雄激素性脫發(fā)治療的研究進展

季易環(huán),王 軍,姚 惠

(1.皖南醫(yī)學院;2.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院皮膚科,安徽 蕪湖 241001)

雄激素性脫發(fā)(androgenic alopecia,AGA)又稱早禿，是目前臨床上最為常見的脫發(fā)類型之一，現(xiàn)研究認為男性AGA是一種與雄激素依賴有關的多基因遺傳病[1]，女性患者是否與雄激素依賴有關尚未明確；本病主要臨床表現(xiàn)為前額、頭頂部(男性型)或頭皮中央?yún)^(qū)(女性型)的毛發(fā)脫落，可伴有毛發(fā)細軟、密度減低或頭皮油膩等情況；皮膚鏡下可見毛干直徑差異>20%、毳毛增多、單位毛囊內(nèi)毛發(fā)數(shù)量減少、褐色毛周征、黃點征等[2]；病理特點主要為毛囊體積進行性縮小。脫發(fā)會影響到患者的工作、生活等多方面，且易摧毀患者的自信心，以致其出現(xiàn)情緒低落、焦慮等行為[3]。目前臨床常用療法為藥物治療，但現(xiàn)有研究表明微針、激光等治療AGA也可取得顯著效果，本文旨在探討該病的治療進展。

1 藥物治療

治療AGA的首選藥物有米諾地爾和非那雄胺片，單用米諾地爾可促進毛發(fā)生長，但改善毛囊微小化的作用甚微；而非那雄胺促生發(fā)的同時又可逆轉(zhuǎn)毛囊小型化。臨床中常將以上兩種藥物與其他藥物聯(lián)合使用，以提高療效。

1.1 米諾地爾(1)外用制劑：米諾地爾是一種K+通道開放劑,可舒張血管,增加皮膚血流量，具有促生發(fā)的作用，現(xiàn)常用制劑類型包括口服和外用兩種。外用治療AGA的為2%和5%的米諾地爾搽劑或5%米諾地爾酊劑，使用方法為每次局部使用1 mL(2%濃度含米諾地爾20 mg，5%濃度含米諾地爾50 mg)，每日2次，起效時間為12周，推薦療程為6個月～1年；多數(shù)患者使用后可見原脫發(fā)區(qū)新生毳毛增多。但有研究發(fā)現(xiàn)該藥外用時存在一些弊端，如會增加頭發(fā)油膩感，美容性能較差，且頭皮可能會出現(xiàn)紅斑、瘙癢、脫屑等過敏反應；這一定程度上降低了患者的依從性[4]。此外，在治療前期，患者可能會暫時性脫發(fā)增多，出現(xiàn)焦慮情緒，且用藥方式不規(guī)范會導致藥物分布不均或未達到治療標準濃度，以上情況均降低了米諾地爾的臨床療效。(2)口服制劑:口服小劑量米諾地爾在治療AGA中的應用也日趨廣泛，RAMOS PM等[5]研究觀察了口服小劑量米諾地爾治療50名AGA患者的效果，研究使用劑量為0.25～0.5 mg，1次/d，治療4周后皮膚鏡下可見口服米諾地爾患者毛發(fā)密度增加了約12%，增量是外用米諾地爾的2倍，該研究認為使用該療法至少要>6個月，才可有顯著穩(wěn)定的療效；該劑量最大程度上降低了多毛癥的副作用，且下肢水腫、血壓改變及心動過速等不良反應的概率也較低，需注意的是現(xiàn)階段尚不建議患有嚴重高血壓的脫發(fā)患者口服該藥[6]。在臨床中，往往在使用米諾地爾的基礎上聯(lián)合其他藥物治療AGA，如聯(lián)合非那雄胺片、螺內(nèi)酯、丹參酮、維生素B6或糖皮質(zhì)激素(如地塞米松磷酸鈉注射液)等藥物，可取得比單藥治療更好的臨床效果。

