微血管病變與椎間盤退行性變相關(guān)性研究進(jìn)展

宋 凱，張 池，丁 凡*

1.江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院疼痛科，武漢 430000

2.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部荊門臨床醫(yī)學(xué)院，荊門市第一人民醫(yī)院骨科，荊門 448000

椎間盤退行性變（IDD）是椎間盤突出、椎管狹窄、椎體滑脫等疾病的病理基礎(chǔ)，是椎間盤源性下腰痛的主要病因。IDD作為一種慢性退行性疾病，其累及的人口基數(shù)大，占用的醫(yī)療資源多，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［1］。椎間盤作為全身最大的乏血供組織，其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)主要依靠椎體終板的滲透作用。目前關(guān)于IDD的發(fā)生機(jī)制有多種探討，包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、遺傳因素［2］，與勞作相關(guān)的機(jī)械應(yīng)力效應(yīng)［3］，代謝綜合征（MS）性微血管病變?cè)谧甸g盤內(nèi)的局部表現(xiàn)等。MS是一組包括糖尿病、高脂血癥、高血壓及肥胖在內(nèi)的系統(tǒng)性癥候群，其特點(diǎn)是病程長(zhǎng)，多累及心腦血管。本文主要針對(duì)糖尿病、高脂血癥、高血壓、肥胖性微血管病變?cè)谧甸g盤內(nèi)的作用展開討論，并為IDD的預(yù)防和治療提供思路。

1 IDD與糖尿病性微血管病變

微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，包括微血管瘤、微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。目前，關(guān)于糖尿病性微血管病變的研究主要集中在腎臟和視網(wǎng)膜上，在IDD中的研究還比較淺顯。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，糖尿病是IDD的一個(gè)危險(xiǎn)因素［4-6］；但Fabiane等［7］則認(rèn)為，糖尿病對(duì)IDD的影響較小，并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病可通過(guò)增加核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮合酶（INOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的產(chǎn)生，改變microRNA的表達(dá)，引起局部炎性反應(yīng)；以同樣的方式，糖尿病還增強(qiáng)炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生。無(wú)菌性炎性反應(yīng)在IDD中起著重要的作用，不僅引起疼痛，而且下調(diào)髓核細(xì)胞膠原和蛋白多糖基因的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的合成和激活，減少M(fèi)MPs抑制物（TIMP-1）的分泌，增加解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）的表達(dá)。IL-1β和TNF-α被認(rèn)為是IDD中最關(guān)鍵的炎性因子［8］，通過(guò)激活NF-kB信號(hào)通路產(chǎn)生多種基質(zhì)降解酶，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解和丟失，加速IDD進(jìn)程。這些炎性因子除了作用于椎間盤，還可作用于椎體微血管，誘發(fā)血管炎性反應(yīng)。血管炎性反應(yīng)在糖尿病內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展中起著突出的作用。除了以上經(jīng)典的細(xì)胞分子外，研究的熱點(diǎn)也在向糖尿病中高表達(dá)分子轉(zhuǎn)變，如人胰島素樣多肽（HIAPP）。HIAPP是由胰島β細(xì)胞分泌，廣泛分布于肝、腎、肌肉和椎間盤等組織中。在2型糖尿病患者體內(nèi)由于胰島素抵抗使HIAPP的合成不受抑制，易造成HIAPP異常沉積于組織內(nèi)，此時(shí)的HIAPP具有細(xì)胞毒性作用［9］。最新研究發(fā)現(xiàn)，HIAPP的異常沉積可能在與糖尿病相關(guān)聯(lián)的IDD中起作用。Zheng等［10］發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的IDD患者的椎間盤組織內(nèi)HIAPP的含量顯著多于單純IDD者。在糖尿病的病理狀態(tài)下，HIAPP積累的寡聚體增加炎性因子的表達(dá)和分泌，尤其IL-1、IL-1β和TNF-α可導(dǎo)致HIAPP的表達(dá)，加速細(xì)胞死亡，同時(shí)，HIAPP的表達(dá)和沉淀增加了宿主細(xì)胞的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病的惡性循環(huán)。從HIAPP促退行性變機(jī)制來(lái)看，與之相關(guān)聯(lián)的IDD病理機(jī)制解釋最終也回歸到經(jīng)典的炎性因子途徑，只是始發(fā)因素發(fā)生了改變。高血糖和胰島素抵抗可損傷糖尿病患者血管內(nèi)皮依賴性的舒張功能，在動(dòng)脈壁內(nèi)，促炎和促氧化應(yīng)激之間的相互作用則加速微動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的形成［11］。Chen等［12］在一項(xiàng)關(guān)于糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的椎體終板微血管明顯變窄，導(dǎo)致對(duì)椎間盤的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少；高血糖、氧化應(yīng)激和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）被認(rèn)為是椎體終板微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的罪魁禍?zhǔn)?。這種微血管的病理性閉塞阻斷了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向椎間盤的運(yùn)輸，干擾了細(xì)胞的存活。此外，還可引起椎間盤內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的積累，進(jìn)一步降解椎間盤基質(zhì)。這些毒性代謝產(chǎn)物反過(guò)來(lái)可以啟動(dòng)生化環(huán)境和分子變化，以不同的方式干擾椎間盤基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，最終誘發(fā)IDD。目前大多數(shù)研究都是關(guān)于2型糖尿病在IDD中的作用，2型糖尿病好發(fā)于成年人，且多合并高血壓、高脂血癥等心血管疾病，研究 2型糖尿病在IDD中的作用時(shí)需排除其他疾病對(duì)結(jié)果的影響。在青少年1型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）呈下降趨勢(shì)［13］，Russo等［14］在1型糖尿病小鼠的椎間盤組織內(nèi)也觀察到小鼠GLUT1的表達(dá)下降，證實(shí)1型糖尿病小鼠表現(xiàn)出IDD是由ADAMTS介導(dǎo)的椎間盤基質(zhì)聚集素裂解和椎間盤細(xì)胞凋亡增加所致。而1型糖尿病好發(fā)于青少年，研究這類人群的IDD可能需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

