淋巴管的功能概述

龔慕云，傅蓉，吳照球

（中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 210000）

0 引言

淋巴管的主要功能是通過(guò)胸腔導(dǎo)管將多余的組織液從組織間隙運(yùn)回血液循環(huán), 同時(shí)也是免疫系統(tǒng)不可或缺的一部分。血管和淋巴管是脊椎動(dòng)物心血管網(wǎng)絡(luò)的兩個(gè)重要組成部分，它們?cè)诰S持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的作用，但是和血液循環(huán)系統(tǒng)相比，淋巴系統(tǒng)相關(guān)的研究往往沒(méi)有被足夠重視。

1 淋巴管的一般特征

淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)與周?chē)芟到y(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)非常相似。淋巴管內(nèi)壁由具有特殊轉(zhuǎn)錄和代謝特征的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（Lymphatic Endothelial Cells, LECs）組成。淋巴管的關(guān)鍵特征是它們的內(nèi)壁薄且淋巴內(nèi)皮細(xì)胞排列重疊，這種形態(tài)允許來(lái)自組織的任何液體進(jìn)入毛細(xì)淋巴管[1]。淋巴液由淋巴收集管（Lymphatic Collecting Vessels）運(yùn)輸?shù)搅馨徒Y(jié)（Lymph Nodes），再通過(guò)淋巴導(dǎo)管和靜脈回到血液循環(huán)。毛細(xì)淋巴管是直徑約30-80mm的薄壁血管，由單層樹(shù)葉狀的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞組成[2]。與毛細(xì)血管相反，毛細(xì)淋巴管缺少周細(xì)胞，并且具有不連續(xù)的基底膜，因此滲透性較強(qiáng)，可增強(qiáng)組織液的吸收和免疫細(xì)胞的遷移[3]。淋巴管周?chē)采w一層薄薄的平滑肌細(xì)胞和外膜，將淋巴管與周?chē)M織結(jié)合在一起。淋巴管網(wǎng)絡(luò)是低壓的，單向流動(dòng)的系統(tǒng)。盡管平滑肌收縮、瓣膜以及相鄰骨骼肌的收縮和動(dòng)脈搏動(dòng)產(chǎn)生的壓力較小，但淋巴液仍會(huì)流動(dòng)。收集管腔內(nèi)的瓣膜和淋巴管與靜脈交界處的瓣膜阻止淋巴液和血液逆流。

淋巴管生成由內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（Vascular Endothelial Growth Factor C, VEGFC）誘導(dǎo)，VEGFC作用于在妊娠中期的靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，使之分化成淋巴內(nèi)皮細(xì)胞[4,5]。淋巴內(nèi)皮細(xì)胞都表達(dá)同源盒轉(zhuǎn)錄因子PROX1（Prospero-related Homeobox 1,PROX1）和VEGFR-3，VEGFC的來(lái)源因組織和發(fā)育階段而異，包括血管和內(nèi)臟平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，VEGFR-3和相應(yīng)配體VEGFC結(jié)合后會(huì)促進(jìn)淋巴管生理性或者病理性生長(zhǎng)[6]。

2 周?chē)馨凸茉诿庖哒{(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中的作用

除了運(yùn)輸組織液外，淋巴管還通過(guò)將細(xì)菌，外來(lái)抗原，顆粒物和免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到局部淋巴結(jié)來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[7]。淋巴管調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制包括通過(guò)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞因子，趨化因子和粘附分子來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)內(nèi)的遷移[8]。此外，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)傳遞抗原來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，或者利用樹(shù)突細(xì)胞呈遞的PD-L1分子和MHC Ⅱ類(lèi)分子直接誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受[9-11]。淋巴系統(tǒng)還可以通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴管張力來(lái)調(diào)節(jié)抗原和細(xì)胞被遞送到局部淋巴結(jié)的速率，從而間接控制免疫反應(yīng)[12]。

