臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)在服用鹽酸安羅替尼致不良反應(yīng)的晚期肺癌患者中的應(yīng)用

王梅香，郭偉華，張其相

1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河南新鄉(xiāng) 453000；2新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，河南新鄉(xiāng) 453000

肺癌在全世界發(fā)病率最高，占腫瘤死因第一位，是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤，通常晚期的肺癌已經(jīng)有轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，生存期大概3～12個(gè)月［1］。目前，對(duì)于靶向治療藥物出現(xiàn)耐受情況或傳統(tǒng)的化療方式失敗后的晚期肺癌患者沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，隨著醫(yī)學(xué)研究和檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，很多新的靶向藥相繼問世，為肺癌患者帶來福音。鹽酸安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI），對(duì)抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF）、纖維母細(xì)胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體和干細(xì)胞因子受體等作用顯著，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌等均有療效［2］。鹽酸安羅替尼在作用機(jī)制上不同于其他TKI，該藥針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的激酶和血管生成有關(guān)的激酶，抑制腫瘤活性，延長晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。適用患者至少接受過兩種化療方式或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者或局部晚期患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)［3］。由于臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)咯血、蛋白尿、肝損傷、血壓升高等不良反應(yīng)的處理措施還有待完善，所以本研究探究臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)在服用癌鹽酸安羅替尼的晚期肺癌患者致不良反應(yīng)中的應(yīng)用，總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，為鹽酸安羅替尼的臨床使用提供參考。

1 一般資料

選擇2019年7月—2020年7月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的肺癌患者中選取兩例使用酸安羅替尼致不良反應(yīng)晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：晚期肺癌，無大咯血風(fēng)險(xiǎn)，符合鹽酸安羅替尼用藥指征，患者及其家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本藥成分有過敏反應(yīng)，精神障礙，用藥前存在肝功能不全，認(rèn)知障礙，哺乳期女性。

2 咯血病例

2.1 基本情況

男性，年齡56歲，煙齡35年，無特殊既往史和過敏史。2019年1月確診為右肺鱗癌，先使用多西他賽化療，2個(gè)療程后因腫瘤進(jìn)展停藥，改用吉西他濱+卡鉑方案，化療3個(gè)療程后腫瘤再次進(jìn)展，病情再次惡化。對(duì)患者采用三維適形強(qiáng)調(diào)放療，半年后腫瘤再次擴(kuò)散，并伴有胸腔積液和肺部感染，對(duì)感染情況進(jìn)行控制后開始服用鹽酸安羅替尼，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周，停藥1周，3周一個(gè)療程。用藥一個(gè)療程后患者出現(xiàn)劇烈咳嗽，后加重至咯血（45 ml），患者及其家屬情緒非常緊張，馬上安撫患者，做胸部冷敷、口服云南白藥等止血措施，控制咯血，做輔助檢查，血小板計(jì)數(shù)219×109/L；凝血酶原活動(dòng)度126.8%，高于正常范圍，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.93，低于正常范圍，血漿纖維蛋白原3.61 g/L。綜合考慮患者情況及用藥效果，醫(yī)生決定暫停使用鹽酸安羅替尼。