2 IDD與高脂血癥性微血管病變

動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制除了血管壁慢性炎性反應(yīng)與內(nèi)皮損傷外，還與異常脂質(zhì)滲入學(xué)說(shuō)有關(guān)，這為研究高脂血癥性微血管病變?cè)贗DD中的作用提供了理論依據(jù)。高脂血癥對(duì)IDD的影響主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：①高血脂可以通過(guò)加速椎體動(dòng)脈粥樣硬化的形成致椎間盤血供減少，促進(jìn)IDD。Longo等［15］在一項(xiàng)IDD與半月板退行性變的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，IDD患者的總膽固醇和甘油三酯濃度顯著高于對(duì)照組。甘油三酯水平是頸椎椎間盤突出的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，甘油三酯升高可能增加頸椎椎間盤突出的風(fēng)險(xiǎn)［16］。②血脂可以通過(guò)相關(guān)分子途徑促進(jìn)椎間盤基質(zhì)分解。Zhang等［17］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IDD組中低密度脂蛋白和總膽固醇含量顯著高于對(duì)照組，血脂水平異?？赡苁亲甸g盤突出的潛在高危因素；該團(tuán)隊(duì)在隨后的動(dòng)物模型研究［18］中證實(shí)高脂血癥組Wistar大鼠髓核中蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白含量顯著低于正常飲食組，而實(shí)驗(yàn)組中IL-1β、TNF-α、MMP-13、TIMP-1、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和P65表達(dá)顯著增加。用高脂血癥單一因素可誘導(dǎo)雄性大鼠IDD模型，進(jìn)一步驗(yàn)證了高脂血癥是IDD的危險(xiǎn)因素［19］。在高脂血癥造成的損傷中，氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起著重要的作用，Ox-LDL與氧化應(yīng)激處于惡性循環(huán)中，氧化應(yīng)激狀態(tài)下的Ox-LDL能引起脂質(zhì)堆積，引發(fā)促炎性反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加蛋白酶活性；而Ox-LDL又可誘導(dǎo)活性氧類（ROS）的產(chǎn)生［20］，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)。Ox-LDL除了可產(chǎn)生炎性因子介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化外，還可介導(dǎo)MMP的產(chǎn)生，促進(jìn)椎間盤內(nèi)軟骨基質(zhì)降解［21］。Wu等［22］的研究證實(shí)，Ox-LDL參與的IDD是通過(guò)線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（DRP1）介導(dǎo)的線粒體途徑實(shí)現(xiàn)的，線粒體分裂增強(qiáng)參與了Ox-LDL誘導(dǎo)的纖維環(huán)細(xì)胞死亡。將DRP1作為治療靶點(diǎn)可能是預(yù)防高脂血癥患者發(fā)生IDD的可行策略。在另一項(xiàng)高脂飲食誘導(dǎo)SD大鼠發(fā)生IDD的模型中發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸導(dǎo)致大鼠髓核細(xì)胞凋亡主要是通過(guò)MAPK信號(hào)通路，尤其是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑介導(dǎo)ROS、MMP-1、MMP-13的生成，且高甘油三酯血癥誘導(dǎo)的IDD與年齡和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)［23］。由于血漿中脂質(zhì)的成分眾多，研究高脂血癥與IDD的關(guān)系還需將各種血脂成分進(jìn)行細(xì)分，不可一概而論。

