理癥狀和體征，主要包括從腎濾過功能輕度減退到需要腎替代治療的整個病變過程[1]。有研究表明，目前AKI的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，其短期和長期發(fā)病率、病死率均較高，全世界每年患AKI的人數(shù)達1 700萬，病死人數(shù)達300萬[2]。由于AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，新生物學(xué)標(biāo)記物的引進，人群流行病特征定義和評估標(biāo)準(zhǔn)的不同等，目前臨床所報告的重癥AKI發(fā)病率有很大差異[3]，給臨床評價、科學(xué)研究AKI帶來了一定偏差。

終末期腎病治療的最有效手段是腎移植，但在腎器官捐獻切取、保存、移植等環(huán)節(jié)中不可避免地會發(fā)生不同程度的缺血再灌注損傷，從而造成AKI[4]。雖然理論上AKI可不同程度恢復(fù)，但移植后仍有部分腎功能不能恢復(fù)正常，隨后逐漸演變成慢性腎病，最終導(dǎo)致移植腎衰竭[3]。在我國腎移植手術(shù)已經(jīng)取得了一定程度的進展[5]。隨著腎移植手術(shù)的開展，臨床工作中發(fā)現(xiàn)供腎AKI的發(fā)生率較高，AKI供腎在移植后可能影響腎功能恢復(fù)、移植腎存活率。而大部分器官捐獻者都有不同程度的血流動力學(xué)障礙伴不同程度的腎缺血缺氧改變，極易發(fā)生AKI,這將直接影響移植后腎功能的恢復(fù)。但由于AKI定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，采取不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會引起臨床結(jié)果出現(xiàn)不同程度偏差。目前主流的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)有急性透析質(zhì)量倡議小組制定的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)[6]、急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKI Network，AKIN)改進的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)[7]、全球腎病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)[8]，雖然三者都在臨床中廣泛使用，但在早期識別AKI供腎、預(yù)測移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function,DGF)或移植后結(jié)局上一直存在爭議[9]。本文就AKI病理生理學(xué)特點及其相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)和AKI供腎的評估及移植后治療作一綜述，以期通過評估AKI供腎質(zhì)量，減少移植物并發(fā)癥發(fā)生。

1 AKI研究現(xiàn)狀

在全世界范圍內(nèi)AKI流行病學(xué)研究差異非常大，可能與研究的背景和選擇的樣本有關(guān)，特別是國家、地理位置以及經(jīng)濟發(fā)展水平對研究的影響較大。Lewington等[10]對49 147 878例患者進行AKI流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小兒發(fā)病率為33.7%左右，成人為45.7%左右，最終需要腎替代治療的患者占總AKI人數(shù)的2.3%。并且AKI的發(fā)生有明顯地域性：北美洲低于南美洲，北歐低于南歐，西亞和東亞低于南亞。同時，不同經(jīng)濟水平的地區(qū)AKI的發(fā)病原因及特點也呈現(xiàn)出較大差異：在經(jīng)濟收入高的地區(qū)和國家，AKI多見于重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)內(nèi)的危重患者，普通病房則少見，AKI的病因往往非常復(fù)雜，常由一個或多個損傷引起，包括術(shù)后低灌注引起的腎缺血、出血、脫水、休克、膿毒血癥、藥物的腎毒性作用以及肌紅蛋白或血紅蛋白引起的色素?fù)p傷；在經(jīng)濟落后、醫(yī)療條件差的地區(qū)，AKI通常由社區(qū)獲得性疾病引起，常見病因包括感染或毒素導(dǎo)致的腹瀉、繼發(fā)于熱帶傳染病(如鉤端螺旋體病、登革熱、瘧疾)的腎損傷、溶血性尿毒癥以及感染后急性腎小球腎炎等，并可能受季節(jié)變化的影響，其他發(fā)病原因包括術(shù)后并發(fā)癥、蛇咬傷以及腎毒性藥物的攝入等。

