博來霉素病灶內(nèi)注射在皮膚科的臨床應(yīng)用

施佳亮 于 波

1.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚性病學(xué)系 (廣東 廣州 511436)2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科 (廣東 深圳 518036)

博來霉素族抗生素屬于氨基糖肽類的一個(gè)亞家族，是一種抗腫瘤抗生素，1966年由日本學(xué)者梅澤濱夫等首先從輪枝鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到博來霉素后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)15種天然組分，它們的結(jié)構(gòu)之間僅在末端胺上差別，例如：博來霉素、培洛霉素、平陽霉素 、博安霉素等。平陽霉素來源于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所于1969年從浙江省平陽縣土壤中分離獲得輪枝鏈霉菌平陽變種，與國外的博來霉素成分相近，但現(xiàn)階段全國范圍內(nèi)停產(chǎn)。現(xiàn)階段博來霉素族抗生素臨床上容易獲得且最常用的是博來霉素，其在臨床應(yīng)用已經(jīng)40多年，除了大劑量使用引起肺纖維化外，毒副作用低，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)為皮膚科用于治療頭頸部、外生殖器的鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞抑制藥[1]。在臨床實(shí)踐中，博來霉素也被廣泛使用在各種其他超說明書以外的皮膚科適應(yīng)證。筆者近5年來一直使用博來霉素病灶內(nèi)注射治療皮膚科相關(guān)疾病，而國內(nèi)目前鮮有博來霉素在皮膚科的應(yīng)用綜述。

1 博來霉素的作用機(jī)制

博來霉素的主要作用機(jī)制是DNA鏈切割。具體地說，在分子氧存在的情況下，它可以將金屬離子，如Fe2+，氧化成Fe3+，從而產(chǎn)生自由基。博來霉素通過靜電吸引與DNA結(jié)合，破壞DNA骨架，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。博來霉素作用于皮膚會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞硬化和抑制膠原合成。正常組織對(duì)博來霉素的耐藥性與博來霉素水解酶的存在有關(guān)，博來霉素水解酶是半胱氨酸蛋白酶家族的一員，這種酶用羥基取代末端胺，從而通過減少鐵的結(jié)合來抑制細(xì)胞毒性。皮膚和肺組織中水解酶的濃度較低以至于這些組織對(duì)博來霉素更為敏感[2]。

2 博來霉素在皮膚科的主要臨床應(yīng)用

2.1 難治性跖疣和甲周疣跖疣和甲周疣臨床上治療極為困難，較其他部位的疣更易產(chǎn)生治療抵抗，傳統(tǒng)方法治療效果不佳，且治療后不良反應(yīng)嚴(yán)重：足底水皰，潰瘍形成伴感染而影響行走；多次治療導(dǎo)致指甲變形甚至甲床壞死等。2014年英國皮膚科醫(yī)生協(xié)會(huì)皮膚疣治療指南把博來霉素列為證據(jù)水平2+，建議強(qiáng)度C的藥物[3]。病灶內(nèi)注射博來霉素能抑制疣體內(nèi)表皮細(xì)胞過度增生, 使病毒感染的表皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死, 從而使疣體脫落、消失。近年來的研究主要集中在優(yōu)化病灶內(nèi)給藥途徑和降低注射疼痛上。2018年Manal和Rasha等[4]研究發(fā)現(xiàn)，博來霉素(注射濃度1mg/mL)每兩周注射一次，對(duì)患者進(jìn)行臨床和皮膚鏡隨訪，治療跖疣的治愈率為69.3%，副作用小且耐受性好，結(jié)果表明，病灶內(nèi)注射博來霉素治療頑固性跖疣有效且安全，并推薦使用皮膚鏡來評(píng)估治療是否成功。2019年Chiacchio等[5]報(bào)道一項(xiàng)共44名患者納入的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，將患者分為兩個(gè)治療組：病灶內(nèi)注射博來霉素組和病灶內(nèi)注射博來霉素聯(lián)合電穿孔組。一次治療后，隨訪患者180d，與單獨(dú)病灶內(nèi)注射博來霉素相比，病灶內(nèi)注射博來霉素聯(lián)合電穿孔治療甲周疣和甲下疣的治愈率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2019年Mohamed等[6]研究證明了博來霉素治療跖疣的安全性和有效性，與單純博來霉素注射相比，微針后博來霉素噴霧清除率提高且疼痛減輕。兩組患者(A&B)，每組30名，A組受試者，用注射器病灶內(nèi)注射博來霉素；B組受試者，微針與博來霉素局部噴霧結(jié)合，然后封閉2h，結(jié)果顯示A組和B組分別21名患者(70%)和25名患者(83.3%)治療后疣完全清除。除疼痛、紅斑和暫時(shí)性硬結(jié)外，其它副作用相對(duì)較少，兩組均未觀察到指甲受損或雷諾現(xiàn)象。