1.2 非那雄胺片(Finasteride)非那雄胺片是一種Ⅱ型5α還原酶抑制劑，可抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)，顯著降低DHT水平，改善脫發(fā)情況；最佳劑量為每日口服1 mg，該劑量在人體內(nèi)的平均生物利用度為65%，連續(xù)服用1年后80%患者的療效顯著，早期患者使用效果更佳，且療效并不會隨著使用時間的延長而降低；經(jīng)治療后肉眼和皮膚鏡下均可見頭發(fā)密度顯著增加。此藥用于治療AGA已有幾十余年，其安全性和有效性都廣為皮膚科專家所認可；然而少數(shù)患者持續(xù)使用后會出現(xiàn)性欲減低、勃起功能障礙、陰囊敏感性喪失、體重增加(>2 kg)及皮膚干燥等副作用，稱之為非那雄胺綜合征；這些不良反應會對患者的生活和心理造成較大影響；有的患者甚至在停藥之后副作用仍存在[7]；盡管非那雄胺療效佳，但多數(shù)年輕患者會因其副作用而不愿使用；再者，非那雄胺和米諾地爾均存在服藥周期長，患者依從性弱等缺陷。

1.3 克拉司酮(Clascoterone)Clascoterone(可的松-17α-丙酸可的松)是一種雄激素抑制劑，主要通過與細胞中雄激素受體競爭性結(jié)合對抗二氫睪酮(DHT ),研究發(fā)現(xiàn)克拉司酮與雄激素受體的結(jié)合比非那雄胺強，同時可拮抗皮脂腺細胞中雄激素依賴的脂質(zhì)和炎性細胞的形成，基于這些機制，該藥主要被用于治療包括AGA在內(nèi)的雄激素依賴性皮膚病[8]。現(xiàn)已開發(fā)出溶液(2%、5%、7.5%濃度)和乳膏(1%濃度)制劑。1%乳膏在痤瘡治療中效果顯著，且無明顯全身性副作用，表明克拉司酮僅具有局部而非全身性的抗雄激素作用，故推斷克拉司酮局部治療AGA可能是有效的。CARTWRIGHT M等人[9]研究觀察了344名AGA患者使用不同濃度克拉司酮溶液治療后的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用7.5%克拉司酮溶液治療每日2次，療程12個月，60%患者的脫發(fā)得到明顯改善，毛發(fā)密度顯著增加，且未見明顯副作用，少數(shù)患者局部皮膚會出現(xiàn)輕度過敏現(xiàn)象，停藥后可好轉(zhuǎn)。因此研究認為克拉司酮在促進毛發(fā)生長方面具有與一線藥物同等功效，且不良反應更少，這為治療AGA提供了新的治療希望。但現(xiàn)國內(nèi)關于此藥的研究證據(jù)尚不充分，需更多臨床研究驗證。

2 納米技術(shù)

近年來有研究發(fā)現(xiàn)將米諾地爾通過納米途徑給藥(如納米脂質(zhì)載體、聚丙烯鈉制劑、聚合物納米顆粒、囊泡納米等)，或局部外用含有卵磷脂微粒的米諾地爾，可增加皮膚和毛囊中的藥物滯留量，提高療效的同時也減少了不良反應[10]。局部外用非那雄胺也是近年研究熱點，國外發(fā)現(xiàn)一種以維生素E油、膽固醇和大豆卵磷脂等為原料制備的非那雄胺脂質(zhì)納米乳劑凝膠，治療AGA療效顯著；與以往制劑類型相比，該凝膠可有效減慢藥物在皮膚中的滲透速度，延長作用時間，且其酸堿度與皮膚的酸堿度接近，刺激性較小，具有較大的臨床實用性[11]。此外，也有研究表明缺鐵與脫發(fā)加劇有關，使用鐵納米作為載體除不僅可減少脫發(fā)，還會呈現(xiàn)出令人滿意的視覺特性，因為深色的一面會幫助掩飾毛囊稀少的區(qū)域[12]。這些發(fā)現(xiàn)均表明納米制劑在治療脫發(fā)方面非常有前景。