3 IDD與高血壓性微血管病變

高血壓是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制不明，可能與高壓血流沖擊血管壁引發(fā)血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。IDD與高血壓性微血管病變之間關(guān)系的研究較少，現(xiàn)有研究主要集中在二者之間的相關(guān)性，其結(jié)果也存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16年涉及2 727名護(hù)士的隨訪發(fā)現(xiàn)，高血壓是IDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且吸煙會(huì)進(jìn)一步增加這種風(fēng)險(xiǎn)［24］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高血壓在重度腰椎IDD患者中的發(fā)生率高于非重度IDD患者，且高血壓與L5/S1IDD無(wú)相關(guān)性［25］。Lotan等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，在IDD引起的椎管狹窄癥患者中高血壓發(fā)生率（23.2%）顯著高于普通人（7.8%），且各年齡組間高血壓的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未能進(jìn)一步研究高血壓在椎管狹窄癥的病理生理學(xué)中的作用。Suri等［27］在一項(xiàng)關(guān)于主動(dòng)脈血管性疾病與腰椎IDD相關(guān)性的研究中并未發(fā)現(xiàn)高血壓所致的血管疾病與IDD間存在相關(guān)性。Teraguchi等［28］在一項(xiàng)全脊柱研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓與胸椎IDD存在相關(guān)性，而與頸椎、腰椎IDD無(wú)關(guān)，造成這種差異的原因可能是由于頸椎和腰椎由活動(dòng)節(jié)段組成，椎間盤很容易受到機(jī)械和運(yùn)動(dòng)應(yīng)力的影響，某些內(nèi)源性因素施加在椎間盤上的影響可能被掩蓋。目前，能夠解釋高血壓促IDD的機(jī)制仍是主動(dòng)脈或椎體動(dòng)脈粥樣硬化，是否有其他分子機(jī)制目前未知。血管的低度炎性反應(yīng)在高血壓發(fā)生中起著重要作用［29］，在IDD和高血壓中可以找到一些共同的起關(guān)鍵作用的炎性因子，如IL-6、TNF-α，高血壓相關(guān)性IDD是否由這些炎性因子引起還值得進(jìn)一步研究?；谔悄虿『透咧Y在IDD中的作用，且高脂飲食和2型糖尿病的胰島素抵抗已被證實(shí)為升壓因素，有理由相信高血壓也起著某種促進(jìn)IDD發(fā)生的作用。高血壓與IDD的相關(guān)性研究還缺乏臨床大樣本、全脊柱性數(shù)據(jù)研究，及其致全身微動(dòng)脈病變?cè)贗DD中的作用機(jī)制仍需基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

4 IDD與肥胖

肥胖往往與糖尿病和高脂血癥密切相關(guān)。既往研究［30］認(rèn)為，IDD與機(jī)械應(yīng)力相關(guān)。肥胖患者施加在自身椎間盤上的應(yīng)力顯著大于正常體質(zhì)量者，肥胖會(huì)加重腰椎IDD，且對(duì)下腰椎椎間盤的影響顯著大于上腰椎［31］，因此，肥胖也被視為是IDD的機(jī)械性危險(xiǎn)因素［32］。肥胖不僅是IDD初次發(fā)作的危險(xiǎn)因素，也是IDD術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，Yu等［33］在對(duì)L5/S1椎間盤突出癥患者術(shù)后隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，BMI的增加與術(shù)后疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。但在韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查［34］顯示，肥胖只與女性腰椎椎間盤突出癥相關(guān)，與男性無(wú)關(guān)。肥胖常常是2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等代謝性疾病作用于機(jī)體后表現(xiàn)出的一種體型失衡的結(jié)果，所以肥胖對(duì)IDD的影響并不僅僅體現(xiàn)在機(jī)械效應(yīng)上，其中可能還包含著代謝性疾病所產(chǎn)生的炎性因子在起作用。