目前國內(nèi)外對社區(qū)獲得性AKI的研究很少，而且取得的數(shù)據(jù)可靠性有限，研究對象多集中在住院患者。Fang等[11]對176 155例住院患者的研究表明AKI的發(fā)病率為3.19%；另一項對38 734例住院患者的研究指出AKI的發(fā)病率為2.41%，28 d患者病死率達23.6%，需透析治療的患者生存率低于無需透析治療的患者(24.4%vs.74.2%，P<0.01)[12]；AKI合并多器官功能不全會降低患者存活率[13]。國內(nèi)多中心研究顯示，AKI的發(fā)病率為11.6%，血清肌酐(serum creatinine，Scr)的檢測頻率對醫(yī)院獲得性AKI的檢出率有較大影響，住院期間只有三分之一的患者進行2次或2次以上Scr檢測[14]。如果在住院的第1周內(nèi)只進行1次Scr檢測，可能48%的醫(yī)院獲得性AKI會漏診。醫(yī)院獲得性AKI的主要危險因素依次是重癥監(jiān)護、慢性腎病、心臟手術(shù)[15]。老年患者更容易接觸到非甾體類抗炎藥等腎毒性藥物，且在發(fā)生AKI前老年患者的腎多已存在原發(fā)性病變，因此老年患者AKI發(fā)病率較年輕患者更高，結(jié)局更差，生存率更低[16]。

危重癥患者AKI的發(fā)生率較高，相關(guān)危險因素非常復(fù)雜，預(yù)后差，極易發(fā)生腎功能衰竭[17]。楊威[18]的研究表明：AKI患者ICU住院時間越長,則病死率越高，ICU患者發(fā)生AKI的危險因素主要為年齡、入科時Scr值、APACHEⅡ評分、膿毒癥，以上危險因素相應(yīng)值越高，則AKI發(fā)生率就越高；AKI的獨立危險因素為入科時Scr值及APACHEⅡ評分，當(dāng)APACHEⅡ評分≥24分時，診斷AKI特異性為81%，敏感性為68.3%；對于因膿毒癥入院的ICU患者，可能開始病情輕,但AKI發(fā)生率高,需密切關(guān)注腎功能；AKI的分期與患者病死率呈正相關(guān)，若早期行腎替代治療，則可降低膿毒癥、AKI患者的病死率,但不會降低AKI 3期患者病死率，因為AKI 3期才需要透析等替代治療。

2 AKI發(fā)病機制

一般認(rèn)為AKI是可逆性疾病[19]。當(dāng)腎損傷較輕時，腎功能可完全恢復(fù)；但當(dāng)腎損傷較嚴(yán)重或反復(fù)損傷，或既往有慢性腎病及其他相關(guān)疾病史時，會導(dǎo)致腎組織纖維化，嚴(yán)重者則發(fā)生慢性腎功能衰竭。AKI發(fā)病機制主要有:①缺血缺氧，缺血缺氧是導(dǎo)致AKI病理生理學(xué)結(jié)構(gòu)改變的原因，隨著病程延長，缺血缺氧將會進一步對腎小管上皮細(xì)胞、腎成纖維細(xì)胞形態(tài)與功能合成代謝產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致AKI恢復(fù)時間延遲，腎小管失去重吸收、分泌功能，此外，隨著AKI病程變化，腎微血管內(nèi)皮生長因子相應(yīng)減少，會進一步引起毛細(xì)血管數(shù)量減少，加重缺氧，最終導(dǎo)致慢性腎病發(fā)生；②表觀遺傳學(xué)改變，AKI導(dǎo)致腎缺血缺氧，誘導(dǎo)腎微結(jié)構(gòu)表觀遺傳改變，可增加炎癥因子相關(guān)基因表達，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1、膠原蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子-β1等[20]。