T細(xì)胞和B細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)部不同的區(qū)間內(nèi)，淋巴結(jié)內(nèi)不同的區(qū)域里的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞有不同的功能[13-16]。免疫細(xì)胞在淋巴結(jié)中的分區(qū)對(duì)淋巴結(jié)在免疫反應(yīng)中的功能至關(guān)重要。淋巴管參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)的運(yùn)輸和定位，1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine1 Phosphate, S1P）參與這一過(guò)程[13]。S1P通過(guò)增強(qiáng)初始T細(xì)胞線粒體適應(yīng)性和遷移能力而增加初始T細(xì)胞的生存[13,17]。在皮膚中，S1P增加淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，增強(qiáng)T細(xì)胞的移動(dòng)和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入淋巴管[13,18]。S1P的缺失會(huì)導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)聚集，進(jìn)而不能有效抵抗沙門(mén)氏菌的感染[13,19]。淋巴內(nèi)皮細(xì)胞還具有高度內(nèi)吞性[13,20]，淋巴竇內(nèi)皮細(xì)胞利用這種特性快速地將免疫球蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)內(nèi)[13,21]。髓質(zhì)中的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞也利用這一特性獲取可溶性抗原，并隨后呈遞給CD8+T細(xì)胞以介導(dǎo)免疫耐受缺失[13,22]。

淋巴管系統(tǒng)通過(guò)影響滲出液、炎性介質(zhì)和白細(xì)胞的運(yùn)輸，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，淋巴管在發(fā)炎的組織中明顯腫大并通透性增加[23]。促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖通過(guò)下游的核因子-κB途徑誘導(dǎo)VEGF-C表達(dá)，巨噬細(xì)胞和發(fā)炎組織中的粒細(xì)胞也產(chǎn)生高水平的淋巴管生成因子，促進(jìn)淋巴管生成，因而促進(jìn)組織水腫的消退并有利于巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的運(yùn)輸[6,24,25]。有研究表明，VEGF-C和VEGF-D的轉(zhuǎn)基因遞送在多種模型中均顯著抑制急性皮膚炎癥，并減少了皮膚水腫[26]。而阻斷VEGF-C/ VEGFR-3信號(hào)通路可抑制淋巴管生成，在多種疾病模型中加劇炎癥反應(yīng)[23]。

3 腸淋巴管在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面的作用

腸淋巴系統(tǒng)由兩類(lèi)不連通的淋巴網(wǎng)絡(luò)組成：第一類(lèi)包含小腸絨毛和其連接的黏膜下淋巴網(wǎng)絡(luò)，另一種包含腸道肌肉層的淋巴管網(wǎng)絡(luò)。腸道黏膜表面覆蓋著數(shù)百萬(wàn)個(gè)小腸絨毛，而小腸絨毛內(nèi)包含乳糜管，這些乳糜管和黏膜下的淋巴管連接，共同構(gòu)成腸淋巴管網(wǎng)絡(luò)[27]。

飲食中的脂質(zhì)和脂溶性維生素被吸收后整合到富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中，稱(chēng)為乳糜微粒，然后通過(guò)乳糜管進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。除了乳糜微粒外，腸淋巴管系統(tǒng)還運(yùn)輸其他分子。細(xì)菌脂多糖或內(nèi)毒素是革蘭陰性菌外膜的主要成分，也是強(qiáng)大的免疫反應(yīng)激活劑，會(huì)隨著乳糜微粒進(jìn)入小腸淋巴管系統(tǒng)[28]。進(jìn)食后，腸內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)分泌腸促胰島素，如胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide 1, GLP1）[28]。這些微粒流入腸黏膜下層的淋巴管，再進(jìn)入腸系膜收集血管和淋巴結(jié)。腸淋巴液最終通過(guò)胸導(dǎo)管被輸送到全身循環(huán)，最后被肝臟代謝掉。乳糜管的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)β-腎上腺素受體，可與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合[13,29]，受神經(jīng)支配。此外，在自主神經(jīng)的支配下，乳糜管周?chē)钠交〖?xì)胞通過(guò)收縮和擠壓乳糜管促進(jìn)脂質(zhì)的運(yùn)輸[13,30]。

腸淋巴管是腸道免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的重要組成部分。免疫細(xì)胞監(jiān)測(cè)腸道健康并通過(guò)腸淋巴管遷移至腸系膜淋巴結(jié)，樹(shù)突狀細(xì)胞是遷移的主要細(xì)胞類(lèi)型，在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞分泌的CCL21的作用下，CCR7陽(yáng)性的樹(shù)突細(xì)胞攜帶著抗原到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)[28]。從腸淋巴管遷移至腸系膜淋巴結(jié)的另一種細(xì)胞類(lèi)型是先天性淋巴樣細(xì)胞（Innate Lymphoid Cells, ILC），其中RORγ陽(yáng)性的ILC發(fā)揮主要的免疫功能[31]。和樹(shù)突細(xì)胞類(lèi)似，ILC遷移至腸系膜淋巴結(jié)依賴CCR7信號(hào)傳導(dǎo)[32]。

