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    FJX1基因在實體腫瘤中的功能研究進(jìn)展

    2021-12-06 05:46:54韓野匡玉庭朱東明
    關(guān)鍵詞:黑色素瘤卵巢癌直腸

    韓野,匡玉庭,朱東明

    (蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科,江蘇 蘇州 215006)

    果蠅高爾基體固有跨膜激酶four-jointed(Fj)基因編碼一種細(xì)胞分泌表面蛋白,在果蠅的眼睛、腿部、翅膀以及視神經(jīng)葉中表達(dá),作為一種細(xì)胞間信號,參與調(diào)節(jié)腿和翅膀的部分近距離生長以及眼睛的分化[1-2]。四連接同源基因(four-jointed box kinase 1,FJX1)位于11號染色體(11p13),1999年在脊椎動物體內(nèi)經(jīng)鑒定與Fj高度同源,編碼的細(xì)胞表面分泌蛋白含有437個氨基酸,可以在脊椎動物體內(nèi)多處表達(dá)。在小鼠克隆胚胎同源體,以及其胚胎后期發(fā)育過程中直至成年后的大腦中都可以發(fā)現(xiàn)FJX1基因表達(dá)[3],Strutt等[4]證實FJX1基因單個外顯子編碼的分泌蛋白質(zhì)在高爾基體中也存在表達(dá)。在果蠅中,F(xiàn)j是調(diào)節(jié)細(xì)胞極性通路的重要存在,其作為Notch信號通路的下游靶基因可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化;同樣,在哺乳動物中FJX1也可能參與Notch等信號通路進(jìn)而影響實體腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。本文針對FJX1基因在實體腫瘤中的功能進(jìn)行闡述。

    1 FJX1與頭面部腫瘤

    基因擴增及缺失表達(dá)在多種腫瘤中起關(guān)鍵作用,在實體瘤中表現(xiàn)為基因組區(qū)域的增減,并通過影響一系列基因表達(dá)來促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展;基因擴增及缺失表達(dá)通常涵蓋整個染色體臂,具有廣泛性,使得在這些區(qū)域中鑒定腫瘤候選基因十分困難。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中,基因擴增和缺失也常見。J?rvinen等[6]在一項研究中納入18株口腔舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系,并通過微陣列全基因組拷貝數(shù)以及其基因表達(dá)變化,確定腫瘤基因畸變的變化主要集中在9個區(qū)域,其中涵蓋的基因9%~64%明顯擴增,包括11p12-p13染色體臂上的FJX1基因;而整個基因組中,有26%的擴增基因存在明顯的過表達(dá),但FJX1基因的擴增表達(dá)作用目前尚未明確。在另一項口腔鱗狀細(xì)胞癌研究中,研究者用微陣列比較基因組雜交(Array-CGH)技術(shù)來定義最小的共同擴增區(qū)域,然后通過表達(dá)分析來識別跨度小于3 Mb的擴增子中的候選驅(qū)動基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FJX1異常高表達(dá),同時在淋巴結(jié)中也發(fā)現(xiàn)其異常高表達(dá),并在一系列實驗中證實其可能通過Notch信號影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。

    Chai等[8]發(fā)現(xiàn)FJX1基因在原發(fā)性鼻咽癌中過表達(dá),其表達(dá)蛋白可能作為一種腫瘤抗原,設(shè)計針對FJX1蛋白9~20個氨基酸序列匹配的特異性短肽,作為免疫治療方案潛在的藥物;結(jié)果證實,這些短肽具有免疫原性,可以刺激T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生針對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性因子,從而達(dá)到抗腫瘤作用。此外,該研究還表明主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類肽能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖。2019年,研究者用基因表達(dá)微陣列發(fā)現(xiàn),相對于癌旁組織,原發(fā)性鼻咽癌患者癌組織中FJX1表達(dá)上調(diào);組織水平實驗進(jìn)一步證實原發(fā)性鼻咽癌患者癌組織中FJX1mRNA和蛋白表達(dá)水平升高;細(xì)胞實驗中,siRNA敲低實驗和過表達(dá)實驗均表明FJX1基因可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,細(xì)胞錨定依賴性生長以及細(xì)胞侵襲;FJX1過表達(dá),特異性周期蛋白D1和E1 mRNA表達(dá)水平增加,證實FJX1可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵蛋白來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[9]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中,黑色素瘤相關(guān)抗原D4B和FJX1蛋白在癌組織中過表達(dá),二者衍生的兩個主要組織相容性-A2限制性氨基酸肽能夠在體外誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答;研究者設(shè)計針對黑色素瘤相關(guān)抗原D4B和FJX1肽組成的雙抗原肽疫苗(PV1),通過實驗評估其免疫原性和功效,證實患者T細(xì)胞暴露于PV1刺激后,能夠誘導(dǎo)分泌細(xì)胞毒性細(xì)胞因子實現(xiàn)特異性抗腫瘤作用[10]。