3 物理治療

3.1 激光治療(1)低強度激光治療(Low-level laser light therapy，LLLT):也被稱為紅光療法、冷激光和軟激光，近年來，紅光被發(fā)現(xiàn)具有促進血液循環(huán)、抗炎等多種生物學作用，在皮膚科中的應用日益廣泛；目前關于LLLT治療AGA的機制眾多，可能與加速細胞有絲分裂，或通過減輕炎癥，誘導毛囊從休止期向生長期過渡等相關。美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已于2017年批準LLLT用于治療AGA，該療法為每周3次，每次治療15 min，常用波長范圍為630～660 nm；分別于治療后第16周和24周評價效果，可觀察到患者末端毛發(fā)密度顯著增加，同時脫發(fā)減少，且療效無性別差異。研究認為長期療程(>20周)與短期療程(16～20周)對毛發(fā)生長的影響無明顯差異，低治療頻率(<60 min/周)較高治療頻率(>60 min/周)更有效[13]。此外，LLLT還可作為輔助手段，增強一線藥物的療效，目前尚未發(fā)現(xiàn)該方法明顯的副作用，與藥物治療相比，其可保持頭皮的相對清潔，這也潛在提高了患者的依從性。但LLLT的治療間隔時間短、頻次多，一定程度上也增加了患者的經(jīng)濟負擔，該療法的最佳波長、功率及最佳候選患者仍需更多研究來確定。(2)CO2激光：CO2點陣激光是治療脫發(fā)的常用方法，其治療機制可能與Wnt-10b信號通路和β-連環(huán)蛋白的上調(diào)有關。研究發(fā)現(xiàn)使用每隔2周一次(共6次)的低能量、高密度的方案，治療4個月后評價效果，肉眼和皮膚鏡下頭發(fā)密度和毛發(fā)直徑均顯著增加，表明CO2激光療法可在相對短的時間內(nèi)出現(xiàn)不錯的效果[14]。CO2激光的能量參數(shù)與其療效關系密切，常根據(jù)患者毛發(fā)密度或紅斑面積進行設置。高能激光可能會破壞表皮，增加毛干斷裂數(shù)目；頻繁治療(>每周2次)可能會導致毛囊周圍纖維化。CO2激光也具備增強傳統(tǒng)藥物輸送，從而促進毛發(fā)生長的特點。近幾年，有關激光療法的研究越來越多；盡管激光療法優(yōu)點顯著，但在臨床運用中需對患者進行全面的評估，各型激光的確切適應患者尚未完全明確。1064 nm(Nd:YAG)激光和1540 nm激光等也在被嘗試用于治療AGA。

3.2 微針治療微針是一種新型的微創(chuàng)治療方法，主要通過細針刺穿角質(zhì)層，誘導脫發(fā)區(qū)膠原、新生血管和其他生長因子的生成，促進毛囊的生長；有學者觀察了60名患者經(jīng)不同深度微針治療后的效果，受試患者每周2次進行微針治療，療程12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的進針深度其效果具有差異性，0.6 mm左右深度較1.2 mm效果更佳[15]；經(jīng)治療后，使用臨床影像學或皮膚鏡進行療效評估，結(jié)果示幾乎所有患者脫發(fā)較前減少、毛發(fā)密度增加、毛干直徑增大[16]，且尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應。同樣，通過微針給藥的方式，也可促進一線藥物的滲透。雖然目前尚無證據(jù)表明微針療法優(yōu)于其他療法，其最佳深度也有待于探究，但微針療法在改善毛發(fā)生長方面具有極大潛能。