3 AKI臨床表現(xiàn)、生物學(xué)標(biāo)志、診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

AKI本身為嚴(yán)重病變，可能并發(fā)多種其他病變，具有較高的發(fā)病率及病死率，臨床多表現(xiàn)為尿量突然減少、體質(zhì)量增加、血壓增高、液體平衡紊亂及代謝性酸中毒等，嚴(yán)重者甚至威脅生命[21]。在AKI發(fā)病過程中，相應(yīng)炎癥因子相關(guān)基因表達增多，如腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)，其系腎遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白，在AKI或者其他類型的腎功能失代償患者中其水平明顯上升。AKI患者由于自身腎小球濾過功能下降，導(dǎo)致腎基底膜細(xì)胞代償性分泌KIM-1，釋放入尿液中[22]。而肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver type fatty acid binding protein，L-FABP)系腎血液循環(huán)中單核細(xì)胞分泌的尿液標(biāo)志物，由于AKI患者局部腎小球入球小動脈血流動力學(xué)紊亂，導(dǎo)致單核細(xì)胞過度激活，L-FABP的分泌明顯增加；L-FABP羧基末端包含的糖蛋白結(jié)合區(qū)域向腎實質(zhì)浸潤，加劇了AKI的病情進展[23]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)系中性粒細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，AKI患者體內(nèi)存在不同程度的炎癥因子激活，中性粒細(xì)胞的激活可導(dǎo)致NGAL的釋放增加[24]。祁潔等[25]研究發(fā)現(xiàn)，AKI組患兒的尿KIM-1、L-FABP和NGAL檢測值均高于非AKI組,且AKI組患兒前48 h KIM-1、L-FABP、NGAL鑒別診斷AKI的靈敏度和特異度均在80%以上，診斷學(xué)價值較為理想，臨床上可以通過評估尿液中相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的變化，進而評估AKI的發(fā)生風(fēng)險。但該研究對象是兒童，可能與成人生物學(xué)指標(biāo)有偏差。趙仁淹等[26]檢測并比較AKI組和非AKI組患者6 h內(nèi)血NGAL、尿NGAL、Scr的含量發(fā)現(xiàn)，血NGAL在預(yù)測感染性休克患者AKI的發(fā)生上表現(xiàn)出不同程度的敏感度和特異度,具備一定的臨床早期診斷價值。任春霞等[27]研究NGAL、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、KIM-1、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、白細(xì)胞介素18等AKI標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，目前仍沒有同時具有高度特異性和靈敏性的AKI預(yù)測標(biāo)志物。由于AKI標(biāo)志物具有無創(chuàng)性和可重復(fù)性等特點，仍具有較大的臨床研究前景。