    2 FJX1與呼吸道腫瘤

    通過注射人小細(xì)胞肺癌SBC-5細(xì)胞,建立多器官轉(zhuǎn)移的小鼠模型,進(jìn)一步用cDNA微陣列分析來自肺、肝、腎和骨骼的25個腫瘤轉(zhuǎn)移灶的基因表達(dá),共發(fā)現(xiàn)435個異常表達(dá)基因;其中在肺癌腎轉(zhuǎn)移病灶中,F(xiàn)JX1基因表達(dá)較正常組織異常升高[11]。這些異常表達(dá)基因可能提示在不同轉(zhuǎn)移器官中存在特定的腫瘤微環(huán)境基因[11],但FJX1在肺癌腎轉(zhuǎn)移中機制尚未明確。

    2012年一項針對非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)的研究,納入57例患者,用Affymetrix和Illumina GeneChip分析對每個冰凍組織RNA樣品進(jìn)行兩次分析,重復(fù)交叉研究后發(fā)現(xiàn),F(xiàn)JX1與非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)相關(guān),同時與存活率相關(guān),提示FJX1可能作為原癌基因影響肺癌患者的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)[12]。

    3 FJX1與消化道腫瘤

    目前FJX1基因在消化道腫瘤中的研究主要集中在結(jié)直腸腫瘤。從GSE115513數(shù)據(jù)庫中篩選結(jié)直腸腫瘤差異表達(dá)的miRNA和差異表達(dá)基因,并篩選相對應(yīng)mRNA表達(dá)數(shù)據(jù),構(gòu)建miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖,進(jìn)一步對差異表達(dá)的miRNA和差異表達(dá)基因進(jìn)行功能富集分析,以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析、生存分析,發(fā)現(xiàn)FJX1基因在結(jié)直腸腫瘤中可以作為潛在致病因素預(yù)測結(jié)直腸癌患者預(yù)后[13]。此外,另一項研究在結(jié)腸腺癌數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn),miRNA-1249表達(dá)下調(diào),F(xiàn)JX1基因過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)miRNA-1249對腫瘤細(xì)胞生長、遷移和侵襲的抑制作用,表明FJX1作為miRNA-1249的靶基因參與結(jié)腸腺癌的發(fā)生發(fā)展;單因素和多因素分析表明,F(xiàn)JX1高表達(dá)可以作為結(jié)腸腺癌的獨立預(yù)測因子影響患者的總體生存時間[14]。

    長鏈非編碼RNA具有廣泛的生物學(xué)功能,并且可能在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Wang等[15]從癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫中,全面分析了結(jié)腸腺癌患者蛋白質(zhì)編碼和非編碼RNA的測序數(shù)據(jù),構(gòu)建結(jié)腸腺癌特異性競爭性內(nèi)源RNA網(wǎng)絡(luò),并評估非編碼RNA對結(jié)腸腺癌患者總體生存的影響,結(jié)果顯示FJX1與總體生存顯著相關(guān)(P<0.05)。相對于結(jié)直腸癌患者癌旁組織,長鏈非編碼RNA人漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因-1(plasmacytoma variant translocation 1,PVT1)在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào),其高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差;同樣,相對于正常上皮細(xì)胞,PVT1在結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞中高表達(dá);其缺失表達(dá)可以抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,并抑制體內(nèi)腫瘤生長[16]。miRNA-106b-5p為PVT1的靶點,抑制miRNA-106b-5p表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)PVT1敲低對結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞惡性表型的抑制作用;而miRNA-106b-5p在下游可以調(diào)控FJX1表達(dá),其對結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用因FJX1表達(dá)上調(diào)而減弱;因此,PVT1通過靶向作用于miR-106b-5p間接調(diào)節(jié)FJX1表達(dá)從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[16]。