3.3 富血小板血漿(Platelet-rich Plasma,PRP)富血小板血漿(PRP)是一種自體來源富含高濃度血小板和多種生長因子的生物制品[17]，PRP治療AGA的機制僅得到部分闡明，可能與MAPK/ERK途徑等有關。PRP療法推薦注射頻次為每月3次或者每月1次，連續(xù)3個月，有研究對治療第1.5月和第3月的效果進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%患者毛發(fā)直徑和密度均較前增加，且原已充滿角栓的無功能毛囊也見新生毛發(fā)；注射完畢后再進行3至6個月的維護期，可使療效更加穩(wěn)定。局部注射疼痛是其主要不良反應，暫未發(fā)現(xiàn)其他嚴重副作用。PRP療法較藥物治療而言起效更快，輕度脫發(fā)患者反應更佳。也有研究發(fā)現(xiàn)PRP中的血小板因子Ⅳ可能會上調(diào)雄激素受體信號、抑制毛囊的生長[18]，這與PRP療法所追求的效果相違背，因此這一發(fā)現(xiàn)也為PRP在治療脫發(fā)方面的應用和優(yōu)化提供新的思路。近年來，關于PRP療法的研究逐漸增多，其作用機制和臨床療效逐步被揭示，PRP除可誘導毛發(fā)再生外，在促進組織修復、止血、結(jié)締組織重塑及血管化方面也具有重要作用，因此，該療法在關節(jié)骨科、內(nèi)分泌多學科領域的應用越來越多。

4 手術(shù)治療

手術(shù)治療通常是指毛發(fā)移植術(shù)(Hair Transplantation,HT)，該方法常用于經(jīng)藥物、物理等治療后無效，或重度AGA毛囊萎縮的患者；常使用毛囊單位移植(Follicle Unit Transplantation，F(xiàn)UT)，臨床中常選取FUT供體的部位為枕葉區(qū)或左右頂葉等[19]，且供體部位需滿足>80個FUs/cm2，而<40個FUs/cm2時較少考慮；HT主要采用小供體-大受贈區(qū)模式，因患者本身可用的供體單位是非常受限的，所以移植相對小數(shù)量的供體以獲得滿意的頭發(fā)密度是必要的。現(xiàn)也有研究嘗試使用頭發(fā)、胡須、胸毛等進行毛發(fā)移植，結(jié)果顯示在最初2個月內(nèi)，胡須成活率優(yōu)良，頭發(fā)次之；此研究表明非頭皮毛發(fā)可能會成為HT的良好供體來源。最新研究發(fā)現(xiàn)在尚未脫發(fā)時，在不影響外觀前提下從額部提取出毛囊，并采用玻璃化冷凍技術(shù)進行保存；當脫發(fā)進展時，可用來進行毛發(fā)移植，從而增加毛發(fā)密度。經(jīng)HT治療后多數(shù)患者可以見到非常滿意的效果，但也可伴隨一定的副作用，如頭皮腫脹、暫時性脫發(fā)增多、或頭皮敏感性受影響等[20]。此外，毛發(fā)移植往往花費較高，因此非多數(shù)患者的第一選擇；植發(fā)現(xiàn)仍處于起步階段，還有巨大的優(yōu)化空間。

5 結(jié)論

此綜述主要闡述了近年來有關雄激素脫發(fā)的治療進展，目前臨床首選治療方案仍為藥物治療。根據(jù)前期關于CO2點陣激光及納米技術(shù)在治療AGA方面的研究成果來看，前者較其他療法而言起效相對較快，受眾人群廣且副作用??；后者除可促進生發(fā)外還有一定程度遮掩脫發(fā)區(qū)的效果，這兩種方案在臨床中具有較好的應用前景；近年來毛發(fā)組織工程和干細胞在不斷被嘗試用于治療AGA，也有一定的療效及滿意度；但以上治療方案仍需更多中心、大量臨床數(shù)據(jù)的前瞻性研究，進一步明確二者的有效性及可靠性?，F(xiàn)AGA發(fā)病年齡日趨年輕化，已困擾到各年齡階段人群；故在臨床中，皮膚科醫(yī)生應依據(jù)個體化差異，對不同年齡段患者進行全面評估，從而制定最優(yōu)治療方案。相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高及科技的進步，更加安全、高效療法出現(xiàn)指日可待。