2.2 瘢痕疙瘩和增生性疤痕瘢痕疙瘩和增生性疤痕會(huì)引起瘙癢、疼痛，影響美觀，治療難度較大，容易復(fù)發(fā)，增加患者心理壓力，是患者和臨床醫(yī)生的共同困擾。2014年國際瘢痕研究專家組將博來霉素納入作為治療瘢痕疙瘩及增生性瘢痕有效性的循證醫(yī)學(xué)治療藥物[7]。博來霉素瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩可改善皮損的外形，且明顯緩解瘢痕疙瘩帶來的瘙癢和疼痛。目前對(duì)博來霉素誘導(dǎo)瘢痕疙瘩恢復(fù)的作用機(jī)制尚不完全明確，可能與瘢痕組織血管內(nèi)皮細(xì)胞硬化和抑制膠原纖維合成有關(guān)。2016年Kabel等[8]的一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)將120例瘢痕疙瘩和增生性瘢痕患者分為三組：博來霉素組(1.5U/L)、5-氟尿嘧啶組(50mg/mL)、5-氟尿嘧啶+曲安奈德組(5-氟尿嘧啶0.9mL，50mg/mL+曲安奈德0.1mL，40mg/mL)。兩次治療間隔為兩周，劑量標(biāo)準(zhǔn)為0.5～1mL/cm2，每次治療≤4mL。結(jié)果顯示，溫哥華瘢痕量表(VSS)有效率分別是73%、54%、55%(P＜0.05)；需要的治療次數(shù)分別為2～6次、4～6次、5～6次(P＜0.05)；復(fù)發(fā)率分別為0%、40%、46.67%。2020年Woo和Sooyoung等[9]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析發(fā)現(xiàn)，博來霉素治療瘢痕疙瘩或增生性瘢痕比其他治療方法(三聚氰胺、5-氟尿嘧啶、三聚氰胺聯(lián)合5-氟尿嘧啶、三聚氰胺聯(lián)合冷凍)更有效。與曲安奈德組和曲安奈德聯(lián)合冷凍療法組相比，博來霉素組的瘢痕改善率顯著增加(P＜0.0001；P=0.0006)。此外，博來霉素組和5-氟尿嘧啶組之間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P＜0.0001)。

2.3 嬰兒血管瘤嬰兒血管瘤自然病程通常包括長達(dá)一年的生長，隨后幾年內(nèi)不經(jīng)治療而消退，且不影響患者美觀需求和器官功能。少數(shù)嬰兒血管瘤會(huì)影響患兒視力甚至對(duì)生命構(gòu)成威脅，與病變的位置和大小有關(guān)，尤其是面部血管瘤，可能會(huì)毀容并導(dǎo)致終身后遺癥[10]。普萘洛爾是治療血管瘤的一線藥物，而某些血管瘤對(duì)普萘洛爾治療抵抗[11]。博來霉素可以使增殖活躍的血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA支解，內(nèi)皮細(xì)胞變性、凋亡、脫落，導(dǎo)致血管閉塞、機(jī)化和吸收。真性血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍, 對(duì)博來霉素敏感；而海綿狀血管瘤等血管畸形的血管內(nèi)皮細(xì)胞處于相對(duì)靜息狀態(tài)，因此療效較差。2018年P(guān)andey等[12]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)口服普萘洛爾治療無反應(yīng)的嬰兒血管瘤，病灶內(nèi)注射博來霉素的療效優(yōu)于病灶內(nèi)注射曲安奈德。病灶內(nèi)注射博來霉素(每次治療0.5U/k，每次治療總量≤15U)與病灶內(nèi)注射曲安奈德(2mg/kg)，治療4～6次，間隔4周比較，有效率分別為50%和7.7%(P=0.037)。2019年Yeter等[11]回顧性分析了診斷為嬰兒血管瘤的104名兒童病歷，患者年齡中位數(shù)為6個(gè)月，45名患者(43.3%)口服普洛萘爾[1mg/(kg·d)]作為一線治療。35名患者對(duì)治療反應(yīng)非常好，4名反應(yīng)良好，1名反應(yīng)不佳，5名對(duì)治療無反應(yīng)。這5名無反應(yīng)的患者病灶內(nèi)注射博來霉素(0.3～0.5mg/kg)作為二線治療，4名患者對(duì)治療反應(yīng)非常好，1名患者反應(yīng)良好。