AKI定義的標(biāo)準(zhǔn)化對促進臨床診斷、鑒別、治療和病例收集研究非常重要。目前主流的AKI臨床診斷和基礎(chǔ)研究以Scr水平和尿量變化為標(biāo)準(zhǔn)，臨床上仍將尿量作為反映血流動力學(xué)和重要器官灌注的重要參數(shù)，尿量減少可以反映早期血容量的變化及重要器官的灌注不足[28-31]。2004年急性透析質(zhì)量倡議組織[6]將成人AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為Scr升高≥50%和/或腎小球濾過率下降≥25%,和/或尿量<0.5 mL·kg-1·h-1持續(xù)6 h或者更長時間。AKI診斷中急性的時效性為≤7 d。Scr升高與AKI病死率增加呈正相關(guān)[32],由于AKI病因復(fù)雜，并發(fā)癥多，病死率高，為進一步評估AKI診斷的敏感性，AKIN于2007年根據(jù)慢性腎疾病的分級標(biāo)準(zhǔn)對RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)做了適當(dāng)修改,被稱為AKIN標(biāo)準(zhǔn)[7]：①根據(jù)AKI病理生理學(xué)，去掉了L和E 2個診斷級別，因其為AKI的預(yù)后判斷，與AKI嚴(yán)重性無關(guān)；②刪除了GFR標(biāo)準(zhǔn),更加強調(diào)了Scr的動態(tài)變化,使Scr早期診斷AKI更具可操作性；③Scr絕對值增加26.5 μmoL/L(0.3 mg/dL)才可作為AKI1期的診斷依據(jù),才能提高診斷的敏感性。全球腎病專家根據(jù)RIFLE和AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢，于2012年完善KDIGO指南[8]：若7 d內(nèi)Scr升高超過基線水平1.5倍，或者48 h內(nèi)Scr升高超過26.5 μmoL/L(0.3 mg/dL)，或連續(xù)6 h尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1，則符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；而AKI的分級標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級為48 h內(nèi)Scr升高超過0.3 mg/dL或增加50%～199%，或連續(xù)6 h尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1，Ⅱ級為48 h內(nèi)Scr增加200%～300%，或連續(xù)12 h尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1；Ⅲ級為48 h內(nèi)Scr>4.0 mg/dL或增加超過300%或急性上升0.5 mg/dL，連續(xù)24 h尿量小于0.3 mL·kg-1·h-1或無尿持續(xù)12 h，或接受腎替代治療。相比RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN標(biāo)準(zhǔn)，KDIGO將AKI 3期的診斷標(biāo)準(zhǔn)完善為:7 d之內(nèi)Scr升高超過基礎(chǔ)Scr的3倍,Scr升高超過4.0 mg/dL或絕對值≥354 μmoL/L或進行腎替代治療。其優(yōu)勢在于不僅充分改善了AKI診斷的敏感性,還借鑒了GFR分級的診斷標(biāo)準(zhǔn),可操作性更強,易于早期通過Scr及尿量的變化及時診斷AKI，并判斷AKI的嚴(yán)重程度。但KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在一些不足[33]，因AKI的實質(zhì)是腎功能突然下降，可能有很多指標(biāo)不能適時評估腎功能。Scr是評價腎功能的標(biāo)志，而不是評價腎損傷的標(biāo)志，是主要評估GFR降低的晚期標(biāo)志物；而尿量評估腎功能缺乏敏感性，AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有從病因及病理生理學(xué)角度去解釋。隨著實驗診斷醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腎損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測可能更加能夠反映AKI病理生理變化過程，有望成為未來AKI診斷評估的手段[34]。

4 AKI供腎的評估及移植后治療

目前我國將器官捐獻供體分為腦死亡器官捐獻、心死亡器官捐獻和腦心雙死亡器官捐獻[35]。3種來源的供體因其中樞神經(jīng)體液調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂和炎性介質(zhì)釋放增多，引起全身血流動力學(xué)紊亂、器官缺血再灌注及免疫性損傷，會導(dǎo)致捐獻的供體出現(xiàn)不同程度的腎損傷[36-37]。在獲取器官前，仍需要維持捐獻者血液循環(huán)穩(wěn)定，以保證供腎能在移植術(shù)后維持受體的基本代謝[38-39]。

針對目前供體器官來源的多樣性，國外學(xué)者建立了供腎風(fēng)險指數(shù)和供腎檔案指數(shù)等評分體系，通過對一系列因素(如體質(zhì)量、年齡、低血壓及熱缺血時間等)進行評估，預(yù)測移植后器官功能恢復(fù)風(fēng)險，但這些評分體系缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且評估數(shù)據(jù)來源于國外數(shù)據(jù)庫，與國內(nèi)臨床現(xiàn)實條件有一定的差距[40-41]。由于臨床上邊緣供體增多、供者年齡不一、供者合并癥多種多樣等原因，對供腎質(zhì)量的評估變得更加困難[42]，因此對供腎的質(zhì)量評估已成一個研究的熱點。