2.2 使用鹽酸安羅替尼導(dǎo)致咯血的原因

咯血是安羅替尼常見的出血反應(yīng)，嚴(yán)重者可能會(huì)致死，還會(huì)出現(xiàn)血尿、鼻腔出血、消化道出血等低概率情況，分析原因可能有：（1）鹽酸安羅替尼抑制了VEGF的再生能力，導(dǎo)致咯血。（2）抑制VEGF使血小板的載體減少，導(dǎo)致血小板功能障礙，使人體止血機(jī)能降低。（3）VEGF能增加組織型纖溶酶原的活性、促進(jìn)纖維蛋白酶原的表達(dá)，VEGF被抑制造成凝血功能障礙［4］。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者經(jīng)過多西他賽化療和長春瑞濱+卡鉑方案化療均失敗，符合鹽酸安羅替尼用藥指征，其肺部晚期腫瘤、兩次化療和一次放療均為高危因素，藥師用藥時(shí)均考慮在內(nèi)，用藥一個(gè)療程后出現(xiàn)咯血情況，采取止血、止咳措施后得到及時(shí)控制，但仍會(huì)有咽喉發(fā)癢，輕度咳嗽，患者可耐受，復(fù)查結(jié)果顯示腫瘤進(jìn)展得到控制。說明鹽酸安羅替尼對(duì)患者的治療有效果，且該藥可單藥使用，口服用藥簡單方便，患者表現(xiàn)出良好的依從性。使用其他的VEGF抑制劑通常需要聯(lián)合化療使用，需靜脈用藥而且價(jià)格昂貴。綜上，臨床藥師建議使用鹽酸安羅替尼，臨床醫(yī)師采納意見，對(duì)患者進(jìn)行情緒安撫，并說明病情，繼續(xù)使用鹽酸安羅替尼進(jìn)行治療。用藥一個(gè)療程后病情穩(wěn)定，四個(gè)療程后因腫瘤進(jìn)展停藥，改用其他藥物治療。

2.4 結(jié)論

少數(shù)使用鹽酸安羅替尼的肺癌晚期患者會(huì)出現(xiàn)咯血情況，但情況不太嚴(yán)重，均為小量咳血（24 h咯血＜100 ml），如本研究病例咳血45 ml，經(jīng)止血、止咳對(duì)癥處理2 d即可控制。但咳血會(huì)造成患者的緊張情緒，精神壓力增大，心理脆弱，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量。通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師對(duì)用藥后咳血病例提出如下建議：（1）用藥患者一定要符合鹽酸安羅替尼的用藥指征，有出血風(fēng)險(xiǎn)或出血病史的患者慎用，有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用，半年內(nèi)接受抗凝治療或凝血功能異常會(huì)增大咯血風(fēng)險(xiǎn)。（2）要密切觀測患者的INR和凝血酶原時(shí)間，小量咯血對(duì)癥處理后不影響正常用藥；出現(xiàn)中量咯血（24 h咯血100～500 ml），則暫停用藥，2周內(nèi)恢復(fù)小量咯血可減量繼續(xù)用藥；出現(xiàn)大量咯血（24 h咯血＞500 ml），立即停藥。（3）止血藥物選擇：止血藥酚磺乙胺、腎上腺色腙，可增強(qiáng)血小板和毛細(xì)血管功能。肌注維生素K促進(jìn)肝臟合成凝血酶原，促進(jìn)凝血。云南白藥，0.3～0.5 g/次，口服3次/d。普魯卡因可有擴(kuò)張血管和鎮(zhèn)靜作用。氨甲環(huán)酸用于患者纖溶活性過強(qiáng)。嚴(yán)重咯血時(shí)采用垂體后葉素收縮肺小動(dòng)脈，減少局部血流。還有其他如氣管鏡止血、冷鹽水灌洗、激光冷凍止血等［5］。

3 肝功能損傷病例

3.1 基本情況

女性，年齡51歲，2018年12月確診為右肺腺癌，患者無特殊既往史。EGFR基因檢測結(jié)果為間變性淋巴瘤激酶基因（ALK）突變，口服克唑替尼治療。2019年4月耐藥后改為口服色瑞替尼，2019年8月出現(xiàn)色瑞替尼耐藥后停用。2020年1月患者診斷顯示右肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移、胸椎轉(zhuǎn)移，IV期肺腺癌晚期，開始服用鹽酸安羅替尼，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周，停藥1周，3周一個(gè)療程?；颊呖诜}酸安羅替尼前肝功能正常，用藥兩周后出現(xiàn)乏力、昏睡、厭食等不良反應(yīng)，兩個(gè)療程后對(duì)患者進(jìn)行輔助檢查，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）61 U/L（高于正常范圍），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）89 U/L（高于正常范圍），堿性磷酸酶（ALP）420 U/L（高于正常范圍），總膽紅素（TBIL）23.9 μmol/L（高于正常范圍），INR 0.96。復(fù)查結(jié)果顯示腫瘤未侵犯肝，病情穩(wěn)定，說明鹽酸安羅替尼有效［6］。