    血管生成對于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。在實體腫瘤中,腫瘤血管生成常常提示與患者預(yù)后不良相關(guān)[17-18]。Al-Greene等[18]發(fā)現(xiàn)與正常腸上皮組織相比,F(xiàn)JX1mRNA以及FJX1蛋白在結(jié)直腸腫瘤組織中表達(dá)上調(diào),并且FJX1高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān);FJX1mRNA表達(dá)可能通過低氧誘導(dǎo)因子-1α依賴性方式促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管的形成,從而促進(jìn)腫瘤血管生成進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

    4 FJX1與卵巢癌

    Lu等[19]用Affymetrix U133 Plus 2.0microarrays檢測共鑒定出400多個來自10種浸潤性卵巢癌和5個正常卵巢的純化內(nèi)皮細(xì)胞之間差異表達(dá)基因,其中FJX1在卵巢癌細(xì)胞中較正常卵巢內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)上調(diào)7.7倍(P<0.05),但其功能卻未進(jìn)一步闡述。而另一項研究通過用全基因組轉(zhuǎn)錄譜方法發(fā)現(xiàn),在卵巢癌中FJX1表達(dá)可能與腫瘤血管生成相關(guān);進(jìn)一步證實其在卵巢癌內(nèi)皮細(xì)胞中異常高表達(dá)且定位于脈管系統(tǒng),從而促進(jìn)卵巢癌發(fā)生發(fā)展[17]。FJX1基因作為卵巢癌的候選腫瘤脈管系統(tǒng)標(biāo)志物[20],有可能成為卵巢癌的生物標(biāo)志物和分子靶標(biāo)治療位點。

    5 FJX1與黑色素瘤

    在黑色素瘤細(xì)胞中,長鏈非編碼RNA叉頭框家族D3反義RNA1(FOXD3-AS1)較正常上皮細(xì)胞表達(dá)明顯上調(diào),敲除FOXD3-AS1表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移,同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[21]。在黑色素瘤中FOXD3-AS1可以與miRNA-127-3p結(jié)合,并且靶向負(fù)調(diào)控miRNA-127-3p表達(dá);miR-127-3p過表達(dá)則可以抑制黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-127-3p在下游可以負(fù)向調(diào)節(jié)FJX1表達(dá),而FJX1過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)FOXD3-AS1沉默介導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞表型抑制作用[21]。因此,F(xiàn)JX1在黑色素瘤中可能作為原癌基因發(fā)揮作用[21],并通過FOXD3-AS1/miR-127-3p/FJX1調(diào)控軸控制黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展。

    6 總結(jié)

    目前,已基本明確FJX1在實體腫瘤中作為原癌基因發(fā)揮作用,其機制多涉及FJX1上游表達(dá)調(diào)控,尤其表觀遺傳學(xué),如結(jié)直腸腫瘤及黑色素瘤中非編碼RNA調(diào)控。在卵巢癌中,F(xiàn)JX1可能參與腫瘤血管生成進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展;在頭面部腫瘤中,F(xiàn)JX1參與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ介導(dǎo)的免疫過程,可能作為其免疫治療靶點。

    FJX1作為Fj同源體,在脊椎動物腎臟、肺以及腸等器官中呈不同程度表達(dá),因此其也可能涉及細(xì)胞極性通路信號傳導(dǎo)途徑[22];此外,F(xiàn)JX1在多囊腎疾病發(fā)展過程中可能參與Hippo-YAP信號通路[23],大腦發(fā)育過程中參與Notch信號通路[5]以及Fj在眼發(fā)育過程中參與JAK/STAT[24]等信號通路。FJX1也可能通過上述信號通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,有待進(jìn)一步研究探索。

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