供者AKI主要發(fā)生在ICU期間，一般認(rèn)為腎前氮質(zhì)血癥、橫紋肌溶解以及使用腎毒性藥物和大劑量正性肌力藥物是供體發(fā)生AKI的主要原因。AKI常由缺血和腎毒性損傷引起，損傷主要發(fā)生在近端腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，但是腎小管損傷多是可逆的，隨著腎小管上皮細(xì)胞的增殖、修復(fù)、再生，腎功能會不同程度恢復(fù)，這是AKI供腎運用于器官移植的理論基礎(chǔ)[43]。廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院器官移植中心的經(jīng)驗表明，AKI供者Scr的升高可能不影響移植物長期存活，但AKI供腎術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率可能更高；手術(shù)前Scr大于2 mg/dL的供腎，移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險明顯較高。Boffa等[44]的研究表明，供腎AKI嚴(yán)重程度與丟棄移植腎的風(fēng)險呈正比，這與AKI存在的時間及Scr水平成正比，在AKI 3期供腎中，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加3～20倍。AKI供腎嚴(yán)重程度越高、Scr水平越高，腎小管損傷就越嚴(yán)重，原發(fā)性移植物無功能發(fā)生率與Scr水平成正比。供體的AKI分期越高，DGF發(fā)生率也越高。為減輕AKI 3期供腎危害，我中心均采取床旁連續(xù)透析裝置，以降低Scr并濾除體內(nèi)多余的水分，最大程度保護殘留的腎功能，促進移植術(shù)后腎功能恢復(fù)，延長移植腎壽命。Tomita等[45]對8例獲取前Scr>10 mg/dL的心死亡器官捐獻的供腎進行研究發(fā)現(xiàn)，移植后因尿量和腎功能恢復(fù)良好，受者在術(shù)后第1個月腎功能均表現(xiàn)良好，預(yù)測移植物可能長期存活。Si Nga等[46]的研究結(jié)果表明，比AKI嚴(yán)重程度更為重要的是捐獻者的年齡。捐獻者的年齡每增加1歲，移植腎功能延遲恢復(fù)的風(fēng)險就會增加8%，并且6個月后腎功能也會下降，捐獻者的年齡是6個月后移植腎功能延遲恢復(fù)和腎功能差的主要危險因素。而對于年齡超過54歲的捐獻者，腎功能的主要決定因素是死亡原因，如果捐獻者的直接死因是顱腦創(chuàng)傷，則腎功能恢復(fù)更好，若長期高血壓，腎微血管發(fā)生病理性改變，本身存在血供異常，則移植后腎功能恢復(fù)可能較差。AKI供腎需要考慮多種因素，并嚴(yán)格評估[47-48]。改善移植前供腎質(zhì)量，對促進移植術(shù)后腎功能恢復(fù)，降低并發(fā)癥發(fā)生率具有重大意義。

5 展望

目前AKI供腎是緩解腎移植器官短缺的一個重要方式[49]，同時AKI供腎的早期評估、識別是目前研究的熱點,通過有效地早期評估、識別AKI供腎，可以避免臨床介入時進一步損害腎功能?，F(xiàn)AKI的定義及分級標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Scr和尿量的變化，指標(biāo)檢測價格低廉、標(biāo)準(zhǔn)化，適于推廣，但Scr是腎功能的標(biāo)志，不是腎功能結(jié)構(gòu)損傷的標(biāo)志，而尿量標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，可能導(dǎo)致評估結(jié)果不準(zhǔn)確[33]，所以AKI診斷有相對的滯后性，同時，AKI多種診斷標(biāo)準(zhǔn)并行，增加了明確診斷的難度。因為腎損傷早于腎功能障礙的臨床表現(xiàn)，有研究表明新型腎損傷生物標(biāo)志物對早期AKI具備一定的臨床診斷價值[50]，但目前主要集中在實驗研究階段，大規(guī)模應(yīng)用于臨床診斷仍需要時間。

近年來對AKI病理生理及發(fā)病機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)定義并未完全反映AKI的病理生理特征。臨床需要針對供腎特點精準(zhǔn)采納AKI的診斷與分級標(biāo)準(zhǔn)，以達到早期診斷、治療的目的,減少并發(fā)癥發(fā)生。在AKI供腎研究領(lǐng)域仍有許多空白,有待于廣大醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者進一步研究和探討。