2.4 非黑色素瘤皮膚癌和皮膚轉(zhuǎn)移瘤電化學(xué)療法是一種通過施加電脈沖來促進(jìn)細(xì)胞毒性藥物滲入腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤方法，聯(lián)合電穿孔和藥物注射，以提高藥物的細(xì)胞毒性作用，電穿孔后博來霉素細(xì)胞毒性增加了1000倍[13]。2018年Louise等[14]的一項(xiàng)多中心研究表明博來霉素電化學(xué)療法反應(yīng)率高且副作用小，可單獨(dú)治療或作為全身治療的輔助手段，建議對(duì)皮膚轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行電化學(xué)治療。共有119名患者被納入10個(gè)歐洲研究中心，皮膚轉(zhuǎn)移瘤的直徑中位數(shù)為25mm，2個(gè)月后對(duì)90名患者進(jìn)行療效評(píng)估。45名患者完全緩解(50%)，19名患者部分緩解(21%)，16名患者疾病穩(wěn)定(18%)，7名患者疾病進(jìn)展(8%)，3名患者無法評(píng)估。2019年Stefan等[15]報(bào)告了7例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌患者瘤內(nèi)博來霉素電化學(xué)治療。平均10年的隨訪期后，5名患者治愈，2名患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或持續(xù)腫瘤，需要進(jìn)一步手術(shù)和放射治療，其中2名患者眼睛功能未受損，1名患者面部神經(jīng)功能未受損。2020年Crt等[16]評(píng)估小劑量博來霉素電化學(xué)療法治療老年頭頸部非黑色素瘤皮膚癌的長期療效，28名年齡超過65歲的患者，共52個(gè)非黑色素瘤皮膚病灶被納入研究。實(shí)驗(yàn)組中的12名患者(24個(gè)病灶)使用了低劑量的博來霉素(1萬IU/m2)，16名患者(28個(gè)病灶)使用了標(biāo)準(zhǔn)劑量的博來霉素(1.5萬IU/m2)治療，結(jié)果顯示兩組在腫瘤控制方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 角化棘皮瘤角化棘皮瘤通常是良性腫瘤，在極少數(shù)情況下，可轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌。手術(shù)切除是大多數(shù)角化棘皮瘤亞型的治療金標(biāo)準(zhǔn)，但在美容和功能保全上，病灶內(nèi)治療比手術(shù)切除更具優(yōu)越性；而與全身治療相比，其副作用更小。常用的病灶內(nèi)注射藥物包括甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶、干擾素α和博來霉素[17]。2018年P(guān)aola等[18]報(bào)道了一名86歲的角化棘皮瘤患者用病灶內(nèi)博來霉素聯(lián)合電穿孔治療，患者對(duì)電穿孔耐受性較好，無明顯不適，且隨訪71d后腫瘤完全消退。泛發(fā)性角化棘皮瘤則具有彌漫性、持續(xù)性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，更為嚴(yán)重。2016年Ribero等[19]報(bào)告一例72歲女性，雙下肢3個(gè)月的泛發(fā)性疼痛性角化棘皮瘤，常規(guī)治療不能滿足其美容需求，故對(duì)所有孤立的皮損進(jìn)行博來霉素電化學(xué)治療，該治療耐受性良好，并使所有治療過的皮損快速臨床消退。

3 博來霉素的不良反應(yīng)及禁忌證

博來霉素靜脈化療易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，總劑量超過400U后可出現(xiàn)最嚴(yán)重不良反應(yīng)—肺纖維化。在皮膚科，博來霉素主要作為病灶內(nèi)注射，每次使用總劑量通常不超過2～6U[8]。病灶內(nèi)注射博來霉素的缺點(diǎn)主要是與注射相關(guān)的即時(shí)和持續(xù)性疼痛，疼痛通常會(huì)持續(xù)1～2d，注射后的皮膚反應(yīng)包括短暫的紅斑、水腫、發(fā)黑、焦痂形成、色素改變。偶爾報(bào)告的不良反應(yīng)是壞疽、甲癬、雷諾現(xiàn)象、硬皮病和鞭撻樣紅斑。博來霉素的禁忌證包括妊娠、雷諾現(xiàn)象、外周血管疾病和博來霉素不耐受。博來霉素會(huì)有全身性吸收，故不推薦對(duì)兒童、孕婦、免疫抑制患者或血管疾病患者使用此藥治療[1,20]。

4 結(jié)論與展望

博來霉素病灶內(nèi)注射在皮膚科中有著較為廣闊的應(yīng)用前景，其適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大，可以治療一些常規(guī)治療無效、患者因各種原因無法接受常規(guī)治療或常規(guī)治療不良反應(yīng)較大的疾病，使越來越多的患者受益。但由于其治療某些疾病目前仍屬于超適應(yīng)證用藥，且治療部分疾病的機(jī)制尚不完全清楚，臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎和進(jìn)一步觀察，需專業(yè)人員規(guī)范操作，避免未知的不良反應(yīng)發(fā)生。因此，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)并利用好博來霉素，規(guī)范此藥物的使用，是當(dāng)前臨床醫(yī)生首要注重的問題。