腸淋巴管的結(jié)構(gòu)與其調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)方面的功能密切相關(guān)，但是調(diào)控腸淋巴管功能的特定分子機(jī)制還有待深入研究。腸淋巴內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)緩慢地增殖，并且含有絲狀偽足[13,33]，這說(shuō)明存在淋巴管生成過(guò)程。這種新生機(jī)制可以幫助小腸絨毛應(yīng)對(duì)由小腸蠕動(dòng)、食物和微生物引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。腸淋巴管功能的維持需要持續(xù)的VEGFC信號(hào)。腸絨毛平滑肌細(xì)胞是VEGF-C的來(lái)源，腸絨毛巨噬細(xì)胞在受到腸道微生物的刺激時(shí)也會(huì)產(chǎn)生VEGF-C，這說(shuō)明微生物也是調(diào)控腸淋巴管完整性的因素[13]。其他的調(diào)控因素還有DLL4蛋白，降鈣素受體樣受體（Calcitonin Receptor-like Receptor, CLR），后者由腎上腺髓質(zhì)素激活，CLR和Notch信號(hào)通路之間的協(xié)調(diào)對(duì)維持腸淋巴管完整性至關(guān)重要，因?yàn)镃LR敲除后會(huì)下調(diào)DLL4的表達(dá)[13,34]。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的淋巴管

腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)是醫(yī)學(xué)上近些年最讓人興奮的發(fā)現(xiàn)之一。腦膜淋巴管表達(dá)淋巴管內(nèi)皮的標(biāo)志物包括PROX1,VEGFR3, LYVE-1, podoplanin, 和CCL21[13,35]。腦膜淋巴管位于顱骨下方和背面。腦膜淋巴管是潛在的腦脊液和組織液大分子的排液通道，也是免疫細(xì)胞從腦脊液進(jìn)入周?chē)馨拖到y(tǒng)的通道。這些血管通過(guò)頸部的淋巴結(jié)清除腦脊液大分子、抗原和免疫細(xì)胞。與背側(cè)腦膜的淋巴管不同的是，小鼠基底部腦膜淋巴管位于蛛網(wǎng)膜下腔附近，具有瓣膜和豐富的毛細(xì)血管分支，背側(cè)腦膜的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間是連續(xù)的、封閉的、“拉鏈?zhǔn)健钡倪B接，而基底部腦膜淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間是不連續(xù)的、松散的、“按鈕式”的連接，有研究表明，腦脊液中的大分子主要是在基底部腦膜淋巴管清除[36]。

腦膜淋巴管可清除腦部有毒的蛋白，與神經(jīng)退行性疾病，特別是阿爾茲海默癥的發(fā)病相關(guān)。有數(shù)據(jù)表明，腦膜淋巴管功能障礙會(huì)擾亂淀粉樣β蛋白和τ蛋白之類(lèi)的病理蛋白的清除，進(jìn)而促進(jìn)阿爾茲海默癥的發(fā)病和進(jìn)展。在衰老的哺乳動(dòng)物中，腦膜淋巴管功能受損可導(dǎo)致有毒的淀粉樣β蛋白在腦中加速積累[37]，從而加重了阿爾茲海默癥，這表明腦膜淋巴管參與淀粉樣β蛋白的清除。阿爾茲海默癥的另一個(gè)神經(jīng)病理學(xué)特征是細(xì)胞內(nèi)τ蛋白聚集體的清除受損，而K14-VEGFR3-Ig轉(zhuǎn)基因小鼠的腦膜淋巴管消融加劇了這種損害[13,38]。另外，腦膜淋巴管功能受損可能會(huì)促進(jìn)自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥）的發(fā)生[13]。

腦膜淋巴管的形成是在出生后，在血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF-C的刺激下形成的[39]。腦膜淋巴管首先出現(xiàn)在頭骨基底部和脊髓附近，沿著血管以及顱神經(jīng)和脊神經(jīng)出芽，最后延伸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)周?chē)X膜的各個(gè)部分。對(duì)VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)的干擾會(huì)損害腦膜淋巴管發(fā)育。相反，過(guò)多的VEGF-C會(huì)誘發(fā)腦膜淋巴管生成，表明腦膜淋巴管的可塑性和再生潛力[39]。

5 結(jié)論與展望

深入研究淋巴管調(diào)節(jié)多種機(jī)體功能的分子機(jī)制對(duì)相關(guān)疾病的診斷和治療具有深遠(yuǎn)的意義。但關(guān)于淋巴管仍有許多問(wèn)題還有待繼續(xù)研究，例如每個(gè)器官的特定環(huán)境如何影響淋巴管的功能等。