脂肪組織不再只被視為能量?jī)?chǔ)存組織，它現(xiàn)在被認(rèn)為是一個(gè)動(dòng)態(tài)的內(nèi)分泌器官，不僅由脂肪細(xì)胞組成，而且還包含成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和幾種免疫細(xì)胞（肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、脂肪組織巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞），這些細(xì)胞在非肥胖者中維持脂肪組織的動(dòng)態(tài)平衡，脂肪組織分泌的脂肪因子，如脂聯(lián)素和瘦素，維持著抗炎和促炎的動(dòng)態(tài)平衡，而肥胖者的這種動(dòng)態(tài)平衡被打破。脂肪組織通過(guò)分泌促炎因子（瘦素、IL-6、TNF-α）來(lái)發(fā)揮促IDD作用［35］，這些因子被認(rèn)為不僅在能量代謝中起著重要作用，而且在免疫和炎性反應(yīng)中也起著重要作用，其中大多數(shù)都是肥胖相關(guān)的慢性低度性反應(yīng)的致病因素。這些因子通過(guò)直接作用于椎間盤并對(duì)其產(chǎn)生組織分解代謝作用［36-37］。瘦素是一種經(jīng)典的脂肪因子，在椎間盤軟骨細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體［38］。Segar等［39］在牛的椎間盤細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，加入瘦素后可促進(jìn)一氧化氮（NO）、MMP等的產(chǎn)生，在髓核中，瘦素能顯著上調(diào)促炎因子的表達(dá)，特別是NO、IL-6和TNF-α，且瘦素和IL-6之間的相互作用還可以顯著增加MMP的產(chǎn)生。IL-6和瘦素都通過(guò)Ⅰ類細(xì)胞因子受體傳遞信號(hào)，瘦素可以通過(guò)這種同源性介導(dǎo)其細(xì)胞因子樣效應(yīng)。瘦素水平升高的生化途徑可能參與了肥胖對(duì)IDD和背痛的有害影響。Wu等［40］的研究證實(shí)，肥胖相關(guān)基因與肥胖和IDD存在關(guān)聯(lián)性，這表明肥胖與IDD可能存在更高水平，即基因遺傳學(xué)上的相關(guān)性。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

MS作用于IDD的可能機(jī)制：①M(fèi)S致動(dòng)脈粥樣硬化的形成，造成相應(yīng)節(jié)段的椎體動(dòng)脈血供減少；②MS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)和產(chǎn)生的炎性因子進(jìn)一步加重IDD。Teraguchi等［28］在一項(xiàng)包括928例受試者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，IDD患者的年齡、BMI、收縮壓和糖化血紅蛋白值均顯著高于非IDD患者，而高密度脂蛋白膽固醇顯著低于非IDD患者；此外，高血壓、高血脂和糖耐量受損與胸椎IDD存在顯著相關(guān)性。MS相關(guān)性疾病中，糖尿病、高脂血癥、肥胖等在IDD中的作用已有較多研究，其中眾多的炎性因子已被證明可促進(jìn)IDD發(fā)生，如TNF-α、IL-1、IL-6、NO等［41］；而關(guān)于高血壓方面的研究則較少，這可能是以后臨床和基礎(chǔ)研究的方向。除此之外，還包括各自相對(duì)特異性的因子，如AGEs、Ox-LDL、瘦素。IDD與傳統(tǒng)的慢性疾病之間存在某種關(guān)聯(lián)，而這些炎性因子則可能是連接兩者的橋梁。這為從內(nèi)科系統(tǒng)疾病來(lái)研究IDD的發(fā)生機(jī)制、預(yù)防及治療提供了新思路。

本文僅回顧了關(guān)于MS中血管性病變對(duì)IDD的影響文獻(xiàn)，需要注意的是，MS對(duì)IDD的影響是復(fù)雜的，多方面的，并不僅存在于血管。MS性血流受損是促IDD的相關(guān)因素，這種退行性變可通過(guò)改變生活方式、體力活動(dòng)和藥物治療來(lái)改善，這與遺傳和年齡等危險(xiǎn)因素完全不同。因此，與MS相關(guān)的血管疾病可能是今后預(yù)防和治療IDD的潛在研究方向。