3.2 使用鹽酸安羅替尼致肝損傷的原因

鹽酸安羅替尼通過細(xì)胞色素通路在肝臟代謝產(chǎn)生肝毒素。該藥還可致體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平升高，所以肝功能不全的患者禁用。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

由患者資料可知，肝損傷病因與既往史無關(guān)，服用鹽酸安羅替尼導(dǎo)致肝損傷可能性最大，使用因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表（RUCAM）進(jìn)行評(píng)分驗(yàn)證，結(jié)果為6分，與猜測相符［7］?；颊哐錋LP活性遠(yuǎn)超正常值，血清ALT（升高倍數(shù)）/ALP（升高倍數(shù)）≤2，判斷為膽汁淤積型，輕度肝損傷（1級(jí)）。肝損傷程度較輕，患者可耐受。臨床藥師建議繼續(xù)服用原劑量鹽酸安羅替尼治療，同時(shí)靜脈滴注腺苷蛋氨酸500 mg，1次/d，一周后復(fù)查。臨床醫(yī)師采納，復(fù)查肝功能結(jié)果：ALT 31 U/L，ALP 99U/L，AST 15 U/L，DBIL 5.4μmol/L，總膽紅素9.0μmol/L。用藥后無進(jìn)展生存期有59 d，且后期無肝功能異常情況出現(xiàn)。

3.4 結(jié)論

患者使用鹽酸安羅替尼后出現(xiàn)肝損傷的情況較少見，且損傷程度輕。臨床藥師對(duì)用藥后致肝功能損傷提出如下建議：（1）用藥后嚴(yán)格監(jiān)測患者的肝功能指標(biāo)，損傷較嚴(yán)重時(shí)增加檢測頻率。（2）2級(jí)以上的肝損傷立即暫停用藥，若14 d內(nèi)恢復(fù)至2級(jí)以下，可下調(diào)劑量后繼續(xù)用藥（劑量調(diào)至10 mg/次，1次/d）［8］。（3）判斷肝損傷類型選擇對(duì)癥藥物治療，如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸治療膽汁淤積型肝損傷，雙環(huán)醇、甘草酸制劑治療混合型或肝細(xì)胞性肝損傷［9］。（4）藥物性肝損傷的易感因素包括飲酒、合并用藥、高齡等，腫瘤患者口服鹽酸安羅替尼后要避免飲酒、盡量減少用藥種類，做好用藥教育，提高用藥的安全性。

4 討論

隨著科技的進(jìn)步，生物醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷取得進(jìn)步，抗腫瘤靶點(diǎn)藥物不斷被研發(fā)出來，已成為臨床上治療腫瘤的一種重要手段，新品藥物的接連問世，無疑給患者帶來了福音，但也要重視臨床藥物的安全問題。由于鹽酸安羅替尼上市時(shí)間短，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足，所以本研究通過臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)晚期肺癌患者的不良反應(yīng)，對(duì)癥處理，調(diào)整鹽酸安羅替尼的給藥劑量，探究更合適，更安全的給藥方式，減輕患者精神壓力、調(diào)整心理狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。臨床藥師通過臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)，掌握不良反應(yīng)發(fā)生的應(yīng)對(duì)措施，給出用藥建議［10］。研究中臨床醫(yī)師采納建議并施行后2例患者的不良反應(yīng)均得到有效控制。還要加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，并敦促患者戒煙酒、合理飲食、注意衛(wèi)生等。

臨床藥師作為臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要人員，要不斷學(xué)習(xí)新的靶向藥物，使自己掌握的專業(yè)領(lǐng)域更深、更廣，不斷積累臨床經(jīng)驗(yàn)，在臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)中能給出更專業(yè)的分析和更合理的建議，提高臨床用藥的安全性、有效性和規(guī)范性。